第一节 引 言 (Introduction)
新药的创制是一个系统工程，在研究与开发的
过程中，涉及了多种学科与领域，包括有分子生物
学，生物信息学、分子药理学、药物化学、计算机
科学、以及药物分析化学、药理学、毒理学、药剂
学、制药工艺学等。这些环节的有机配合，可以促
进新药研制的质量与速度，使创制的新药更具有安
全性、有效性和可控性。安全、可靠和可控性是药
物的基本属性。在一定意义上，这些属性是由药物
的化学结构所决定的。显然，构建药物的化学结构
是创制新药的起始点和主要组成部分，药物分子设
计 (Molecular drug design)则是实现新药创制的主
要途径和手段。所谓药物分子设计是指通过科学的
构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化
学实体 (new chemical entities,NCE)的分子操作。
近年来，新药的研究与开发虽然有显著的进步，但成功率
仍很低，就世界范围统计，创制一个全新药物并上市，一般需
要从进行三期临床研究的 2,5个候选物中得到，后者则需要
6,5个化合物进行临床一期试验,为此，要在 21个进行了慢性毒
性的化合物中选取，这又需要合成 6200个化合物，这全过程需
时 13年，耗资大约 3亿美元。成功率低的原因是，要求新研制的
药物比临床应用的药物的上述性质更为优良，特别对难以治疗
的和慢性疾患有更迫切的需求，例如恶性肿瘤，心脑血管病，
与衰老相关的疾病，内分泌失调，免疫性疾病，中枢神经系统
和病毒性疾病等。判断疗效的时间长，同时对安全性也要求长
时间的试验观察，例如，对慢性毒性和致癌、致畸和致突变、
生殖和围产期毒理等试验。这样，要求新研制的药物在药效学、
药代动力学和毒理学等多方面的生物学性质优于已有的药物，
需从相当大基数的候选化合物中严格地挑选，以尽可能满足上
述的要求。为了提高这种成功的概率，并尽量降低人力和物力
的耗费，采用科学和理性的设计方法是非常必要的。
新药的创制，大体分 4个阶段：①生物靶点
的选择；②检测系统的确定；③先导化合物的发
现；④先导化合物的优化。创制新药，首先应确
定防治的疾病目标，并选定药物作用的靶点。皆
知，病理过程由多个环节构成，当某个环节或靶
点被抑制或切断，则可达到治疗的目的。因此，
生物靶点的选定是研制新药的起步点。随着人类
基因组计划的实施和分子生物学方法的应用，越
来越多的药物作用靶点被认知，一些新颖的重要
的酶和受体成为研制独特作用机理的药物的新靶
点。
作用靶点选定后，需要建立对其作用可评价的检验
测定的生物模型，一般开始是用离体方法，在分子水平、
细胞水平，或离体器官进行活性评价，在此基础上用实验
动物的病理模型进行体内试验。显然，这些体外或体内模
型应定性和定量地反映出药物对所选定的靶点的作用方式
和程度，并与临床的病理过程相关联。以上两个方面体现
了创制新药中药理学的准备。在化合物或物质上的准备，
则是药物化学和分子设计的任务。
药物分子设计大体可分成两个阶段，即先导化合物
的产生 (1ead discovery)和先导化合物的优化 (1ead
optimization)。先导化合物又称原型物，简称先导物，是
通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。
先导物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特
异性不高，药代动力学性质不合理，或毒性较大等缺点，
不能直接药用，但作为新的结构类型和线索物质，对进一
步结构修饰和改造，即先导物的优化，却是非常重要的。
为了进行先导化合物的优化，前人积累的各
种经验性法则或规律是重要的借鉴或依托。许多
药物的研制成功都有其必然性，偶然寓于必然之
中。对成功的过程和背景材料加以研究和系统化，
可总结出经验性规律，即化学结构与生物活性间
的关系，利用这些定性或定量的规律性变化加以
引伸或扩展，特别是计算机辅助进行优化设计，
对先导物进行结构变换或修饰，以使生物学性质
臻于完善，达到安全、有效和可控的药用目的。
先导化合物的产生和优化是个相继发生的分子和
化学操作，前者是基础，是前提，是优化过程的
必要准备；而优化是先导物的必然归宿，两个过
程互相联系，相辅相成。
第二节 先导化合物的产生
(Lead discovery)
先导化合物的产生可有多种途径,天然生物活性物质，
例如，动物、植物、海洋生物、微生物等体内的活性成分，
以及矿物有效成分；组合化学方法制备化合物库，辅以高
通量或自动化筛选，是近年来发展的寻找和优化先导物的
新途径；一些重要的内源性物质，例如，与疾病相关酶系
的底物，受体的配体等，是衍化先导物的重要根据；基于
生物大分子例如核酸，酶，受体，生物膜等的三维结构进
行分子设计，即基于结构的分子设计 (structure— based
molecular design)；基于生物大分子与配体小分子作用机
理进行分子设计，即基于机理的分子设计 (mechanism-
based molecular design)，通过化学和分子模拟，是产生
先导物的重要方法；根据化合物活性的多样性或临床使用
中发现的副作用，可作为先导物质，创制新药；天然产物
或合成的活性化合物的合成中间体也可成为先导物的来源；
随机筛选，一药多筛，以及偶然发现，也可产生先导化合
物。
一、天然生物活性物质
在药物发展的早期阶段，利用天然活性物质几乎是唯
一的治疗手段，时至今日，从动植物和微生物体内分离鉴
定具有生物活性的物质，仍然是先导物甚至是药物的主要
来源。天然活性成分往往有新颖的结构类型，新型结构常
常有独特的药理活性。
自然界生物的多样性决定了天然化合物的分子多样性，
多样性的天然产物，是先导化合物的重要来源。植物、动
物、微生物以及海洋生物等在进化过程和物竞天择的竞争
环境中，为了自身的生存和种群的繁衍，制造了各色各样
的次级代谢物质 (secondary metabolites)，这些物质是用
于化学吸引昆虫或动物以帮助传播种子和繁衍后代，或者
为了保护自己免被周围环境的生物或不适条件所毁灭。例
如，植物产生一些萜类物质模拟昆虫激素，青霉菌产生青
霉素并向周围分泌，抑制与其共存的细菌生长；一些植物
为了保存自己不被动物吃掉，产生诸如有强心作用的苷类，
或作用于中枢神经系统的生物碱，或产生不愉快味道、引
起呕吐的物质等乙动物脏器中提取的激素，虽然有些可直
接作为药物，但更多作为先导物。
我国有悠久的历史，丰富的医药遗产，是发
现先导物的宝库；民间治疗疾病的偏方验方，也
是获取先导物的来源。采用各种分离手段，如色
谱法 (液相色谱、气相色谱和薄层色谱等 )，电泳、
凝胶过滤等方法，包括高分辨核磁共振谱、质谱、
X— 线晶体衍射以及与色谱法联用在内的现代分离
分析方法的应用，以确定天然成分的化学结构、
构型和构象，配以微量快速大规模的筛选方法，
使得分离鉴定天然活性产物的研究工作能够快捷
准确地完成；微量复杂结构成分也因使用先进的
分离鉴定和生物评价手段而得以成为有价值的线
索物质。动物和人体内源性以及自体活性物质，
例如，神经递质、激素、前列腺素。多肽等微量
活性成分，也成为创制新药的先导化合物。
(一 )膏蒿素
青蒿素 (Artemisinine,Qing Hao Su,4-
1)是我国学者自黄花蒿 (Artemisia annula)
分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟
作用，对于氯奎耐药的恶性疟原虫
(Plasmodium berghei)感染的小鼠有明显治
疗作用。青蒿素分子中含有的过氧键证明
是必要的药效团；内酯键经硼氢化钠还原
生成半缩醛，为二氢青蒿素 (4— 2)，仍保持
活性。由于青蒿素的生物利用度较低；而
且复发率较高，而 (4— 2)或其甲基化产物蒿
甲醚 (4— 3)和琥珀酸单酯钠青蒿琥酯 (4— 4)
的生物利用度提高，临床已用于治疗各种
疟疾。
(二 )长春花生物碱
自长春花 (Vinca rosea)分离的长春新碱 (Vincristine，
4— 5)和长春碱 (Vinblastina,4— 6)，是吲哚化合物的二聚
偶联物，最初认为长春花提取液有降血糖作用，但试验表
明无降血糖活性，但可使血液中白细胞减少。长春花生物
碱与微管蛋白结合阻止徽管蛋白聚合，使细胞周期停止在
间期．阻断了细胞分裂而死亡。长春新碱的抗癌活性高于
长春碱，而后者在植物中的含量是前者的 100倍，因而可
用半合成方法将长春碱转化为长春新碱。然而，长春新碱
和长春碱都有神经毒作用，用半合成力法将其甲酯转变成
酰胺，为长春地辛 (Vindeline,4— 7)，后者以硫酸盐用于
临床，其作用与长春新碱基本相同。根据这类生物碱的生
物合成途径,Potier等合成了 5— 失碳 — Δ15,20失水长春
碱，称作诺维本 (Navelbene,4— 8)，诺维本的药效学和
药代动力学限制均强于天然的生物碱，临床已用于治疗小
细胞肺癌和乳腺癌等。
(三 )喜树碱
自中国特有植物喜树 (Camptotheca
acumulata)得到的含并合的喹啉生物碱喜树
碱 (Camp-tothecin,4— 9)具有强效抗癌作
用，分子中的内酯环和内酰胺基团是抗癌
的必需基团，可认为是药效团。喜树碱的
抗癌作用机理是抑制 DNA拓扑异构酶 1。喜
树碱的毒性较大，水溶解度低，不能直接
在临床应用，可于芳环上引入各种基团，
例如,9,10或 11位引入氨基或羟基可显著
提高活性，但 12位取代，则降低活性。
为了增加喜树喊的水溶性，可制成含氨基或
羧基的前药，例如,10— 羟基 — 9— 二甲胺甲基
喜树碱拓扑替康 (Topotecan,4-10)和水溶性前药
伊立替康 (Irinitecan,4— 11)已在临床应用。
(四 )紫杉醇
自红豆杉属 (Taxus)植物树皮中分裂得到的紫
杉醇 (Paclitaxel,4— 12)具有强效抗肿瘤作用。虽
然其作用靶点是微管蛋白，但与长春碱对微管蛋
白的作用相反，紫杉醇促进微管蛋白的聚合，并
使其稳定化，从而阻止了微管蛋白在有丝分裂中
的功能。临床上使用紫杉醇治疗卵巢癌，乳腺癌
和恶性黑素瘤，效果显著。紫杉醇的缺点是在植
物体内含量少，溶解度低，生物利用度差。以紫
杉醇为先导物，进行了系统结构修饰，提示 C13
侧链对于抗癌作用非常重要，环丁氧烷也是必要
的药效团。含叔丁基的类似物 (Docetaxel,4— 13)
增加了水溶解性，活性强于紫杉醇，且无交叉耐
药性，已于临床使用。
(五 )大环内酯类抗生囊
大环内酯系指具有 14或 16员环内酯结构的抗
生素，环上一般连有 2个或多个糖基，主要用于治
疗上、下呼吸道感染。其作用机理是抑制细菌依
赖于 RNA的蛋白质合成，与细菌的核糖体 50s亚基
发生可逆性结合，抑制蛋白质的合成。典型的药
物是红霉素 (4— 14)。红霉素有较明显的胃肠道刺
激作用，研究表明，在酸催化下,6位羟基与 9位
酮基形成半缩酮，再与 12位羟基生成缩酮，该过
程是红霉素产生胃肠道刺激和失去抗菌作用的主
要原因。为避免缩酮的生成，将 6位羟基甲醚化，
得到克拉霉素 (Clarithromycin,4— 15)，临床应
用表明，克拉霉素对胃肠道的刺激很小，而且，
因脂溶性增加，口服生物利用度提高，化学稳定
性较好，因而改善了抗菌作用。
另一个大环内酯是阿奇霉素 (Azithromycin,
4— 16)是在 C9和 Cl0之间插入 N— CH3的扩环产物，
与红霉素相比，阿奇霉素提高了对酸的稳
定性，半衰期长，可日服一次，抗菌广谱。
(六 )美伐他汀
某些微生物的次级代谢产物与人体内的正常代谢产物
的结构具有相似性，这可能是在生物的长期进化过程中保
存下来的，以致微生物的代谢产物可能对人体的某个生化
过程有干预作用。自真菌 Penicillium citrinum和从
Aspergillus terreus的培养液中分别得到的美伐他汀
(Mevastatin,4—17)和麦维诺林 (Mevinolin,4-18),
可选择性地抑制羟甲基戊二酰辅酶 A(HMGCoA)还原酶，
该酶是催化 3—羟基 —3—甲基戊二酸辅酶 A还原成 3,5—
二羟基 —3—甲基戊酸的反应，后者是体内胆固醇生物合成
的级联反应的决速步骤。
美伐他汀和麦维诺林对 HMG CoA还原酶抑制作用的 κi
值分别为 1.4x 10-9 mol/L和 6.4X10-10mol／ L。而底物
HMG CoA的 Km值为 1.4x10-5mol／ L，这两个抑制剂与
酶的亲和力分别高于底物 7千或 1万 6千倍。结构分析表明，
美伐他定和麦维诺林分子中都含有以内酯形式存在的 3，
5—二羟基戊酸的片段，在体内被血清或组织中，酯酶水解
成相应的羟基酸，是与酶结合的活性形式。此外，研究表
明，在酶的活性中心有一个疏水腔，与抑制剂下半部的十
氢萘部分结合，导致这种结合非常牢固，成为强效抑制剂。
二、以生物化学为基础发现先导物
生物化学和分子生物学的发展，为系
统地寻找生物活性物质开辟了广阔的领域，
为药物分子设计提供了新的靶点和先导物。
例如，激素、神经递质和维生素的功能、
生物合成的级联反应、代谢中间体和终产
物，都可作为设计药物分子的出发点，对
这些调节机体的活性物质作结构变换，或
可增强原生理生化过程，或阻断、拮抗原
过程，对异常的或失衡的机体功能发挥纠
正或调节作用。
(一 )吲哚美辛类非甾体抗炎药
炎症的重要介质 5— 羟色胺的功能被揭示后，希望能够
寻找其受体拮抗剂以治疗各种原因引起的炎症。另一方面，
在风湿性关节炎患者的尿中，有高水平的色氨酸的代谢产
物。因而，以含吲哚环的化合物为先导物，在众多取代的
吲哚 — 3— 乙酸化合物中，选择出吲哚美辛（ Indomethacin，
4— 19）作为解热镇痛药和关节炎治疗药。
前列腺素 G和 H是重要的炎症介质,它是花生四烯酸经
环氧合酶催化氧化等级联反应而产生的。在环氧合酶的三
维结构被解析之前,Gund等用计算机图形学方法比较了花
生四烯酸和吲哚美辛的构象，表明这两个化合物的三维结
构有相似性．烯键和羧基在空间的位置具有对应性，因而，
竞争性地与环氧合酶结合，并由此演绎出环氧合酶活性部
位的拓扑模型．成为设计新型非甾体抗炎药的模板。为了
消除或减轻吲哚美辛对胃肠道的刺激作用，经结构改造、
开发了其电子等排物舒林酸 (Sulindac,4-20)。
(二 )卡托普利类降压药
血管紧张素转化酶 (ACE)可将具有十肽结构的血管紧张素
Ⅰ (Angiotensin Ⅰ )裂解为八肽血管紧张素 Ⅱ (Angiotensin Ⅱ ),
后者可使平滑肌收缩，并促进醛甾酮的生物合成和分泌，使血
压升高。显然，能够抑制血管紧张素转化酶活性的物质，应具
有降压作用。鉴于羧肽酶 A(CarboxypeptidaseA)与血管紧张素
转化酶的结构与功能有相似之处，参考了对羧肽酶 A有抑制作
用的 D— 苄基琥珀酸的结构，设计了琥珀酰 — L— 脯氨酸，后者
对 ACE虽有较弱的抑制作用，但作为先导物，经侧链的变换，
例如，引入甲基，用巯基替换羧基，优化出降压药卡托普利
(Capto-pril,4— 21)。卡托普利是血管紧张素转化酶强效抑制
剂，这样小的分子有多个功能基，各履行重要作用：巯基与酶
的辅基锌离子形成配位键，羧基的负电荷与酶分子的正电荷形
成静电引力，羰基与氢原子生成氢键，脯氨酸残基则与 S— 甲
基有立体特异性的疏水和范德华力的作用。
卡托普利分子中的巯基可引起副作用，且化学性
质不稳定。进一步变换结构，模拟产物的结构，将巯
基换成羧烷基，并用 -NH-替换 -CH2-，以调整抑制剂
的疏水 -亲水性，得到依那普利 (Enalapril,4— 22)，
它对 ACE抑制作用的 IC50强于卡托普利 19倍。
(三 ) H2受体拮抗剂的抗溃疡作用
分子药理学研究表明，组胺作为自身活性物质 (autocoids)
在体内至少有两种受体与之结合,— 即 H1和 H2受体。抗组胺药
物是 H1受体拮抗剂，具有阻止组胺对机体致敏的作用．但它对
与胃液分泌相关的 H2受体却没有拮抗作用。
为了研制抗消化道溃疡药，以 H2受体为靶点，以组胺为
化学起始物，寻找对组胺 H2受体有拮抗作用的物质。 4— 甲基
组胺对 H1和 H2受体的激动作用不同，对 H2受体的激动作用强
于 H1受体。侧链的氨基经各种基团替代，发现胍基代替氨基，
使 H2受体的活性只能达到最大活性的 — 半，成为部分激动剂。
改变胍基的碱性，换成脲基或硫脲基，得到的布立马胺
(Burimamide,4— 23)为 H2受体拮抗剂，进而 4— 位引入甲
基．测链加入硫原子，最终研制出西咪替丁 (Cimetidine,4-24)。
咪唑环并非必需的药效团，雷尼替丁 (Ranitidine,4— 25)和法
莫替丁 (4— 26)等 H2受体拮抗剂分别是用呋喃环和噻唑环替换
咪唑环的有效抗溃疡药。
三、基子临床副作用观察产生的先导物
先导化合物常常具有多种生物活性，这些多样性作用对于
研制特异性药物是不利的。在修饰结构优化活性时，提高并强
化所希望的活性，消除或尽可能降低其它样作用，使推荐到进
行临床研究的候选物质有较好的选择性作用。然而，在优化操
作中，所提高的选择性作用只是相对的，往往很难除去所有不
希望有的作用，以致在临床观察或应用时，出现了预料的或未
预料的不希望的作用即副作用。另一方面，机体的各种器官或
组织细胞含有多种受体、酶或其它生物大分子，理想的药物应
只对某个器官或组织 (即靶器官或靶组织 )的特定受体或酶发生
相互作用，或者只对病源体的某生物大分子起作用，产生选择
性或特异性作用。然而事实上，临床应用的药物几乎很难只向
靶组织作特异性分布并与受体起作用，导致在用药时出现副作
用等不良反应。然而，通过对副作用的密切观察和对作用机理
的深入研究，却又可以以此作为研制新药的线索，即以临床使
用的药物作为发展另一类新药的先导物。应当强调指出，此时
所进行的操作，是提高该副作用的强度成为主作用，扬弃原来
的药理作用。
(一 )磺酰脲的降血糖作用
20世纪 40年代用磺胺异丙噻二唑 (4— 27)
治疗伤寒病，当使用大剂量时会造成死亡，
死因是由于药物刺激胰腺释放出胰岛素，导
致急性和持久地血糖降低。然而，这并没有
引起人们利用此副作用研究口服降血糖药的
注意。与此同时，临床又发现氨磺丁脲
(Carbutamide,Bz 55,4— 28)的降血糖作用
强于 (4— 27)，开始作为治疗糖尿病的药物。
自此以后合成了大约 10 000个磺酰脲化合物。构
效关系研究表明，苯环上存在取代基，脲基氮原子上
有烷基或环烷基取代有利于降糖作用。例如，发明了
甲苯磺丁脲 (Tolbutamide,4— 29)，氯磺丙脲
(Chlorpropamide,4— 30)，格列吡嗪 (Glipizide,4—
31)，格列波脲 (Glibornuride,4— 32)。格列齐特
(Gliclazide,4— 9)除具有降血糖作用外，还可阻止血
小板聚集，因而，可阻断糖尿病患者的视网膜病的发
展。
(二 )单氨氧化酶抑制剂的发现
在使用异烟肼 (4— 34)和异丙烟肼
(Iproniazid,4— 35)治疗结核病时，发现患者
服用异丙烟肼后情绪增高，而未见于服用异烟
肼者。研究表明，异丙烟肼可抑制单氨氧化酶，
临床上用于治疗抑郁型精神病患者。构效关系
提示，酰基并非必需基团，但肼基或酰肼基的
氮原子需有烷基或环烷基取代，从而研制出苯
乙肼 (Phenelzine,4— 36)，进而证明胺类也是
单氨氧化酶抑制剂，如反苯环丙胺
(Tranylcypromine,4— 37)和司来吉兰
(Selegiline,4— 38)都是抗抑郁药。
(三 )促毛发生长的米诺地尔
米诺地尔 (Minoxidil,4— 39)直接作用于血
管平滑肌，扩张外周血管，临床用作降血压药。
长期服用米诺地尔会促进毛发生长，特别是头部
面部毛发生长旺盛，作用机理可能是开启钾离子
通道。该药物已作为局部用药治疗脱发症。
(四 )芳构酶抑制剂格鲁米特
格鲁米特 (Glutethimide,4— 40)是非巴比
妥类镇静药，用于治疗癫痫病，但由于其严重
的副作用于 20世纪 60年代停用。该副作用类似
于抗雌激素作用。以后发现氨鲁米特
(Aminoglutethimide,4— 41)对乳腺癌患者有
类似于切除肾上腺的效果，因而，临床上用于
治疗绝经后妇女乳腺癌。深入研究这类化合物
的作用机理，表明药物抑制了芳构酶
(aromatase)，芳构酶催化睾酮和雄甾烯二酮转
化成雌酮或雌二醇的反应，使雌激素水平下降，
抑制了依赖于雌激素的乳腺癌。
四、基于生物转化发现先导物
机体为自身的保护和防御，对于进入体内的药物
视作外来异物，力图排出体外。主要的方式是通过 Ⅰ
相和 Ⅱ 相代谢反应，转化成易溶于水的化合物，以利
于排出。生物转化的大多数后果是药物失去或降低了
活性，即代谢失活；但有的化合物经代谢后提高了活
性，即代谢活化。经生物转化作用产生药理作用更强
的代谢产物可作为先导化合物，甚至直接作为新药，
已有不少成功的实例，这里所讨论的药物本身已有活
性、经代谢后活性进一步提高。关于前药分子设计，
由于其本身无药理活性，需经体内转化后方呈现活性，
将在本章后面讨论。
(一 )解热镇痛药 对乙酰氨基酚
解热镇痛药非那昔丁在体内代谢脱乙基，
生成对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚的药理活性
强于非那昔丁，而且不引起正铁血红蛋白的产
生所造成的毒性。
(二 )抗疟药 环氯胍
抗疟药氯胍 (Proguanil,4— 42)在体内代谢
合环，生成环氯胍 (Cycloguanyl,4— 43)，环
氯胍具有二氢三嗪结构，是活性更强的化合物。
研究表明，环氯胍是二氢叶酸还原酶的强效抑
制剂，循此先导物研制出作用更强的抗疟药乙
胺嘧啶 (Pyrimethamine,4— 44)。
(三 )维生素 D3
维生素 D3(Cholecalciferol,4— 45)与骨骼
形成有关，促进钙和磷酸根在软骨组织中沉积。
维生素 D3在体内转变成骨化三醇 (Calcitriol，
4— 46)。后来证明，骨化三醇是活化钙和磷酸
的主要物质，它有维生素 D的全部功能，履行
激素样作用。维生素 D3转变成骨化三醇的羟基
化过程是分步进行的，首先在肝脏中生成骨化
二醇 (Calcifediol,4-47)，然后在肾脏中引人
1α— 羟基。骨化三醇显然是活性更强的维生素
D3。
(四 ) 5— 氨基水杨酸治疗结肠炎
柳氮磺吡啶 (Azulfidine,4— 48)是 5— 氨基
水杨酸与磺氨吡啶经偶氮键连接的化合物，治
疗溃疡性结肠炎，在肠道中被微生物还原分解
成 5— 氨基水杨酸 (4— 49)和磺氨吡啶，起到抗
菌、消炎和免疫抑制作用,5— 氨基水杨酸是该
药物的活性成分，它已成为治疗溃疡性结肠炎
的有效药物。
(五 ) 保泰松的代谢活化
抗炎镇痛药保泰松 (Phenylbutazone,4—
50)在体内转化，主要生成两种氧化代谢产物：
芳环的 4— 羟基化和丁基的 ω— 1羟基化。前者
得到的羟布宗 (Oxyphenbutazone,4— 51)其抗
炎作用强于原型药，它已用化学合成方法制成，
作为药物上市，不必经过肝脏的体内代谢活化。
有趣的是保泰松的丁基羟基化（ 4— 52）产物
具有新的药理作用，促进尿酸排泄，可以治疗
痛风病，以它作为先导物，研制出新的抗痛风
药磺吡酮 (Silfinpyrazone,4— 53)。
五、药物合成的中间体作为先导物
合成天然活性物质或药物的中伺产物，它
们之间的化学结构往往具有相似性或相关性，
或者存在有相同的药效团配置，这时合成的中
间体有时会呈现与终产物相似、相同或更优良
的活性。
(一 ) 抗结核药异烟肼和抗抑郁药异丙烟肼
抗菌药磺胺噻二唑的中间体缩氨硫脲，经
筛选发现对结核杆菌有强效抑制作用，最终研
制出抗结核药阿密硫脲 (Amithiozone,4— 54)。
而在合成硫代缩氨脲类化合物中，发现中间体
异烟肼 (Isoniazid,4— 55)的抗结核作用更强，
诞生了抗结核药异烟肼。在修饰异烟肼的结构
以设计更强的抗结核药时，发现了异丙烟肼
(Iproniazid,4— 56)对单胺氧化酶有抑制活性，
继之研制出肼类单胺氧化酶抑制剂作为抗抑郁
药。
(二 ) 降转氨酶药物联苯双酯
由北五味子 (Schizandra chinensis Bei)果实中分离
的一种木质素五味子丙素 (schizandrine C,4— 57)具
有肝脏保护作用，可保护小鼠肝脏免受四氯化碳的损
伤。在合成这类联苯化合物中，发现中间体联苯双酯
的保肝作用强于五味子丙素。在初期确定五味子丙素
的结构时，误将甲氧基和亚甲二氧基的相对位置定错，
按照错误的结构合成的中间体经动物试验表明，其肝
脏保护作用强于五味子丙素，从而发现了具有肝保护
作用和降低转氨酶活性的联苯双酯 (Bifendate,4—
58)。有趣的是，当纠正了五味子丙素的结构后，合成
了相应的中间体 α— 异构体，却没有保肝作用。显然，
当初若正确确定了五味子丙素的结构，未必能够或至
少会推迟联苯双酯的研制。由联苯双酯作为先导物又
优化出了活性更强的药物。
六、组合化学的方法产生先导物
(一 ) 组合化学基本原理
新药研制的效率在很大程度上取决于化合物的合成和生物
评价的速度，这关系到人力和资金是否得到充分的利用和快速
的回报。数十年来，合成药物的传统模式是一次合成并评价一
个化合物，而且一直沿用至今。组合化学采用了完全不同的策
略，是在同一时刻制备出数目众多、用于生物评价的群集分子，
诸如肽类、寡核苷酸或非聚合型的有机分子等。
组合化学是基于这样的前提：用随机筛选的方式发现活性
分子的概率，与所筛选化合物的数目成正比，即筛选的化合物
数量越多，得到活性化合物的可能性越大。这种方法的原理是
基于一系列组建模块 (Building block)发生所有可能的组合方式，
会生成数量巨大的化合物库。表 4— 1列举的数字表明，以代数
级数增加组建模块的数目，所生成的化合物数量则成几何级数
的增加。
传统的合成方法是液相或均相反应，已经
积累了上百年的经验。固相合成法经并行反应、
自动化合成和 deconvolution策略，可得到群体
化合物，这些化合物可以呈溶解状态，也可以
与固相支持剂结合，每个支持剂上可有单一的
化合物或是混合物。选用方法的标准取决于活
性测定的方法和目的。图 4— 1是在固相支持剂
上用合 — 分法进行并合合成的策略和模式。
固相合成制备肽类和寡核苷酸化合物获得
了很大的成功，有机小分子化合物也可用固相
方法合成。虽然，用固相法合成有机分子的反
应类型远比肽或核苷酸的反应类型复杂，合成
经验比液相反应少得多，需要投入更多的研究，
但这对建立研究小分子化合物库，进行先导化
合物的筛选却是非常值得的。
(二 ) 举例
由 3个模块组建苯并二氮唑化合物库是个成
功的实例。首先，合成有保护氨基的二苯酮，
环上带有可与树脂连接的羟基或羧基，与树脂
结合后，被保护基 Fmoc保护的氨基去保护后，
经 α— 氨基酸酰化，再去保护，酸催化环合，再
经 N— 烷基化，酸催化裂解，可得到较纯净的
苯并二氮革，见图 4— 2。
Coxdeev等用固相法合成了 1,4— 二氢吡
啶组合库，库容量为 300个化合物，以期创制
钙通道拮抗剂。使用的 3个组建模块为 β— 酮酸
酯或二酯 (10种 )，第 2个模块也为 β— 酮酸酯或
二酯 (3种 )，第 3个模块为取代的芳香醛 (10种 )，
生成 300个化合物均匀分布在 30个合成器内，
每个合成器中含有 10种化合物。分别应对 30个
合成器中的样品作活性筛选，找到活性最强的
一组 (10个 )或两组 (20个 )化合物，再进一步试
验得出阻断该钙通道活性最强的化合物。其方
法和流程如图 4— 3所示。
构在理论上与酶活性部位会有更牢固的结合。起
初设计的是含 sp3杂化碳上带有一个羟基、相邻的氨
基用电子等排体亚甲基代替并配置亮氨酸和颉氨酸的
侧链的多肽，对肾素有抑制作用。
八、反义核苷酸
基于 DNA或信使 RNA(mRNA)的结构，设计
寡核苷酸是药物分子设计的另一种方法。 DNA
双螺旋的互补性结合是通过核酸碱基腺嘌呤 (A)
与胸腺嘧啶 (T)、鸟嘌呤 (C)与胞嘧啶 (C)之间的
氢键所维持。 DNA具有两个最重要的功能，即
在细胞分裂时每股螺旋复制出自身的互补链，
生成子代的 DNA；另一个功能是转录出信使
RNA，后者具有指导转译生成蛋白质的功能。
图 4— 5a表示 DNA的重要功能；图 4— 5b为反义
寡核苷酸与信使 RNA结合的模式图。
如果设计能够与 DNA或信使 RNA发生特异性结合，
分别阻断核酸的转录或转译功能，则会阻止与病理过
程相关的核酸或蛋白质 (例如酶或受体 )的生物合成。
这种可与 DNA或信使 RNA结合的互补链称作反义寡核
苷酸。所以，反义寡核苷酸作为药物应认为是从遗传
信息的复制、转录或翻译的根本上千预病理过程，理
论上应是, 治本, 的药物。
许多疾病的原因是基因组的缺陷或在基因转录或
翻译过程中的失常，迄今完全清楚 DNA结构与功能的
改变同临床表现的相关疾病的是癌症和病毒性疾病。
癌症可由多种因素引起，但主要是因细胞内致癌因素
激活了癌基因；逆转录病毒的遗传物质参人到宿主的
DNA中，导致艾滋病等病毒性疾病的发生。所以，建
造直接针对细胞的 DNA或 RNA的分子，原则上应当能
够清除病因，阻止或逆转这些疾病。核酸作为靶点的
优点是将基因的表达阻止在最早阶段，而且核酸的结
构比较蛋白质结构清楚，设计核酸的拮抗剂比设计蛋
白质拮抗剂理论上要容易些。
反义寡脱氧核苷酸所带的碱基与 DNA或 mRNA片
段呈互补时，可与之结合，形成 DNA— 寡核苷酸或
mRNA— 寡核苷酸杂交链，选择性地抑制基因的表达。
与 DNA结合时，是同大沟的 Hoogsteen碱基对呈互补
结合形成三螺旋 (triple helical structure)，从而抑制了
核酸的转录也可与 mRNA作互补性结合，抑制信使
RNA对蛋白质表达。然而 DNA靶点不像 mRNA那样简
单，因为反义寡核苷酸与单链核酸的交联比与双链核
酸更容易，即干预 mRNA的翻译比干预 DNA的转录更
容易，这是因为外加入的寡核苷酸一般浓集在胞浆中，
较易与处在胞浆中的 mRNA结合。
反义寡核苷酸用作药物应满足以下的标准：容易
合成并可大量制备；在体内稳定，能够耐受核酸酶对
寡核苷酸的磷酸二酯键的水解；能够进入并停留在靶
组织处。显然，穿越细胞膜的机理是很重要的；能够
与靶细胞内核酸发生相互作用，但不与其他生物大分
于反应。
反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节。为
了只对一个基因的识别和结合，提高选择性，反义寡
核苷酸要有一定的长度。统计学表明，每 17链节寡核
苷酸 (17-mer)只在人基因组中出现一次。合成的反义
链长可以是由 15个 (G— C含量高时 )到大约 20个碱基
(A--T含量高时 )核苷酸。增加核苷酸数会提高选择性，
因而会降低了毒副作用。但超过 25个碱基的寡核苷酸
难以透过细胞膜，不宜作为反义寡核苷酸。
核酸酶存在于细胞核内或核外，功能是裂解核酸
中的磷酸二酯键使核酸降解。核酸酶可降解外切位点
(5’— 或 3’— 外切核酸酶 )或降解内切位点 (内切核酸酶 )。
它的存在限制了正常的寡核苷酸作为, 反义, 核苷酸
的应用，因为它们在细胞外介质中会迅速被降解。为
了提高对酶降解的抗性，增加稳定性，可制成核苷酸
模拟物，包括改变磷酸二酯基、脱氧核糖、碱基和末
端的结合物，如图 4-6所示。
现于临床试验的反义寡核苷酸药物大都是硫代寡
核苷酸，例如,20链节硫代寡核苷酸是个抗炎药；
另一个 20链节的硫代寡核苷酸称作阿福韦生
(Afovirsen)，是抗艾滋病药物。
九、幸运发现的先导物
上面所讨论的先导化合物产生方法，虽然
是有目的地从自然界或临床观察或代谢产物中
发现的新活性物质，在一定意义上是偶然发现
的。下面所述的更是偶然发现，或称幸运发现
(serendipity)，在这个过程中，适时地捕获机
遇和仔细地分析与研究，是成功的关键。
(一 ) 青霉素的发现
青霉素的发现开辟了抗生素药物治疗的新纪元。
这个划时代的成就却完全始自于偶然的事情。 Fleming
的幸运在于数个机遇凑在一起，并被他适时地抓住了。
首先,Fleming所在的实验室的青霉菌污染了他的培养
基，该菌株又是为数不多的青霉素产生菌；其次，他
所用的琼脂培养基中有其它细菌与青霉菌同时生长，
构成了观察青霉素抗生作用的环境，而且，所设定的
培养条件也适合于这两种菌株的生长；而最重要的是
他在未计划和未预料的实验中，观察到细菌生长点和
抑菌圈的出现，并得出正确的结论。由青霉素和头孢
菌素等构成的 β— 内酰胺类药物的发现和应用，都是
以 Fleming的机遇、智慧和勤奋工作而作为开端的。
(二 ) 苯二氮蕈的发现
第一个作为安定药的氯氮革 (Librium,4—
62)的发现纯属是偶然性的,Sternbach在从事
新型安定药物研究中，原计划合成苯并庚氧二
嗪 (4— 63)，当 R1是 CH2NHCH3,R2是苯基时，
并未得到目的物，而得到喹唑啉 N— 氧化物
(4— 64)，该化合物无安定作用，以致终止了此
研究项目。两年后在清洗仪器时，发现瓶中存
在的以为是喹唑啉 N— 氧化物的结晶，经药理
试验，竟意外发现有明显的安定作用。进一步
根据反应条件推导可能的产物，确证该结晶是
苯并二氮蕈的结构。
该反应历程是：
显然，如果在清洗仪器时没有留意瓶内的结晶或未
进行药理试验，那么，苯并二氮革类药物的出现至少会
延迟的。
(三 ) 铂配合物
Rosenburg在研究电流对大肠杆菌生长的作用时，
观察到菌体细胞变长了，后证明是铂电极在电流的作
用下生成了铂配合物，释放到溶液中影响了大肠杆菌
的生长。进而在细菌培养液中加入顺式构型的铂配合
物就会使细胞变长。用顺铂 (Cisp1atin,4— 65)，研
究对移植性肿瘤试验表明，有强效细胞毒作用，从而
开辟了顺铂类化疗药物。
(四 ) 降转氨酶药物联苯双酯
由北五味子果实中分离的一种木质素五味
子丙素 (schizandrine C,4— 66)具有肝脏保护
作用，可保护小鼠肝脏免受四氯化碳的损伤。
在初期确定五味子丙素的结构是，误将甲氧基
和亚甲二氧基的相对位置定错，按照错误的结
构合成的中间体经动物试验表明其肝脏保护作
用强于五味子丙素，从而发现了具有肝保护作
用和降低转氨酶活性的 γ— 联苯双酯 (4— 67，商
品名为联苯双酯 )。当纠正了五味子丙素的结构
后，合成的相应的中间体 α— 异构体 (4— 68)，
却没有保肝作用。
新药的创制是一个系统工程，在研究与开发的
过程中，涉及了多种学科与领域，包括有分子生物
学，生物信息学、分子药理学、药物化学、计算机
科学、以及药物分析化学、药理学、毒理学、药剂
学、制药工艺学等。这些环节的有机配合，可以促
进新药研制的质量与速度，使创制的新药更具有安
全性、有效性和可控性。安全、可靠和可控性是药
物的基本属性。在一定意义上，这些属性是由药物
的化学结构所决定的。显然，构建药物的化学结构
是创制新药的起始点和主要组成部分，药物分子设
计 (Molecular drug design)则是实现新药创制的主
要途径和手段。所谓药物分子设计是指通过科学的
构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化
学实体 (new chemical entities,NCE)的分子操作。
近年来，新药的研究与开发虽然有显著的进步，但成功率
仍很低，就世界范围统计，创制一个全新药物并上市，一般需
要从进行三期临床研究的 2,5个候选物中得到，后者则需要
6,5个化合物进行临床一期试验,为此，要在 21个进行了慢性毒
性的化合物中选取，这又需要合成 6200个化合物，这全过程需
时 13年，耗资大约 3亿美元。成功率低的原因是，要求新研制的
药物比临床应用的药物的上述性质更为优良，特别对难以治疗
的和慢性疾患有更迫切的需求，例如恶性肿瘤，心脑血管病，
与衰老相关的疾病，内分泌失调，免疫性疾病，中枢神经系统
和病毒性疾病等。判断疗效的时间长，同时对安全性也要求长
时间的试验观察，例如，对慢性毒性和致癌、致畸和致突变、
生殖和围产期毒理等试验。这样，要求新研制的药物在药效学、
药代动力学和毒理学等多方面的生物学性质优于已有的药物，
需从相当大基数的候选化合物中严格地挑选，以尽可能满足上
述的要求。为了提高这种成功的概率，并尽量降低人力和物力
的耗费，采用科学和理性的设计方法是非常必要的。
新药的创制，大体分 4个阶段：①生物靶点
的选择；②检测系统的确定；③先导化合物的发
现；④先导化合物的优化。创制新药，首先应确
定防治的疾病目标，并选定药物作用的靶点。皆
知，病理过程由多个环节构成，当某个环节或靶
点被抑制或切断，则可达到治疗的目的。因此，
生物靶点的选定是研制新药的起步点。随着人类
基因组计划的实施和分子生物学方法的应用，越
来越多的药物作用靶点被认知，一些新颖的重要
的酶和受体成为研制独特作用机理的药物的新靶
点。
作用靶点选定后，需要建立对其作用可评价的检验
测定的生物模型，一般开始是用离体方法，在分子水平、
细胞水平，或离体器官进行活性评价，在此基础上用实验
动物的病理模型进行体内试验。显然，这些体外或体内模
型应定性和定量地反映出药物对所选定的靶点的作用方式
和程度，并与临床的病理过程相关联。以上两个方面体现
了创制新药中药理学的准备。在化合物或物质上的准备，
则是药物化学和分子设计的任务。
药物分子设计大体可分成两个阶段，即先导化合物
的产生 (1ead discovery)和先导化合物的优化 (1ead
optimization)。先导化合物又称原型物，简称先导物，是
通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。
先导物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特
异性不高，药代动力学性质不合理，或毒性较大等缺点，
不能直接药用，但作为新的结构类型和线索物质，对进一
步结构修饰和改造，即先导物的优化，却是非常重要的。
为了进行先导化合物的优化，前人积累的各
种经验性法则或规律是重要的借鉴或依托。许多
药物的研制成功都有其必然性，偶然寓于必然之
中。对成功的过程和背景材料加以研究和系统化，
可总结出经验性规律，即化学结构与生物活性间
的关系，利用这些定性或定量的规律性变化加以
引伸或扩展，特别是计算机辅助进行优化设计，
对先导物进行结构变换或修饰，以使生物学性质
臻于完善，达到安全、有效和可控的药用目的。
先导化合物的产生和优化是个相继发生的分子和
化学操作，前者是基础，是前提，是优化过程的
必要准备；而优化是先导物的必然归宿，两个过
程互相联系，相辅相成。
第二节 先导化合物的产生
(Lead discovery)
先导化合物的产生可有多种途径,天然生物活性物质，
例如，动物、植物、海洋生物、微生物等体内的活性成分，
以及矿物有效成分；组合化学方法制备化合物库，辅以高
通量或自动化筛选，是近年来发展的寻找和优化先导物的
新途径；一些重要的内源性物质，例如，与疾病相关酶系
的底物，受体的配体等，是衍化先导物的重要根据；基于
生物大分子例如核酸，酶，受体，生物膜等的三维结构进
行分子设计，即基于结构的分子设计 (structure— based
molecular design)；基于生物大分子与配体小分子作用机
理进行分子设计，即基于机理的分子设计 (mechanism-
based molecular design)，通过化学和分子模拟，是产生
先导物的重要方法；根据化合物活性的多样性或临床使用
中发现的副作用，可作为先导物质，创制新药；天然产物
或合成的活性化合物的合成中间体也可成为先导物的来源；
随机筛选，一药多筛，以及偶然发现，也可产生先导化合
物。
一、天然生物活性物质
在药物发展的早期阶段，利用天然活性物质几乎是唯
一的治疗手段，时至今日，从动植物和微生物体内分离鉴
定具有生物活性的物质，仍然是先导物甚至是药物的主要
来源。天然活性成分往往有新颖的结构类型，新型结构常
常有独特的药理活性。
自然界生物的多样性决定了天然化合物的分子多样性，
多样性的天然产物，是先导化合物的重要来源。植物、动
物、微生物以及海洋生物等在进化过程和物竞天择的竞争
环境中，为了自身的生存和种群的繁衍，制造了各色各样
的次级代谢物质 (secondary metabolites)，这些物质是用
于化学吸引昆虫或动物以帮助传播种子和繁衍后代，或者
为了保护自己免被周围环境的生物或不适条件所毁灭。例
如，植物产生一些萜类物质模拟昆虫激素，青霉菌产生青
霉素并向周围分泌，抑制与其共存的细菌生长；一些植物
为了保存自己不被动物吃掉，产生诸如有强心作用的苷类，
或作用于中枢神经系统的生物碱，或产生不愉快味道、引
起呕吐的物质等乙动物脏器中提取的激素，虽然有些可直
接作为药物，但更多作为先导物。
我国有悠久的历史，丰富的医药遗产，是发
现先导物的宝库；民间治疗疾病的偏方验方，也
是获取先导物的来源。采用各种分离手段，如色
谱法 (液相色谱、气相色谱和薄层色谱等 )，电泳、
凝胶过滤等方法，包括高分辨核磁共振谱、质谱、
X— 线晶体衍射以及与色谱法联用在内的现代分离
分析方法的应用，以确定天然成分的化学结构、
构型和构象，配以微量快速大规模的筛选方法，
使得分离鉴定天然活性产物的研究工作能够快捷
准确地完成；微量复杂结构成分也因使用先进的
分离鉴定和生物评价手段而得以成为有价值的线
索物质。动物和人体内源性以及自体活性物质，
例如，神经递质、激素、前列腺素。多肽等微量
活性成分，也成为创制新药的先导化合物。
(一 )膏蒿素
青蒿素 (Artemisinine,Qing Hao Su,4-
1)是我国学者自黄花蒿 (Artemisia annula)
分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟
作用，对于氯奎耐药的恶性疟原虫
(Plasmodium berghei)感染的小鼠有明显治
疗作用。青蒿素分子中含有的过氧键证明
是必要的药效团；内酯键经硼氢化钠还原
生成半缩醛，为二氢青蒿素 (4— 2)，仍保持
活性。由于青蒿素的生物利用度较低；而
且复发率较高，而 (4— 2)或其甲基化产物蒿
甲醚 (4— 3)和琥珀酸单酯钠青蒿琥酯 (4— 4)
的生物利用度提高，临床已用于治疗各种
疟疾。
(二 )长春花生物碱
自长春花 (Vinca rosea)分离的长春新碱 (Vincristine，
4— 5)和长春碱 (Vinblastina,4— 6)，是吲哚化合物的二聚
偶联物，最初认为长春花提取液有降血糖作用，但试验表
明无降血糖活性，但可使血液中白细胞减少。长春花生物
碱与微管蛋白结合阻止徽管蛋白聚合，使细胞周期停止在
间期．阻断了细胞分裂而死亡。长春新碱的抗癌活性高于
长春碱，而后者在植物中的含量是前者的 100倍，因而可
用半合成方法将长春碱转化为长春新碱。然而，长春新碱
和长春碱都有神经毒作用，用半合成力法将其甲酯转变成
酰胺，为长春地辛 (Vindeline,4— 7)，后者以硫酸盐用于
临床，其作用与长春新碱基本相同。根据这类生物碱的生
物合成途径,Potier等合成了 5— 失碳 — Δ15,20失水长春
碱，称作诺维本 (Navelbene,4— 8)，诺维本的药效学和
药代动力学限制均强于天然的生物碱，临床已用于治疗小
细胞肺癌和乳腺癌等。
(三 )喜树碱
自中国特有植物喜树 (Camptotheca
acumulata)得到的含并合的喹啉生物碱喜树
碱 (Camp-tothecin,4— 9)具有强效抗癌作
用，分子中的内酯环和内酰胺基团是抗癌
的必需基团，可认为是药效团。喜树碱的
抗癌作用机理是抑制 DNA拓扑异构酶 1。喜
树碱的毒性较大，水溶解度低，不能直接
在临床应用，可于芳环上引入各种基团，
例如,9,10或 11位引入氨基或羟基可显著
提高活性，但 12位取代，则降低活性。
为了增加喜树喊的水溶性，可制成含氨基或
羧基的前药，例如,10— 羟基 — 9— 二甲胺甲基
喜树碱拓扑替康 (Topotecan,4-10)和水溶性前药
伊立替康 (Irinitecan,4— 11)已在临床应用。
(四 )紫杉醇
自红豆杉属 (Taxus)植物树皮中分裂得到的紫
杉醇 (Paclitaxel,4— 12)具有强效抗肿瘤作用。虽
然其作用靶点是微管蛋白，但与长春碱对微管蛋
白的作用相反，紫杉醇促进微管蛋白的聚合，并
使其稳定化，从而阻止了微管蛋白在有丝分裂中
的功能。临床上使用紫杉醇治疗卵巢癌，乳腺癌
和恶性黑素瘤，效果显著。紫杉醇的缺点是在植
物体内含量少，溶解度低，生物利用度差。以紫
杉醇为先导物，进行了系统结构修饰，提示 C13
侧链对于抗癌作用非常重要，环丁氧烷也是必要
的药效团。含叔丁基的类似物 (Docetaxel,4— 13)
增加了水溶解性，活性强于紫杉醇，且无交叉耐
药性，已于临床使用。
(五 )大环内酯类抗生囊
大环内酯系指具有 14或 16员环内酯结构的抗
生素，环上一般连有 2个或多个糖基，主要用于治
疗上、下呼吸道感染。其作用机理是抑制细菌依
赖于 RNA的蛋白质合成，与细菌的核糖体 50s亚基
发生可逆性结合，抑制蛋白质的合成。典型的药
物是红霉素 (4— 14)。红霉素有较明显的胃肠道刺
激作用，研究表明，在酸催化下,6位羟基与 9位
酮基形成半缩酮，再与 12位羟基生成缩酮，该过
程是红霉素产生胃肠道刺激和失去抗菌作用的主
要原因。为避免缩酮的生成，将 6位羟基甲醚化，
得到克拉霉素 (Clarithromycin,4— 15)，临床应
用表明，克拉霉素对胃肠道的刺激很小，而且，
因脂溶性增加，口服生物利用度提高，化学稳定
性较好，因而改善了抗菌作用。
另一个大环内酯是阿奇霉素 (Azithromycin,
4— 16)是在 C9和 Cl0之间插入 N— CH3的扩环产物，
与红霉素相比，阿奇霉素提高了对酸的稳
定性，半衰期长，可日服一次，抗菌广谱。
(六 )美伐他汀
某些微生物的次级代谢产物与人体内的正常代谢产物
的结构具有相似性，这可能是在生物的长期进化过程中保
存下来的，以致微生物的代谢产物可能对人体的某个生化
过程有干预作用。自真菌 Penicillium citrinum和从
Aspergillus terreus的培养液中分别得到的美伐他汀
(Mevastatin,4—17)和麦维诺林 (Mevinolin,4-18),
可选择性地抑制羟甲基戊二酰辅酶 A(HMGCoA)还原酶，
该酶是催化 3—羟基 —3—甲基戊二酸辅酶 A还原成 3,5—
二羟基 —3—甲基戊酸的反应，后者是体内胆固醇生物合成
的级联反应的决速步骤。
美伐他汀和麦维诺林对 HMG CoA还原酶抑制作用的 κi
值分别为 1.4x 10-9 mol/L和 6.4X10-10mol／ L。而底物
HMG CoA的 Km值为 1.4x10-5mol／ L，这两个抑制剂与
酶的亲和力分别高于底物 7千或 1万 6千倍。结构分析表明，
美伐他定和麦维诺林分子中都含有以内酯形式存在的 3，
5—二羟基戊酸的片段，在体内被血清或组织中，酯酶水解
成相应的羟基酸，是与酶结合的活性形式。此外，研究表
明，在酶的活性中心有一个疏水腔，与抑制剂下半部的十
氢萘部分结合，导致这种结合非常牢固，成为强效抑制剂。
二、以生物化学为基础发现先导物
生物化学和分子生物学的发展，为系
统地寻找生物活性物质开辟了广阔的领域，
为药物分子设计提供了新的靶点和先导物。
例如，激素、神经递质和维生素的功能、
生物合成的级联反应、代谢中间体和终产
物，都可作为设计药物分子的出发点，对
这些调节机体的活性物质作结构变换，或
可增强原生理生化过程，或阻断、拮抗原
过程，对异常的或失衡的机体功能发挥纠
正或调节作用。
(一 )吲哚美辛类非甾体抗炎药
炎症的重要介质 5— 羟色胺的功能被揭示后，希望能够
寻找其受体拮抗剂以治疗各种原因引起的炎症。另一方面，
在风湿性关节炎患者的尿中，有高水平的色氨酸的代谢产
物。因而，以含吲哚环的化合物为先导物，在众多取代的
吲哚 — 3— 乙酸化合物中，选择出吲哚美辛（ Indomethacin，
4— 19）作为解热镇痛药和关节炎治疗药。
前列腺素 G和 H是重要的炎症介质,它是花生四烯酸经
环氧合酶催化氧化等级联反应而产生的。在环氧合酶的三
维结构被解析之前,Gund等用计算机图形学方法比较了花
生四烯酸和吲哚美辛的构象，表明这两个化合物的三维结
构有相似性．烯键和羧基在空间的位置具有对应性，因而，
竞争性地与环氧合酶结合，并由此演绎出环氧合酶活性部
位的拓扑模型．成为设计新型非甾体抗炎药的模板。为了
消除或减轻吲哚美辛对胃肠道的刺激作用，经结构改造、
开发了其电子等排物舒林酸 (Sulindac,4-20)。
(二 )卡托普利类降压药
血管紧张素转化酶 (ACE)可将具有十肽结构的血管紧张素
Ⅰ (Angiotensin Ⅰ )裂解为八肽血管紧张素 Ⅱ (Angiotensin Ⅱ ),
后者可使平滑肌收缩，并促进醛甾酮的生物合成和分泌，使血
压升高。显然，能够抑制血管紧张素转化酶活性的物质，应具
有降压作用。鉴于羧肽酶 A(CarboxypeptidaseA)与血管紧张素
转化酶的结构与功能有相似之处，参考了对羧肽酶 A有抑制作
用的 D— 苄基琥珀酸的结构，设计了琥珀酰 — L— 脯氨酸，后者
对 ACE虽有较弱的抑制作用，但作为先导物，经侧链的变换，
例如，引入甲基，用巯基替换羧基，优化出降压药卡托普利
(Capto-pril,4— 21)。卡托普利是血管紧张素转化酶强效抑制
剂，这样小的分子有多个功能基，各履行重要作用：巯基与酶
的辅基锌离子形成配位键，羧基的负电荷与酶分子的正电荷形
成静电引力，羰基与氢原子生成氢键，脯氨酸残基则与 S— 甲
基有立体特异性的疏水和范德华力的作用。
卡托普利分子中的巯基可引起副作用，且化学性
质不稳定。进一步变换结构，模拟产物的结构，将巯
基换成羧烷基，并用 -NH-替换 -CH2-，以调整抑制剂
的疏水 -亲水性，得到依那普利 (Enalapril,4— 22)，
它对 ACE抑制作用的 IC50强于卡托普利 19倍。
(三 ) H2受体拮抗剂的抗溃疡作用
分子药理学研究表明，组胺作为自身活性物质 (autocoids)
在体内至少有两种受体与之结合,— 即 H1和 H2受体。抗组胺药
物是 H1受体拮抗剂，具有阻止组胺对机体致敏的作用．但它对
与胃液分泌相关的 H2受体却没有拮抗作用。
为了研制抗消化道溃疡药，以 H2受体为靶点，以组胺为
化学起始物，寻找对组胺 H2受体有拮抗作用的物质。 4— 甲基
组胺对 H1和 H2受体的激动作用不同，对 H2受体的激动作用强
于 H1受体。侧链的氨基经各种基团替代，发现胍基代替氨基，
使 H2受体的活性只能达到最大活性的 — 半，成为部分激动剂。
改变胍基的碱性，换成脲基或硫脲基，得到的布立马胺
(Burimamide,4— 23)为 H2受体拮抗剂，进而 4— 位引入甲
基．测链加入硫原子，最终研制出西咪替丁 (Cimetidine,4-24)。
咪唑环并非必需的药效团，雷尼替丁 (Ranitidine,4— 25)和法
莫替丁 (4— 26)等 H2受体拮抗剂分别是用呋喃环和噻唑环替换
咪唑环的有效抗溃疡药。
三、基子临床副作用观察产生的先导物
先导化合物常常具有多种生物活性，这些多样性作用对于
研制特异性药物是不利的。在修饰结构优化活性时，提高并强
化所希望的活性，消除或尽可能降低其它样作用，使推荐到进
行临床研究的候选物质有较好的选择性作用。然而，在优化操
作中，所提高的选择性作用只是相对的，往往很难除去所有不
希望有的作用，以致在临床观察或应用时，出现了预料的或未
预料的不希望的作用即副作用。另一方面，机体的各种器官或
组织细胞含有多种受体、酶或其它生物大分子，理想的药物应
只对某个器官或组织 (即靶器官或靶组织 )的特定受体或酶发生
相互作用，或者只对病源体的某生物大分子起作用，产生选择
性或特异性作用。然而事实上，临床应用的药物几乎很难只向
靶组织作特异性分布并与受体起作用，导致在用药时出现副作
用等不良反应。然而，通过对副作用的密切观察和对作用机理
的深入研究，却又可以以此作为研制新药的线索，即以临床使
用的药物作为发展另一类新药的先导物。应当强调指出，此时
所进行的操作，是提高该副作用的强度成为主作用，扬弃原来
的药理作用。
(一 )磺酰脲的降血糖作用
20世纪 40年代用磺胺异丙噻二唑 (4— 27)
治疗伤寒病，当使用大剂量时会造成死亡，
死因是由于药物刺激胰腺释放出胰岛素，导
致急性和持久地血糖降低。然而，这并没有
引起人们利用此副作用研究口服降血糖药的
注意。与此同时，临床又发现氨磺丁脲
(Carbutamide,Bz 55,4— 28)的降血糖作用
强于 (4— 27)，开始作为治疗糖尿病的药物。
自此以后合成了大约 10 000个磺酰脲化合物。构
效关系研究表明，苯环上存在取代基，脲基氮原子上
有烷基或环烷基取代有利于降糖作用。例如，发明了
甲苯磺丁脲 (Tolbutamide,4— 29)，氯磺丙脲
(Chlorpropamide,4— 30)，格列吡嗪 (Glipizide,4—
31)，格列波脲 (Glibornuride,4— 32)。格列齐特
(Gliclazide,4— 9)除具有降血糖作用外，还可阻止血
小板聚集，因而，可阻断糖尿病患者的视网膜病的发
展。
(二 )单氨氧化酶抑制剂的发现
在使用异烟肼 (4— 34)和异丙烟肼
(Iproniazid,4— 35)治疗结核病时，发现患者
服用异丙烟肼后情绪增高，而未见于服用异烟
肼者。研究表明，异丙烟肼可抑制单氨氧化酶，
临床上用于治疗抑郁型精神病患者。构效关系
提示，酰基并非必需基团，但肼基或酰肼基的
氮原子需有烷基或环烷基取代，从而研制出苯
乙肼 (Phenelzine,4— 36)，进而证明胺类也是
单氨氧化酶抑制剂，如反苯环丙胺
(Tranylcypromine,4— 37)和司来吉兰
(Selegiline,4— 38)都是抗抑郁药。
(三 )促毛发生长的米诺地尔
米诺地尔 (Minoxidil,4— 39)直接作用于血
管平滑肌，扩张外周血管，临床用作降血压药。
长期服用米诺地尔会促进毛发生长，特别是头部
面部毛发生长旺盛，作用机理可能是开启钾离子
通道。该药物已作为局部用药治疗脱发症。
(四 )芳构酶抑制剂格鲁米特
格鲁米特 (Glutethimide,4— 40)是非巴比
妥类镇静药，用于治疗癫痫病，但由于其严重
的副作用于 20世纪 60年代停用。该副作用类似
于抗雌激素作用。以后发现氨鲁米特
(Aminoglutethimide,4— 41)对乳腺癌患者有
类似于切除肾上腺的效果，因而，临床上用于
治疗绝经后妇女乳腺癌。深入研究这类化合物
的作用机理，表明药物抑制了芳构酶
(aromatase)，芳构酶催化睾酮和雄甾烯二酮转
化成雌酮或雌二醇的反应，使雌激素水平下降，
抑制了依赖于雌激素的乳腺癌。
四、基于生物转化发现先导物
机体为自身的保护和防御，对于进入体内的药物
视作外来异物，力图排出体外。主要的方式是通过 Ⅰ
相和 Ⅱ 相代谢反应，转化成易溶于水的化合物，以利
于排出。生物转化的大多数后果是药物失去或降低了
活性，即代谢失活；但有的化合物经代谢后提高了活
性，即代谢活化。经生物转化作用产生药理作用更强
的代谢产物可作为先导化合物，甚至直接作为新药，
已有不少成功的实例，这里所讨论的药物本身已有活
性、经代谢后活性进一步提高。关于前药分子设计，
由于其本身无药理活性，需经体内转化后方呈现活性，
将在本章后面讨论。
(一 )解热镇痛药 对乙酰氨基酚
解热镇痛药非那昔丁在体内代谢脱乙基，
生成对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚的药理活性
强于非那昔丁，而且不引起正铁血红蛋白的产
生所造成的毒性。
(二 )抗疟药 环氯胍
抗疟药氯胍 (Proguanil,4— 42)在体内代谢
合环，生成环氯胍 (Cycloguanyl,4— 43)，环
氯胍具有二氢三嗪结构，是活性更强的化合物。
研究表明，环氯胍是二氢叶酸还原酶的强效抑
制剂，循此先导物研制出作用更强的抗疟药乙
胺嘧啶 (Pyrimethamine,4— 44)。
(三 )维生素 D3
维生素 D3(Cholecalciferol,4— 45)与骨骼
形成有关，促进钙和磷酸根在软骨组织中沉积。
维生素 D3在体内转变成骨化三醇 (Calcitriol，
4— 46)。后来证明，骨化三醇是活化钙和磷酸
的主要物质，它有维生素 D的全部功能，履行
激素样作用。维生素 D3转变成骨化三醇的羟基
化过程是分步进行的，首先在肝脏中生成骨化
二醇 (Calcifediol,4-47)，然后在肾脏中引人
1α— 羟基。骨化三醇显然是活性更强的维生素
D3。
(四 ) 5— 氨基水杨酸治疗结肠炎
柳氮磺吡啶 (Azulfidine,4— 48)是 5— 氨基
水杨酸与磺氨吡啶经偶氮键连接的化合物，治
疗溃疡性结肠炎，在肠道中被微生物还原分解
成 5— 氨基水杨酸 (4— 49)和磺氨吡啶，起到抗
菌、消炎和免疫抑制作用,5— 氨基水杨酸是该
药物的活性成分，它已成为治疗溃疡性结肠炎
的有效药物。
(五 ) 保泰松的代谢活化
抗炎镇痛药保泰松 (Phenylbutazone,4—
50)在体内转化，主要生成两种氧化代谢产物：
芳环的 4— 羟基化和丁基的 ω— 1羟基化。前者
得到的羟布宗 (Oxyphenbutazone,4— 51)其抗
炎作用强于原型药，它已用化学合成方法制成，
作为药物上市，不必经过肝脏的体内代谢活化。
有趣的是保泰松的丁基羟基化（ 4— 52）产物
具有新的药理作用，促进尿酸排泄，可以治疗
痛风病，以它作为先导物，研制出新的抗痛风
药磺吡酮 (Silfinpyrazone,4— 53)。
五、药物合成的中间体作为先导物
合成天然活性物质或药物的中伺产物，它
们之间的化学结构往往具有相似性或相关性，
或者存在有相同的药效团配置，这时合成的中
间体有时会呈现与终产物相似、相同或更优良
的活性。
(一 ) 抗结核药异烟肼和抗抑郁药异丙烟肼
抗菌药磺胺噻二唑的中间体缩氨硫脲，经
筛选发现对结核杆菌有强效抑制作用，最终研
制出抗结核药阿密硫脲 (Amithiozone,4— 54)。
而在合成硫代缩氨脲类化合物中，发现中间体
异烟肼 (Isoniazid,4— 55)的抗结核作用更强，
诞生了抗结核药异烟肼。在修饰异烟肼的结构
以设计更强的抗结核药时，发现了异丙烟肼
(Iproniazid,4— 56)对单胺氧化酶有抑制活性，
继之研制出肼类单胺氧化酶抑制剂作为抗抑郁
药。
(二 ) 降转氨酶药物联苯双酯
由北五味子 (Schizandra chinensis Bei)果实中分离
的一种木质素五味子丙素 (schizandrine C,4— 57)具
有肝脏保护作用，可保护小鼠肝脏免受四氯化碳的损
伤。在合成这类联苯化合物中，发现中间体联苯双酯
的保肝作用强于五味子丙素。在初期确定五味子丙素
的结构时，误将甲氧基和亚甲二氧基的相对位置定错，
按照错误的结构合成的中间体经动物试验表明，其肝
脏保护作用强于五味子丙素，从而发现了具有肝保护
作用和降低转氨酶活性的联苯双酯 (Bifendate,4—
58)。有趣的是，当纠正了五味子丙素的结构后，合成
了相应的中间体 α— 异构体，却没有保肝作用。显然，
当初若正确确定了五味子丙素的结构，未必能够或至
少会推迟联苯双酯的研制。由联苯双酯作为先导物又
优化出了活性更强的药物。
六、组合化学的方法产生先导物
(一 ) 组合化学基本原理
新药研制的效率在很大程度上取决于化合物的合成和生物
评价的速度，这关系到人力和资金是否得到充分的利用和快速
的回报。数十年来，合成药物的传统模式是一次合成并评价一
个化合物，而且一直沿用至今。组合化学采用了完全不同的策
略，是在同一时刻制备出数目众多、用于生物评价的群集分子，
诸如肽类、寡核苷酸或非聚合型的有机分子等。
组合化学是基于这样的前提：用随机筛选的方式发现活性
分子的概率，与所筛选化合物的数目成正比，即筛选的化合物
数量越多，得到活性化合物的可能性越大。这种方法的原理是
基于一系列组建模块 (Building block)发生所有可能的组合方式，
会生成数量巨大的化合物库。表 4— 1列举的数字表明，以代数
级数增加组建模块的数目，所生成的化合物数量则成几何级数
的增加。
传统的合成方法是液相或均相反应，已经
积累了上百年的经验。固相合成法经并行反应、
自动化合成和 deconvolution策略，可得到群体
化合物，这些化合物可以呈溶解状态，也可以
与固相支持剂结合，每个支持剂上可有单一的
化合物或是混合物。选用方法的标准取决于活
性测定的方法和目的。图 4— 1是在固相支持剂
上用合 — 分法进行并合合成的策略和模式。
固相合成制备肽类和寡核苷酸化合物获得
了很大的成功，有机小分子化合物也可用固相
方法合成。虽然，用固相法合成有机分子的反
应类型远比肽或核苷酸的反应类型复杂，合成
经验比液相反应少得多，需要投入更多的研究，
但这对建立研究小分子化合物库，进行先导化
合物的筛选却是非常值得的。
(二 ) 举例
由 3个模块组建苯并二氮唑化合物库是个成
功的实例。首先，合成有保护氨基的二苯酮，
环上带有可与树脂连接的羟基或羧基，与树脂
结合后，被保护基 Fmoc保护的氨基去保护后，
经 α— 氨基酸酰化，再去保护，酸催化环合，再
经 N— 烷基化，酸催化裂解，可得到较纯净的
苯并二氮革，见图 4— 2。
Coxdeev等用固相法合成了 1,4— 二氢吡
啶组合库，库容量为 300个化合物，以期创制
钙通道拮抗剂。使用的 3个组建模块为 β— 酮酸
酯或二酯 (10种 )，第 2个模块也为 β— 酮酸酯或
二酯 (3种 )，第 3个模块为取代的芳香醛 (10种 )，
生成 300个化合物均匀分布在 30个合成器内，
每个合成器中含有 10种化合物。分别应对 30个
合成器中的样品作活性筛选，找到活性最强的
一组 (10个 )或两组 (20个 )化合物，再进一步试
验得出阻断该钙通道活性最强的化合物。其方
法和流程如图 4— 3所示。
构在理论上与酶活性部位会有更牢固的结合。起
初设计的是含 sp3杂化碳上带有一个羟基、相邻的氨
基用电子等排体亚甲基代替并配置亮氨酸和颉氨酸的
侧链的多肽，对肾素有抑制作用。
八、反义核苷酸
基于 DNA或信使 RNA(mRNA)的结构，设计
寡核苷酸是药物分子设计的另一种方法。 DNA
双螺旋的互补性结合是通过核酸碱基腺嘌呤 (A)
与胸腺嘧啶 (T)、鸟嘌呤 (C)与胞嘧啶 (C)之间的
氢键所维持。 DNA具有两个最重要的功能，即
在细胞分裂时每股螺旋复制出自身的互补链，
生成子代的 DNA；另一个功能是转录出信使
RNA，后者具有指导转译生成蛋白质的功能。
图 4— 5a表示 DNA的重要功能；图 4— 5b为反义
寡核苷酸与信使 RNA结合的模式图。
如果设计能够与 DNA或信使 RNA发生特异性结合，
分别阻断核酸的转录或转译功能，则会阻止与病理过
程相关的核酸或蛋白质 (例如酶或受体 )的生物合成。
这种可与 DNA或信使 RNA结合的互补链称作反义寡核
苷酸。所以，反义寡核苷酸作为药物应认为是从遗传
信息的复制、转录或翻译的根本上千预病理过程，理
论上应是, 治本, 的药物。
许多疾病的原因是基因组的缺陷或在基因转录或
翻译过程中的失常，迄今完全清楚 DNA结构与功能的
改变同临床表现的相关疾病的是癌症和病毒性疾病。
癌症可由多种因素引起，但主要是因细胞内致癌因素
激活了癌基因；逆转录病毒的遗传物质参人到宿主的
DNA中，导致艾滋病等病毒性疾病的发生。所以，建
造直接针对细胞的 DNA或 RNA的分子，原则上应当能
够清除病因，阻止或逆转这些疾病。核酸作为靶点的
优点是将基因的表达阻止在最早阶段，而且核酸的结
构比较蛋白质结构清楚，设计核酸的拮抗剂比设计蛋
白质拮抗剂理论上要容易些。
反义寡脱氧核苷酸所带的碱基与 DNA或 mRNA片
段呈互补时，可与之结合，形成 DNA— 寡核苷酸或
mRNA— 寡核苷酸杂交链，选择性地抑制基因的表达。
与 DNA结合时，是同大沟的 Hoogsteen碱基对呈互补
结合形成三螺旋 (triple helical structure)，从而抑制了
核酸的转录也可与 mRNA作互补性结合，抑制信使
RNA对蛋白质表达。然而 DNA靶点不像 mRNA那样简
单，因为反义寡核苷酸与单链核酸的交联比与双链核
酸更容易，即干预 mRNA的翻译比干预 DNA的转录更
容易，这是因为外加入的寡核苷酸一般浓集在胞浆中，
较易与处在胞浆中的 mRNA结合。
反义寡核苷酸用作药物应满足以下的标准：容易
合成并可大量制备；在体内稳定，能够耐受核酸酶对
寡核苷酸的磷酸二酯键的水解；能够进入并停留在靶
组织处。显然，穿越细胞膜的机理是很重要的；能够
与靶细胞内核酸发生相互作用，但不与其他生物大分
于反应。
反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节。为
了只对一个基因的识别和结合，提高选择性，反义寡
核苷酸要有一定的长度。统计学表明，每 17链节寡核
苷酸 (17-mer)只在人基因组中出现一次。合成的反义
链长可以是由 15个 (G— C含量高时 )到大约 20个碱基
(A--T含量高时 )核苷酸。增加核苷酸数会提高选择性，
因而会降低了毒副作用。但超过 25个碱基的寡核苷酸
难以透过细胞膜，不宜作为反义寡核苷酸。
核酸酶存在于细胞核内或核外，功能是裂解核酸
中的磷酸二酯键使核酸降解。核酸酶可降解外切位点
(5’— 或 3’— 外切核酸酶 )或降解内切位点 (内切核酸酶 )。
它的存在限制了正常的寡核苷酸作为, 反义, 核苷酸
的应用，因为它们在细胞外介质中会迅速被降解。为
了提高对酶降解的抗性，增加稳定性，可制成核苷酸
模拟物，包括改变磷酸二酯基、脱氧核糖、碱基和末
端的结合物，如图 4-6所示。
现于临床试验的反义寡核苷酸药物大都是硫代寡
核苷酸，例如,20链节硫代寡核苷酸是个抗炎药；
另一个 20链节的硫代寡核苷酸称作阿福韦生
(Afovirsen)，是抗艾滋病药物。
九、幸运发现的先导物
上面所讨论的先导化合物产生方法，虽然
是有目的地从自然界或临床观察或代谢产物中
发现的新活性物质，在一定意义上是偶然发现
的。下面所述的更是偶然发现，或称幸运发现
(serendipity)，在这个过程中，适时地捕获机
遇和仔细地分析与研究，是成功的关键。
(一 ) 青霉素的发现
青霉素的发现开辟了抗生素药物治疗的新纪元。
这个划时代的成就却完全始自于偶然的事情。 Fleming
的幸运在于数个机遇凑在一起，并被他适时地抓住了。
首先,Fleming所在的实验室的青霉菌污染了他的培养
基，该菌株又是为数不多的青霉素产生菌；其次，他
所用的琼脂培养基中有其它细菌与青霉菌同时生长，
构成了观察青霉素抗生作用的环境，而且，所设定的
培养条件也适合于这两种菌株的生长；而最重要的是
他在未计划和未预料的实验中，观察到细菌生长点和
抑菌圈的出现，并得出正确的结论。由青霉素和头孢
菌素等构成的 β— 内酰胺类药物的发现和应用，都是
以 Fleming的机遇、智慧和勤奋工作而作为开端的。
(二 ) 苯二氮蕈的发现
第一个作为安定药的氯氮革 (Librium,4—
62)的发现纯属是偶然性的,Sternbach在从事
新型安定药物研究中，原计划合成苯并庚氧二
嗪 (4— 63)，当 R1是 CH2NHCH3,R2是苯基时，
并未得到目的物，而得到喹唑啉 N— 氧化物
(4— 64)，该化合物无安定作用，以致终止了此
研究项目。两年后在清洗仪器时，发现瓶中存
在的以为是喹唑啉 N— 氧化物的结晶，经药理
试验，竟意外发现有明显的安定作用。进一步
根据反应条件推导可能的产物，确证该结晶是
苯并二氮蕈的结构。
该反应历程是：
显然，如果在清洗仪器时没有留意瓶内的结晶或未
进行药理试验，那么，苯并二氮革类药物的出现至少会
延迟的。
(三 ) 铂配合物
Rosenburg在研究电流对大肠杆菌生长的作用时，
观察到菌体细胞变长了，后证明是铂电极在电流的作
用下生成了铂配合物，释放到溶液中影响了大肠杆菌
的生长。进而在细菌培养液中加入顺式构型的铂配合
物就会使细胞变长。用顺铂 (Cisp1atin,4— 65)，研
究对移植性肿瘤试验表明，有强效细胞毒作用，从而
开辟了顺铂类化疗药物。
(四 ) 降转氨酶药物联苯双酯
由北五味子果实中分离的一种木质素五味
子丙素 (schizandrine C,4— 66)具有肝脏保护
作用，可保护小鼠肝脏免受四氯化碳的损伤。
在初期确定五味子丙素的结构是，误将甲氧基
和亚甲二氧基的相对位置定错，按照错误的结
构合成的中间体经动物试验表明其肝脏保护作
用强于五味子丙素，从而发现了具有肝保护作
用和降低转氨酶活性的 γ— 联苯双酯 (4— 67，商
品名为联苯双酯 )。当纠正了五味子丙素的结构
后，合成的相应的中间体 α— 异构体 (4— 68)，
却没有保肝作用。
