(四 )含氧化合物的氧化
含氧化合物的氧化主要是醚类药物在微粒体混合功能
酶的催化下, 进行氧化 O— 脱烷基化反应 。 其 O— 脱烷
基化反应的机制和 N— 脱烷基化的机制一样, 首先在氧
原子的 α— 碳原子上进行氧化羟基化反应, 然后 C— O键
断裂, 脱烃基生成醇或酚, 以及羰基化合物 。
药物分子中醚的基团大部分是芳香醚, 如可待因,
维拉帕米, 多巴胺, 非那西汀等 。 如镇咳药可待
因 (Codeine,3— 49a)经氧化代谢 O— 脱甲基后生
成吗啡 (3— 49b), 非 甾 体 抗 炎 药 吲 哚 美 辛
(1ndomethacin,3— 50a)经氧化代谢后生成 O—
脱甲基化合物 (3— 50b)。
O— 脱烷基化反应的速度和烷基链长度及分支有关 。 链越
长, 分支越多, O— 脱烷基化速度越慢 。 较长的碳链还会
发生 ω— 和 ω— 1氧化 。 有些药物分子中含有一个以上醚
基, 在这种情况下, 通常只有一个醚基发生氧化 O— 脱烷
基化反应 。 代谢的结果和立体效应, 电子效应及环上的取
代基有关 。 如血压维持药物甲氧明 (Methoxamine,3—
5la),在狗的体内会区域选择性地代谢生成 2’— O— 脱甲
基化产物 (3— 51b)。
次甲二氧苯醚类化合物 (3— 52)经代谢后 O— 脱烷
基化得二酚化合物 (3— 53)。
(五 )含硫化合物的氧化
含硫原子的药物相比含氮, 氧原子的药物
少 。 这些药物主要经历三个氧化代谢反应,
即氧化 S— 脱烷基, 氧化脱硫和 S— 的氧化 。
1,S— 脱烷基
芳香或脂肪族硫醚通常在 CYP— 450酶系的作用下, 经氧化 S— 脱烷基
生成巯基和羰基化合物 。 如抗肿瘤活性的药物 6— 甲巯嘌呤 (6—
Methylmercaptopurine,3— 54)经氧化代谢脱 6— 甲基得巯嘌呤
(Mercaptopurine,3— 55)。
2．氧化脱硫
氧化脱硫反应主要是指含碳 — 硫双键 (C=S)和磷 — 硫双键
(P=S)的化合物经氧化代谢后生成碳 — 氧双键 (C=0)和
磷 — 氧双键 (P=O)。
硫羰基化合物是单加氧酶的作用底物, 经单加氧酶氧化
后生成 S— 单氧化物, 进一步转化生成 S— 双氧化物, 这
些 S— 氧化物不稳定 。 S— 单氧化物很容易脱硫生成羰基
化合物, 通常见于硫代酰胺和硫脲的代谢 。 如硫喷妥
(Thiopental,3— 56a),经氧化脱硫生成戊巴比妥
(Pentabarbital,3— 56b)。
S— 双氧化物比较活泼，能迅速地和生物大分子中亲核性部分反应而
产生毒性。
含磷 — 硫双键的药物氧化脱硫原理和含碳 — 硫双键的药物
一样 。
3,S— 氧化反应
硫醚类药物除发生氧化脱 S— 烷基代谢外, 还会在黄素单
加氧酶或 CYP— 450酶的作用下, 氧化生成亚砜, 亚砜还
会被进一步氧化生成砜 。
如抗精神失常药硫利哒嗪 (Thioridazine,3— 57),经氧化
代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪 (Mesoridazine,3— 58)，
其抗精神失常活性比 (3— 57)高一倍 。
其它如驱虫药阿苯哒唑 (Albendazole,3— 59)和非甾体抗炎药硫茚酸
(Sulindac,3— 61)经氧化代谢, 分别生成亚砜化合物 (3— 60)和 (3—
62),其生物活性均比氧化代谢前提高 。 硫茚酸实际上是前药, 经氧化
代谢生成亚砜 (3— 62)后才有效 。
亚砜药物免疫抑制剂 (Oxisuran,3— 63)经代谢生成相应
的砜化合物 (3— 64)。
(六 )醇和醛的氧化
含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下, 脱氢氧化得到相应的羰
基化合物 。 大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛, 但醛不稳定,
在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部
分可被氧化生成酮, 也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反
应后直接排出体外 。
乙醇的氧化是体内代谢的主要途径 。 乙醇在体内经氧化生成乙醛和
乙酸, 乙酸是乙醇体内代谢的最终产物, 并以此形式排出体外 。 但
是, 在体内代谢生成的乙醛, 当大量积聚时, 会和体内蛋白质等生
物大分子反应生成加成物, 而减弱酶及蛋白质的功能, 引起细胞毒
性；此外, 还会引起肝脏毒性及细胞膜的脂质过氧化 。
大量接触甲醇会通过皮肤及呼吸道进人体内 。 甲醇的代谢速度比乙
醇慢, 使其在体内滞留时间较长 。 甲醇进人体内后, 被代谢生成甲酸,
几乎检测不到血中甲醛的存在 。 甲酸的大量聚集, 因肝脏内的酶系统难
以使其很快分解成二氧化碳, 而导致酸中毒及视神经损伤, 使眼睛失明 。
催化伯醇氧化生成醛的醇脱氢酶是双功能酶, 既能催化伯醇氧化生
成醛, 也会催化醛还原生成醇 。 该反应的平衡和 pH有关, 在较高 pH(—
pHl0)条件下有利于醇的氧化；在较低 pH(-pH7)条件下有利于醛的还原
。 在生理 pH的条件应有利于醛的还原 。 但是, 由醛氧化生成羧酸是一个
降低能量的过程, 因此, 在体内的醛几乎全部氧化生成羧酸, 仅有很少
一部分醛被还原生成醇 。
在实际中, 几乎没有含醛基的药物 。 只有伯醇和伯胺经代谢后生成醛,
成为药物产生毒性的根源 。 处于苄位的甲基也可经氧化生成醇, 醛和
羧酸 。 如非甾体抗炎药甲灭酸, (Mefenamicacid,3— 65a)经代谢生成
相应的羧酸代谢物 (3— 65b)。
二、还原反应
氧化反应是药物代谢的主要途径, 但还原反应
在药物代谢中也起着非常重要的作用 。 尤其是
含羰基, 硝基, 偶氮基的药物, 经代谢生成相
应的羟基和氨基化合物, 由于这些代谢物的极
性增加, 有助于第 Ⅱ 相的轭合反应进行, 而排
出体外 。 体内还原代谢反应的主要类型见表 3—
2。
(一 )羰基的还原
在, 醇的氧化, 中提及, 观察到醛的氧化在体内几乎很
少 。 酮羰基是药物结构中常见的基团, 通常在体内经酮
还原酶的作用生成仲醇 。 脂肪族和芳香族不对称酮羰基
在酶的催化下, 立体专一性还原生成一个手性羟基, 主
要是 S— 构型, 即使有其它手性中心存在亦是如此 。 如
降血糖药醋磺己脲 (Acetohexamide,3— 66)经代谢后以
生成 S— (-)— 代谢物为主；镇痛药 S— (+)— 美沙酮
(Methadone,3— 67)经代谢后生成 3S,6S— α — (-)—
美沙醇 。
对于具有手性的酮类药物, 还原酶不仅具有立体专一性的还原能力,
而且在立体异构体之间还原还有立体选择性作用 。 如抗凝血药华法林
(Warfarin,3— 68)有一手性中心, 还原反应主要是 R— (+)— 异构体,
而 S— (-)— 异构体的还原需在较高浓度时才能进行 。 R— (+)— 异构体
经还原后生成 (R,S)— 华法林醇, 而 S— (-)— 异构体经还原后生成
4:1的 (S,S)— 醇和 (S,R)— 醇 。 当华法林以消旋物服用时, 引起代
谢上的差异 。 因此, 有不少手性药物需以纯立体异构体的形式服用 。
这种酶代谢的立体专一性，在不同种属之间亦有差异。如非成瘾性阿
片类药物拮抗剂纳洛酮 (Naltrexone,3— 69)，在鸡体内代谢生成
6α — 醇，在人体和兔体内代谢生成 6β — 醇。
α,β — 不饱和酮在体内代谢还原后得到饱和醇, 即发生碳 — 碳双
键的还原和羰基还原 。 如计划生育用药炔诺酮 (Norethindrone,3— 70a)
和甲基炔诺酮 (Norgestrel,3— 70b),在妇女体中经代谢还原后分别生
成 5β — H— 3β, 17— β — 二醇, (3— 7la)和 5β — H— 3α, 17β — 二
醇 (3— 71b)。 Δ 4— 双键还原得到 5β — 构型, 而 3— 酮羰基分别得到
3β 和 3α 羟基的异构体 。
(二 )硝基的还原
芳香族硝基在代谢还原过程中, 在 CYP— 450酶系消化
道细菌硝基还原酶等酶的催化下, 还原生成芳香氨基 。
还原是一个多步骤过程, 其间经历亚硝基, 羟胺等中间
步骤 。 其硝基还原成亚硝基是厌氧过程, 氧气的存在会
抑制还原反应 。
还原得到的羟胺毒性大, 可致癌和产生细胞毒 。
硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症, 也是由还原中得
到苯基羟胺所致 。
抗惊厥药氯硝西泮 (Clonazapam,3— 72a)经还原后生成相应的胺 (3—
72b)。 在某些情况中, 硝基的还原代谢无法观察到, 因为生成的还原
产物不稳定极易被氧化回到原有的硝基化合物 。 如抗虫药尼立达唑
(Niridazole,3— 73a)经还原生成羟胺化合物 (3— 73b),但 (3— 73b)在空
气极易氧化成为 (3— 73a)。
硝基呋喃类的抗菌药物呋喃西林 (Nitrofurazone，
3— 74)在还原中得到 5-羟氨基衍生物和 5-氨基衍生物，
后者不稳定，会引起呋喃环开环，生成 (3— 75)而失效。
(三 )偶氮基的还原
偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似, 该反应也是在 CYP-450
酶系, NADPH-CYP-450还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化
下进行的 。 氧的存在通常也会抑制还原反应的进行 。 还原中, 偶氮
键先还原生成氢化偶氮键, 最后断裂形成二个氨基 。
例如, 抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶 (Sulfasalazine，
3— 76) 在 肠 中 被 肠 道 中 细 菌 还 原 生 成 磺 胺 吡 啶
(Sulfapyridine, 3— 77) 和 5— 氨 基 水 杨 酸 (5—
aminosalicylic acid,3— 78)。
(四 )其它基团的还原
N-氧化物 (3— 79),二硫化合物 (3— 80),亚砜 (如二甲亚砜, 3—
81),双键, 醌等, 都可以被还原成相应的叔胺, 硫醇, 硫醚等 。
三、脱卤素反应
? 在日常生活中, 许多药物和化学工业品是含卤素的烃类,
如全身麻醉药, 增塑剂, 杀虫剂, 除害剂, 阻燃剂及化
学溶剂等, 这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代
谢过程 。
? 在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物
代谢排出体外, 其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原
脱卤素反应进行代谢 。 在代谢过程中, 卤代烃生成一些
活性的中间体, 会和一些组织蛋白质分子反应, 产生毒
性 。
氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径 。 CYP— 450酶系催
化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇, 然后, 再消除卤氢酸得到羰基
化合物 (醛, 酮, 酰卤和羰酰卤化物 )。 这一反应需要被代谢的分子
中至少有一个卤素和一个 α — 氢原子 。 偕三卤代烃, 如氯仿, 比相
应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢, 生成活性更强的酰
氯或羰酰氯中间体, 或水解生成无毒的碳酸和氯离子；或和组织中
蛋白质分子反应, 产生毒性 。 抗生素氯霉素 (Chloramphenicol,3—
82)中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯 (3— 83),能对 CYP—
450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化 。
还原脱卤素反应主要是在多卤素取代的烃中, 经单电子转移还原得
到自由基负离子, 然后, 脱去一个卤素, 生成自由基 。 该自由基可
以从体内得到一个质子得到还原产物；或接受一个电子形成碳负离
子, 可以转变为卡宾或烯烃；或和氧分子反应生成过氧自由基 。
如吸入性全身麻醉药氟烷 (Halothane,3— 84)在还原
性脱卤反应中先生成自由基负离子, 再脱去溴生成自
由基 (3— 85)。 (3— 85)或得到电子再发生 β — 消除反应
生成烯烃 (3— 86)；或得到质子生成还原物 (3— 87)；也
可以和细胞蛋白质反应形成共价键结合物, 是引起肝
脏毒性的主要原因 。 氟烷 (3— 84)还会经历氧化脱卤代
谢途径, 在 CYP— 450酶催化下氧化得到三氟乙酰氯 。
该化合物可水解产生三氟乙酸；也会和蛋白质结合引
起肝脏损伤和引起免疫反应 。
由于 氟烷的肝脏毒性较大, 已被一些毒性更低的含氟全身麻醉药所代替, 如
恩氟烷, 甲氧氟烷, 异氟烷等 。 但这些药物代谢产生的氟离子还会引起肾脏
毒性 。
四、水解反应
水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径, 如羧酸酯, 硝酸酯,
磺酸酯, 酰胺 等药物在体内代谢生成酸及醇或胺, 见图 3— 3。
酯和酰胺的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进
行, 这些酶主要分布在血液中, 其次在肝脏微粒体中,
肾脏及其它组织中, 也可以在体内酸或碱的催化下进行
非酶的水解 。
琥珀酰胆碱 (Succinylcho1ine,3— 88)在体内被胆碱酯
酶水解生成琥珀酸和胆碱；阿司匹林 (Aspirin,3— 89)可
在体内所有的组织中水解生成水杨酸 。
体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解
芳香羧酸酯。 如可卡因（ Cocaine,3-90）在体外用人肝脏酶水解时只水
解芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而在体内正好不同，主要水解
脂环羧酸酯基。
酯基的水解代谢也受到立体位阻的影响, 立体位阻的存在使水解速
度降低, 有时, 还不能发生水解 。 如阿托品 (Atropine),用于人体后,
发现有 50％ 的药物以未水解的原型从尿中排出 。 酰胺和酯相比, 酰
胺 比 酯 更 稳 定 而 难 以 水 解 。 抗 心 律 失 常 药 普 鲁 卡 因 酰 胺
(Procainamide,3— 9la)和局部麻醉药普鲁卡因 (Procaine,3— 9lb)相
比较, 普鲁卡因在体内很快被水解, 而普鲁卡因酰胺水解速度较慢,
约有 60％ 的药物以原型从尿中排出 。
体内酯酶和酰胺酶的水解也有立体专一性 。 如局部麻醉药丙胺卡因
(Prilocaine,3— 92),在体内只有 R— (-)— 异构体被水解, 生成邻甲苯
胺而邻甲苯胺在体内会转变成 N— 氧化物, 引起高铁血红蛋白症的毒
副作用, 这是所有含苯胺类药物共有的毒副作用 。 3— 92的 S— (+)— 异
构体在体内不发生水解, 而不产生这样的副作用 。 这种酶的立体专一
性, 还会因器官不同而具有选择性 。 如镇静药奥沙西泮 (Oxazepam)的
前药 (3— 93),在肝脏主要水解 R— <-)一异构体, 而在脑中正好相反,
水解 S— (+)— 异构体 。
利用酯和酰胺在体内可进行水解代谢的性质，可将含具
有刺激作用的羧基、不稳定的酚基或醇基设计成酯的前
药（ Prodrug），在体内经水解，释放出具有治疗活性的
药物。这样，可减少药物的刺激性，增加稳定性，延长
疗效；也可用来减少药物的苦味，改善药物的味觉。
含氧化合物的氧化主要是醚类药物在微粒体混合功能
酶的催化下, 进行氧化 O— 脱烷基化反应 。 其 O— 脱烷
基化反应的机制和 N— 脱烷基化的机制一样, 首先在氧
原子的 α— 碳原子上进行氧化羟基化反应, 然后 C— O键
断裂, 脱烃基生成醇或酚, 以及羰基化合物 。
药物分子中醚的基团大部分是芳香醚, 如可待因,
维拉帕米, 多巴胺, 非那西汀等 。 如镇咳药可待
因 (Codeine,3— 49a)经氧化代谢 O— 脱甲基后生
成吗啡 (3— 49b), 非 甾 体 抗 炎 药 吲 哚 美 辛
(1ndomethacin,3— 50a)经氧化代谢后生成 O—
脱甲基化合物 (3— 50b)。
O— 脱烷基化反应的速度和烷基链长度及分支有关 。 链越
长, 分支越多, O— 脱烷基化速度越慢 。 较长的碳链还会
发生 ω— 和 ω— 1氧化 。 有些药物分子中含有一个以上醚
基, 在这种情况下, 通常只有一个醚基发生氧化 O— 脱烷
基化反应 。 代谢的结果和立体效应, 电子效应及环上的取
代基有关 。 如血压维持药物甲氧明 (Methoxamine,3—
5la),在狗的体内会区域选择性地代谢生成 2’— O— 脱甲
基化产物 (3— 51b)。
次甲二氧苯醚类化合物 (3— 52)经代谢后 O— 脱烷
基化得二酚化合物 (3— 53)。
(五 )含硫化合物的氧化
含硫原子的药物相比含氮, 氧原子的药物
少 。 这些药物主要经历三个氧化代谢反应,
即氧化 S— 脱烷基, 氧化脱硫和 S— 的氧化 。
1,S— 脱烷基
芳香或脂肪族硫醚通常在 CYP— 450酶系的作用下, 经氧化 S— 脱烷基
生成巯基和羰基化合物 。 如抗肿瘤活性的药物 6— 甲巯嘌呤 (6—
Methylmercaptopurine,3— 54)经氧化代谢脱 6— 甲基得巯嘌呤
(Mercaptopurine,3— 55)。
2．氧化脱硫
氧化脱硫反应主要是指含碳 — 硫双键 (C=S)和磷 — 硫双键
(P=S)的化合物经氧化代谢后生成碳 — 氧双键 (C=0)和
磷 — 氧双键 (P=O)。
硫羰基化合物是单加氧酶的作用底物, 经单加氧酶氧化
后生成 S— 单氧化物, 进一步转化生成 S— 双氧化物, 这
些 S— 氧化物不稳定 。 S— 单氧化物很容易脱硫生成羰基
化合物, 通常见于硫代酰胺和硫脲的代谢 。 如硫喷妥
(Thiopental,3— 56a),经氧化脱硫生成戊巴比妥
(Pentabarbital,3— 56b)。
S— 双氧化物比较活泼，能迅速地和生物大分子中亲核性部分反应而
产生毒性。
含磷 — 硫双键的药物氧化脱硫原理和含碳 — 硫双键的药物
一样 。
3,S— 氧化反应
硫醚类药物除发生氧化脱 S— 烷基代谢外, 还会在黄素单
加氧酶或 CYP— 450酶的作用下, 氧化生成亚砜, 亚砜还
会被进一步氧化生成砜 。
如抗精神失常药硫利哒嗪 (Thioridazine,3— 57),经氧化
代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪 (Mesoridazine,3— 58)，
其抗精神失常活性比 (3— 57)高一倍 。
其它如驱虫药阿苯哒唑 (Albendazole,3— 59)和非甾体抗炎药硫茚酸
(Sulindac,3— 61)经氧化代谢, 分别生成亚砜化合物 (3— 60)和 (3—
62),其生物活性均比氧化代谢前提高 。 硫茚酸实际上是前药, 经氧化
代谢生成亚砜 (3— 62)后才有效 。
亚砜药物免疫抑制剂 (Oxisuran,3— 63)经代谢生成相应
的砜化合物 (3— 64)。
(六 )醇和醛的氧化
含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下, 脱氢氧化得到相应的羰
基化合物 。 大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛, 但醛不稳定,
在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部
分可被氧化生成酮, 也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反
应后直接排出体外 。
乙醇的氧化是体内代谢的主要途径 。 乙醇在体内经氧化生成乙醛和
乙酸, 乙酸是乙醇体内代谢的最终产物, 并以此形式排出体外 。 但
是, 在体内代谢生成的乙醛, 当大量积聚时, 会和体内蛋白质等生
物大分子反应生成加成物, 而减弱酶及蛋白质的功能, 引起细胞毒
性；此外, 还会引起肝脏毒性及细胞膜的脂质过氧化 。
大量接触甲醇会通过皮肤及呼吸道进人体内 。 甲醇的代谢速度比乙
醇慢, 使其在体内滞留时间较长 。 甲醇进人体内后, 被代谢生成甲酸,
几乎检测不到血中甲醛的存在 。 甲酸的大量聚集, 因肝脏内的酶系统难
以使其很快分解成二氧化碳, 而导致酸中毒及视神经损伤, 使眼睛失明 。
催化伯醇氧化生成醛的醇脱氢酶是双功能酶, 既能催化伯醇氧化生
成醛, 也会催化醛还原生成醇 。 该反应的平衡和 pH有关, 在较高 pH(—
pHl0)条件下有利于醇的氧化；在较低 pH(-pH7)条件下有利于醛的还原
。 在生理 pH的条件应有利于醛的还原 。 但是, 由醛氧化生成羧酸是一个
降低能量的过程, 因此, 在体内的醛几乎全部氧化生成羧酸, 仅有很少
一部分醛被还原生成醇 。
在实际中, 几乎没有含醛基的药物 。 只有伯醇和伯胺经代谢后生成醛,
成为药物产生毒性的根源 。 处于苄位的甲基也可经氧化生成醇, 醛和
羧酸 。 如非甾体抗炎药甲灭酸, (Mefenamicacid,3— 65a)经代谢生成
相应的羧酸代谢物 (3— 65b)。
二、还原反应
氧化反应是药物代谢的主要途径, 但还原反应
在药物代谢中也起着非常重要的作用 。 尤其是
含羰基, 硝基, 偶氮基的药物, 经代谢生成相
应的羟基和氨基化合物, 由于这些代谢物的极
性增加, 有助于第 Ⅱ 相的轭合反应进行, 而排
出体外 。 体内还原代谢反应的主要类型见表 3—
2。
(一 )羰基的还原
在, 醇的氧化, 中提及, 观察到醛的氧化在体内几乎很
少 。 酮羰基是药物结构中常见的基团, 通常在体内经酮
还原酶的作用生成仲醇 。 脂肪族和芳香族不对称酮羰基
在酶的催化下, 立体专一性还原生成一个手性羟基, 主
要是 S— 构型, 即使有其它手性中心存在亦是如此 。 如
降血糖药醋磺己脲 (Acetohexamide,3— 66)经代谢后以
生成 S— (-)— 代谢物为主；镇痛药 S— (+)— 美沙酮
(Methadone,3— 67)经代谢后生成 3S,6S— α — (-)—
美沙醇 。
对于具有手性的酮类药物, 还原酶不仅具有立体专一性的还原能力,
而且在立体异构体之间还原还有立体选择性作用 。 如抗凝血药华法林
(Warfarin,3— 68)有一手性中心, 还原反应主要是 R— (+)— 异构体,
而 S— (-)— 异构体的还原需在较高浓度时才能进行 。 R— (+)— 异构体
经还原后生成 (R,S)— 华法林醇, 而 S— (-)— 异构体经还原后生成
4:1的 (S,S)— 醇和 (S,R)— 醇 。 当华法林以消旋物服用时, 引起代
谢上的差异 。 因此, 有不少手性药物需以纯立体异构体的形式服用 。
这种酶代谢的立体专一性，在不同种属之间亦有差异。如非成瘾性阿
片类药物拮抗剂纳洛酮 (Naltrexone,3— 69)，在鸡体内代谢生成
6α — 醇，在人体和兔体内代谢生成 6β — 醇。
α,β — 不饱和酮在体内代谢还原后得到饱和醇, 即发生碳 — 碳双
键的还原和羰基还原 。 如计划生育用药炔诺酮 (Norethindrone,3— 70a)
和甲基炔诺酮 (Norgestrel,3— 70b),在妇女体中经代谢还原后分别生
成 5β — H— 3β, 17— β — 二醇, (3— 7la)和 5β — H— 3α, 17β — 二
醇 (3— 71b)。 Δ 4— 双键还原得到 5β — 构型, 而 3— 酮羰基分别得到
3β 和 3α 羟基的异构体 。
(二 )硝基的还原
芳香族硝基在代谢还原过程中, 在 CYP— 450酶系消化
道细菌硝基还原酶等酶的催化下, 还原生成芳香氨基 。
还原是一个多步骤过程, 其间经历亚硝基, 羟胺等中间
步骤 。 其硝基还原成亚硝基是厌氧过程, 氧气的存在会
抑制还原反应 。
还原得到的羟胺毒性大, 可致癌和产生细胞毒 。
硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症, 也是由还原中得
到苯基羟胺所致 。
抗惊厥药氯硝西泮 (Clonazapam,3— 72a)经还原后生成相应的胺 (3—
72b)。 在某些情况中, 硝基的还原代谢无法观察到, 因为生成的还原
产物不稳定极易被氧化回到原有的硝基化合物 。 如抗虫药尼立达唑
(Niridazole,3— 73a)经还原生成羟胺化合物 (3— 73b),但 (3— 73b)在空
气极易氧化成为 (3— 73a)。
硝基呋喃类的抗菌药物呋喃西林 (Nitrofurazone，
3— 74)在还原中得到 5-羟氨基衍生物和 5-氨基衍生物，
后者不稳定，会引起呋喃环开环，生成 (3— 75)而失效。
(三 )偶氮基的还原
偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似, 该反应也是在 CYP-450
酶系, NADPH-CYP-450还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化
下进行的 。 氧的存在通常也会抑制还原反应的进行 。 还原中, 偶氮
键先还原生成氢化偶氮键, 最后断裂形成二个氨基 。
例如, 抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶 (Sulfasalazine，
3— 76) 在 肠 中 被 肠 道 中 细 菌 还 原 生 成 磺 胺 吡 啶
(Sulfapyridine, 3— 77) 和 5— 氨 基 水 杨 酸 (5—
aminosalicylic acid,3— 78)。
(四 )其它基团的还原
N-氧化物 (3— 79),二硫化合物 (3— 80),亚砜 (如二甲亚砜, 3—
81),双键, 醌等, 都可以被还原成相应的叔胺, 硫醇, 硫醚等 。
三、脱卤素反应
? 在日常生活中, 许多药物和化学工业品是含卤素的烃类,
如全身麻醉药, 增塑剂, 杀虫剂, 除害剂, 阻燃剂及化
学溶剂等, 这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代
谢过程 。
? 在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物
代谢排出体外, 其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原
脱卤素反应进行代谢 。 在代谢过程中, 卤代烃生成一些
活性的中间体, 会和一些组织蛋白质分子反应, 产生毒
性 。
氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径 。 CYP— 450酶系催
化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇, 然后, 再消除卤氢酸得到羰基
化合物 (醛, 酮, 酰卤和羰酰卤化物 )。 这一反应需要被代谢的分子
中至少有一个卤素和一个 α — 氢原子 。 偕三卤代烃, 如氯仿, 比相
应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢, 生成活性更强的酰
氯或羰酰氯中间体, 或水解生成无毒的碳酸和氯离子；或和组织中
蛋白质分子反应, 产生毒性 。 抗生素氯霉素 (Chloramphenicol,3—
82)中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯 (3— 83),能对 CYP—
450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化 。
还原脱卤素反应主要是在多卤素取代的烃中, 经单电子转移还原得
到自由基负离子, 然后, 脱去一个卤素, 生成自由基 。 该自由基可
以从体内得到一个质子得到还原产物；或接受一个电子形成碳负离
子, 可以转变为卡宾或烯烃；或和氧分子反应生成过氧自由基 。
如吸入性全身麻醉药氟烷 (Halothane,3— 84)在还原
性脱卤反应中先生成自由基负离子, 再脱去溴生成自
由基 (3— 85)。 (3— 85)或得到电子再发生 β — 消除反应
生成烯烃 (3— 86)；或得到质子生成还原物 (3— 87)；也
可以和细胞蛋白质反应形成共价键结合物, 是引起肝
脏毒性的主要原因 。 氟烷 (3— 84)还会经历氧化脱卤代
谢途径, 在 CYP— 450酶催化下氧化得到三氟乙酰氯 。
该化合物可水解产生三氟乙酸；也会和蛋白质结合引
起肝脏损伤和引起免疫反应 。
由于 氟烷的肝脏毒性较大, 已被一些毒性更低的含氟全身麻醉药所代替, 如
恩氟烷, 甲氧氟烷, 异氟烷等 。 但这些药物代谢产生的氟离子还会引起肾脏
毒性 。
四、水解反应
水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径, 如羧酸酯, 硝酸酯,
磺酸酯, 酰胺 等药物在体内代谢生成酸及醇或胺, 见图 3— 3。
酯和酰胺的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进
行, 这些酶主要分布在血液中, 其次在肝脏微粒体中,
肾脏及其它组织中, 也可以在体内酸或碱的催化下进行
非酶的水解 。
琥珀酰胆碱 (Succinylcho1ine,3— 88)在体内被胆碱酯
酶水解生成琥珀酸和胆碱；阿司匹林 (Aspirin,3— 89)可
在体内所有的组织中水解生成水杨酸 。
体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解
芳香羧酸酯。 如可卡因（ Cocaine,3-90）在体外用人肝脏酶水解时只水
解芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而在体内正好不同，主要水解
脂环羧酸酯基。
酯基的水解代谢也受到立体位阻的影响, 立体位阻的存在使水解速
度降低, 有时, 还不能发生水解 。 如阿托品 (Atropine),用于人体后,
发现有 50％ 的药物以未水解的原型从尿中排出 。 酰胺和酯相比, 酰
胺 比 酯 更 稳 定 而 难 以 水 解 。 抗 心 律 失 常 药 普 鲁 卡 因 酰 胺
(Procainamide,3— 9la)和局部麻醉药普鲁卡因 (Procaine,3— 9lb)相
比较, 普鲁卡因在体内很快被水解, 而普鲁卡因酰胺水解速度较慢,
约有 60％ 的药物以原型从尿中排出 。
体内酯酶和酰胺酶的水解也有立体专一性 。 如局部麻醉药丙胺卡因
(Prilocaine,3— 92),在体内只有 R— (-)— 异构体被水解, 生成邻甲苯
胺而邻甲苯胺在体内会转变成 N— 氧化物, 引起高铁血红蛋白症的毒
副作用, 这是所有含苯胺类药物共有的毒副作用 。 3— 92的 S— (+)— 异
构体在体内不发生水解, 而不产生这样的副作用 。 这种酶的立体专一
性, 还会因器官不同而具有选择性 。 如镇静药奥沙西泮 (Oxazepam)的
前药 (3— 93),在肝脏主要水解 R— <-)一异构体, 而在脑中正好相反,
水解 S— (+)— 异构体 。
利用酯和酰胺在体内可进行水解代谢的性质，可将含具
有刺激作用的羧基、不稳定的酚基或醇基设计成酯的前
药（ Prodrug），在体内经水解，释放出具有治疗活性的
药物。这样，可减少药物的刺激性，增加稳定性，延长
疗效；也可用来减少药物的苦味，改善药物的味觉。
