第三节 定量构效关系
Quantitative Structure-
Activity Relationships，
QSAR
人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构, 理化
性质与生物活性之间的内在联系 。 19世纪中叶就有人提出
了它们的定量关系式,
Ф=F(C) (式 2— 12)
式中 Ф和 C分别表示化合物的生物效应和结构性质 。 后来
,Meyer和 Overton的研究表明, 一些化合物的脂水分配系
数与麻醉作用呈线性关系 。
直到 20世纪 60年代, 出现了 3个 QSAR模型, 即
Hansch分析 (Hansch analysis),Free-Wilson模型
(Free-Wilson model) 和模式识别 (Pattern
recognition)。 其中应用较广的是 Hansch分析 。
本节我们主要简要介绍 Hansch分析法和三维定
量构效关系研究中的比较分子场分析法 。
一,Hansch分析
Hansch分析认为, 给药后, 药物在体内经历随机运行到达靶部位,
在那里发生药物 — 受体相互作用并产生药效 (BE)。 其中 C为药量, A
为到达靶的概率, Kx为限速反应的速率常数 。
药效与药物的 3个基本性质可能存在定量关系 。 这 3个性质是疏水性,
电性效应和立体效应 。
(一 )基本操作步骤
1,确定先导化合物 (Lead compound),改变其化学结构
的某一基团或某一部分 X,用如下通式表示 。 X可与先导
化合物的脂肪链或芳基相联 。
设计不同性质的 X并合成这些化合物 。
2,定量地测定和评价这些化合物的体内或体外活性 BE。
3,凋定, 计算或查工具书获得这些化合物或 X的理化参数, 即疏水, 电
性和立体参数 。
4,用回归分析建立 Hansch方程 (式 2— 13)。
lgP,σ 和 Es分别表示疏水性, 电性和立体性质 。 回归分析包括选取合
适的理化参数, 用数学运算求得各系数 κ 1-κ 3和常数 κ 4。 方程的可
信性需经统计学检验 。
5,若能获得一个初步的方程, 再根据方程预测和设计下一批化合物,
重复步骤 1-4。
(二 )结构参数
1,疏水参数
常用的疏水参数有分配系数 lgP和疏水常数 π (见本章 )。
lgP常用正辛醇和水系统, 用摇瓶法测定 。 π 值可查有
关工具书, 它具有加和性 (式 2— 14),分子的分配系数
lgP还可通过分子表面积和体积的计算获得 。
如普萘洛尔分配系数的计算：
实测值为 3.33。
疏水参数也可采用高效液相色谱的 t保留和薄层色谱的 Rf值
等表征疏水性质的数据 。
还可用计算机计算分子的体积和表面积等参数, 用这些参数
计算分子的分配系数 。
2．电性参数
电性参数采用 Hammett常数 σ 。 它表达取代基的电性效应, 对有机
化学反应速率或平衡常数带来定量影响, 用 Hammett方程表示 。
κ 0和 κ 分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡常数。 ρ
为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。 σ 是取代基的特性常数，
与反应的性质无关。
例如取代的苯甲酸的解离, 在 25℃ 的水中, ρ =1,式 2— 15变为 (式 2—
16),移项得 (式 2-17)。
取代基为吸电子,K值增大,ρ 为正；取代基为推电子,K值减小,ρ 为
负。因此，口为吸电子或推电子强弱的度量。取代基在苯环上还与具体
位置有关，在对位为 ρ p，间位为 ρ m。
常见取代基的 ρ p值如下：
脂肪族系列的取代基则有 σ 。 还有反映诱导效应的 σ I和共轭效应的 σ R，
它们有如下关系：
这些参数可从有关的工具书中查到 。
此外，偶极矩、核磁共振的化学位移、红外的吸收谱率等都可作为电性
参数 。
3．立体参数
经典的立体参数是 Taft立体参数 Es。 在乙酸乙酯酰基的邻位引入各
种取代基, 它们酸性水解的速率与邻位取代基的大小有关, 立体参
数 Es与水解速率常数的关系用式 2— 19表示 。
κ H和 κ X分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数 。 取代基 X
为氢时, Es=0；其它取代基的 Es值均小于零 。
摩尔折射系数 MR也可作为立体参数 。
式中 n为化合物的折光率, Mω为相对分子质量, d为密度 。
Verloop用长度参数 L和 4个宽度参数 (B1,B2,B3和 B4)作为
立体参数 。
4．生物活性强度
生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应
的药物浓度或剂量 。 例如半有效剂量 ED50,半
致死量 LD50和半抑制浓度 IC50等 。 若 C为等效
浓度, 则生物活性强度也可用 1/C或 lg(1/C)表示 。
C越小, 1/C或 lg（ 1/C） 越大, 则活性越强 。 为
便于比较, 浓度和剂量都用物质的量表示 。
通过生物活性强度与特性参数回归分析, 得 Hansch方程：
此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂情况，如出
现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参数呈抛物线关系，方程
为：
(三 )Hansch方程的推导
生物效应速率与三个因素有关, 即药物分子在一定时间内通过, 随
机运行, 到达限速反应部位的概率 A,给药的剂量 C,引起生物效
应的限速反应的速率常数 κ x。 用式 2— 23表示：
假定 A与化合物的分配系数 1gPo呈正态分布, 即式中 a,b为常数, lgPo为
正态分布的 lgP的极值, 为一常数 。
为比较不同的化合物, 规定一个相同的生物效应速率, 因此, d(BR)／ dt为常数
κ 。 式 2— 23变为：
(四 )Hansch分析的意义和应用
? Hansch分析能预测同源物的生物活性, 有助于认识药物的作用机
理, 对合理设计药物有一定的指导作用 。
? 具有下列结构的化合物有抗癌活性, 它的化疗指数与取代基参数 π
及 σ p有如下关系：
式 2— 29告诉我们, 亲水性和推电子基团有利于活性的提高 。
羟基的 π =-0.67,σ p=-0.37,合成该化合物, 回归分析得
n=8时 r=0.919。 活性的实验值与计算值相当一致 。
如果某类化合物的活性, 毒性与分配系数有图 2— 24所示关
系 。 其中 lgPo(A)和 lgPo(B)分别是活性和毒性的极值, 构效
关系告诉我们, 设计分配系数为 lgPo(A)的化合物是不可取
的, 因此时其毒性也相当高 。 而分配系数为 lgPi的化合物是
适宜的 。
将青蒿素 (Artemisinin)的 10— 羰基氢化得二氢青蒿素, 并由此得一系
列衍生物, 其构效关系如下：
式 2— 33表明, 其活性与分配系数密切相关,Iα,β 为指示变量, 表示 10
位取代基的构型, 就整个衍生物系统而言, α — 构型更有效 。
对二氢吡啶类钙拮抗剂的研究得如下方程：
ο ’,m’表示取代基在 1,4— 二氢吡啶的平面之上,o,m表示离开 1,4—
二氢吡啶平面。
由式 2— 34获得如下信息,① 活性与 π,σm和立体位阻有关,
疏水性强, 吸电子的基团对提高活性有利, 基团的长度 L
对活性不利； ② p— 取代对活性不利, om与 o’m’方向对活
性有较大影响, om取向比 o’m’取向好, 即取代基应离开 1，
4— 二氢吡啶平面 。
(五 )应用的限度
Hansch分析不能产生先导化合物，在实际运用中有
的能成功，但有的不一定成功。这是由于药物实际作用
过程往往比较复杂，生物活性的测定和参数的客观性也
受到限制。构效关系的理论告诉我们，若将过程中药物
动力相和药效相分别研究，可能获得较好的结果。在药
效相可采取体外测试的方法，所得数据更客观，模型与
作用机理也更一致。在药物动力相方面，有人正在研究
药物的化学结构与药物动力学的定量关系。
二、三维定量构效关系
1980年以后, 出现了三种典型的三维定量构效关系
(3D— QSAR)方法, 它们是 Hopfinger等的分子形状分
析 (Molecular shape analysis,MSA),Crippen等的
距离几何学方法 (Distance geometry,DG),Cramer等
的 比 较 分 子 场 分 析 (Comparative molecular field
analysis,CoMFA)。 它们探索生物活性分子的三维构
象性质, 精确地反映生物活性分子与受体相互作用的能
量变化和图形, 更深刻地揭示药物 — 受体相互作用的机
理 。
这里主要介绍比较分子场分析 。 它要求,① 确定研究体系各化合物的
药效构象, 依据合理的重叠规则, 把它们重叠在一个能包容全部化合
物的空间网格上 。 ② 计算化合物分子各种作用场的空间分布 。 按化合
物分子与受体的作用方式, 选择合适的探针基团, 计算探针基团在每
个空间网格上与化合物分子的作用能量 。 Kim用 H20作疏水基团的探
针, 用 CH3代表范德华力, 用 H+作为静电作用的探针 。 计算它们与各
化合物原子的相互作用能量, 与生物活性值一起建成数据表 (表 2— 12)，
用偏最小二乘法 (Partialleastsquare,PLS)建立 3D— QSAR方程 。
生物活性 =y+α × S001+b× S002+… m× S998+n× E001+… z× E998
(式 2-35)
CoMEA方法反映了化合物与受体相互作用的三维结构, 以作用场
反映分子整体性质, 并与生物活性建立定量关系, 能表达分子与受体
作用的本质, 其物理学意义明确, 在药物设计中将发挥很大的作用 。
利用已知受体结构的 3D-QSAR,可以提供崭新的先导化合物 。 在
未知受体结构的 3D-QSAR的研究中, 这些方法可以定量地描述配体
与受体的相互作用特性, 设计新化合物, 预测它们的生物活性 。
Quantitative Structure-
Activity Relationships，
QSAR
人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构, 理化
性质与生物活性之间的内在联系 。 19世纪中叶就有人提出
了它们的定量关系式,
Ф=F(C) (式 2— 12)
式中 Ф和 C分别表示化合物的生物效应和结构性质 。 后来
,Meyer和 Overton的研究表明, 一些化合物的脂水分配系
数与麻醉作用呈线性关系 。
直到 20世纪 60年代, 出现了 3个 QSAR模型, 即
Hansch分析 (Hansch analysis),Free-Wilson模型
(Free-Wilson model) 和模式识别 (Pattern
recognition)。 其中应用较广的是 Hansch分析 。
本节我们主要简要介绍 Hansch分析法和三维定
量构效关系研究中的比较分子场分析法 。
一,Hansch分析
Hansch分析认为, 给药后, 药物在体内经历随机运行到达靶部位,
在那里发生药物 — 受体相互作用并产生药效 (BE)。 其中 C为药量, A
为到达靶的概率, Kx为限速反应的速率常数 。
药效与药物的 3个基本性质可能存在定量关系 。 这 3个性质是疏水性,
电性效应和立体效应 。
(一 )基本操作步骤
1,确定先导化合物 (Lead compound),改变其化学结构
的某一基团或某一部分 X,用如下通式表示 。 X可与先导
化合物的脂肪链或芳基相联 。
设计不同性质的 X并合成这些化合物 。
2,定量地测定和评价这些化合物的体内或体外活性 BE。
3,凋定, 计算或查工具书获得这些化合物或 X的理化参数, 即疏水, 电
性和立体参数 。
4,用回归分析建立 Hansch方程 (式 2— 13)。
lgP,σ 和 Es分别表示疏水性, 电性和立体性质 。 回归分析包括选取合
适的理化参数, 用数学运算求得各系数 κ 1-κ 3和常数 κ 4。 方程的可
信性需经统计学检验 。
5,若能获得一个初步的方程, 再根据方程预测和设计下一批化合物,
重复步骤 1-4。
(二 )结构参数
1,疏水参数
常用的疏水参数有分配系数 lgP和疏水常数 π (见本章 )。
lgP常用正辛醇和水系统, 用摇瓶法测定 。 π 值可查有
关工具书, 它具有加和性 (式 2— 14),分子的分配系数
lgP还可通过分子表面积和体积的计算获得 。
如普萘洛尔分配系数的计算：
实测值为 3.33。
疏水参数也可采用高效液相色谱的 t保留和薄层色谱的 Rf值
等表征疏水性质的数据 。
还可用计算机计算分子的体积和表面积等参数, 用这些参数
计算分子的分配系数 。
2．电性参数
电性参数采用 Hammett常数 σ 。 它表达取代基的电性效应, 对有机
化学反应速率或平衡常数带来定量影响, 用 Hammett方程表示 。
κ 0和 κ 分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡常数。 ρ
为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。 σ 是取代基的特性常数，
与反应的性质无关。
例如取代的苯甲酸的解离, 在 25℃ 的水中, ρ =1,式 2— 15变为 (式 2—
16),移项得 (式 2-17)。
取代基为吸电子,K值增大,ρ 为正；取代基为推电子,K值减小,ρ 为
负。因此，口为吸电子或推电子强弱的度量。取代基在苯环上还与具体
位置有关，在对位为 ρ p，间位为 ρ m。
常见取代基的 ρ p值如下：
脂肪族系列的取代基则有 σ 。 还有反映诱导效应的 σ I和共轭效应的 σ R，
它们有如下关系：
这些参数可从有关的工具书中查到 。
此外，偶极矩、核磁共振的化学位移、红外的吸收谱率等都可作为电性
参数 。
3．立体参数
经典的立体参数是 Taft立体参数 Es。 在乙酸乙酯酰基的邻位引入各
种取代基, 它们酸性水解的速率与邻位取代基的大小有关, 立体参
数 Es与水解速率常数的关系用式 2— 19表示 。
κ H和 κ X分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数 。 取代基 X
为氢时, Es=0；其它取代基的 Es值均小于零 。
摩尔折射系数 MR也可作为立体参数 。
式中 n为化合物的折光率, Mω为相对分子质量, d为密度 。
Verloop用长度参数 L和 4个宽度参数 (B1,B2,B3和 B4)作为
立体参数 。
4．生物活性强度
生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应
的药物浓度或剂量 。 例如半有效剂量 ED50,半
致死量 LD50和半抑制浓度 IC50等 。 若 C为等效
浓度, 则生物活性强度也可用 1/C或 lg(1/C)表示 。
C越小, 1/C或 lg（ 1/C） 越大, 则活性越强 。 为
便于比较, 浓度和剂量都用物质的量表示 。
通过生物活性强度与特性参数回归分析, 得 Hansch方程：
此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂情况，如出
现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参数呈抛物线关系，方程
为：
(三 )Hansch方程的推导
生物效应速率与三个因素有关, 即药物分子在一定时间内通过, 随
机运行, 到达限速反应部位的概率 A,给药的剂量 C,引起生物效
应的限速反应的速率常数 κ x。 用式 2— 23表示：
假定 A与化合物的分配系数 1gPo呈正态分布, 即式中 a,b为常数, lgPo为
正态分布的 lgP的极值, 为一常数 。
为比较不同的化合物, 规定一个相同的生物效应速率, 因此, d(BR)／ dt为常数
κ 。 式 2— 23变为：
(四 )Hansch分析的意义和应用
? Hansch分析能预测同源物的生物活性, 有助于认识药物的作用机
理, 对合理设计药物有一定的指导作用 。
? 具有下列结构的化合物有抗癌活性, 它的化疗指数与取代基参数 π
及 σ p有如下关系：
式 2— 29告诉我们, 亲水性和推电子基团有利于活性的提高 。
羟基的 π =-0.67,σ p=-0.37,合成该化合物, 回归分析得
n=8时 r=0.919。 活性的实验值与计算值相当一致 。
如果某类化合物的活性, 毒性与分配系数有图 2— 24所示关
系 。 其中 lgPo(A)和 lgPo(B)分别是活性和毒性的极值, 构效
关系告诉我们, 设计分配系数为 lgPo(A)的化合物是不可取
的, 因此时其毒性也相当高 。 而分配系数为 lgPi的化合物是
适宜的 。
将青蒿素 (Artemisinin)的 10— 羰基氢化得二氢青蒿素, 并由此得一系
列衍生物, 其构效关系如下：
式 2— 33表明, 其活性与分配系数密切相关,Iα,β 为指示变量, 表示 10
位取代基的构型, 就整个衍生物系统而言, α — 构型更有效 。
对二氢吡啶类钙拮抗剂的研究得如下方程：
ο ’,m’表示取代基在 1,4— 二氢吡啶的平面之上,o,m表示离开 1,4—
二氢吡啶平面。
由式 2— 34获得如下信息,① 活性与 π,σm和立体位阻有关,
疏水性强, 吸电子的基团对提高活性有利, 基团的长度 L
对活性不利； ② p— 取代对活性不利, om与 o’m’方向对活
性有较大影响, om取向比 o’m’取向好, 即取代基应离开 1，
4— 二氢吡啶平面 。
(五 )应用的限度
Hansch分析不能产生先导化合物，在实际运用中有
的能成功，但有的不一定成功。这是由于药物实际作用
过程往往比较复杂，生物活性的测定和参数的客观性也
受到限制。构效关系的理论告诉我们，若将过程中药物
动力相和药效相分别研究，可能获得较好的结果。在药
效相可采取体外测试的方法，所得数据更客观，模型与
作用机理也更一致。在药物动力相方面，有人正在研究
药物的化学结构与药物动力学的定量关系。
二、三维定量构效关系
1980年以后, 出现了三种典型的三维定量构效关系
(3D— QSAR)方法, 它们是 Hopfinger等的分子形状分
析 (Molecular shape analysis,MSA),Crippen等的
距离几何学方法 (Distance geometry,DG),Cramer等
的 比 较 分 子 场 分 析 (Comparative molecular field
analysis,CoMFA)。 它们探索生物活性分子的三维构
象性质, 精确地反映生物活性分子与受体相互作用的能
量变化和图形, 更深刻地揭示药物 — 受体相互作用的机
理 。
这里主要介绍比较分子场分析 。 它要求,① 确定研究体系各化合物的
药效构象, 依据合理的重叠规则, 把它们重叠在一个能包容全部化合
物的空间网格上 。 ② 计算化合物分子各种作用场的空间分布 。 按化合
物分子与受体的作用方式, 选择合适的探针基团, 计算探针基团在每
个空间网格上与化合物分子的作用能量 。 Kim用 H20作疏水基团的探
针, 用 CH3代表范德华力, 用 H+作为静电作用的探针 。 计算它们与各
化合物原子的相互作用能量, 与生物活性值一起建成数据表 (表 2— 12)，
用偏最小二乘法 (Partialleastsquare,PLS)建立 3D— QSAR方程 。
生物活性 =y+α × S001+b× S002+… m× S998+n× E001+… z× E998
(式 2-35)
CoMEA方法反映了化合物与受体相互作用的三维结构, 以作用场
反映分子整体性质, 并与生物活性建立定量关系, 能表达分子与受体
作用的本质, 其物理学意义明确, 在药物设计中将发挥很大的作用 。
利用已知受体结构的 3D-QSAR,可以提供崭新的先导化合物 。 在
未知受体结构的 3D-QSAR的研究中, 这些方法可以定量地描述配体
与受体的相互作用特性, 设计新化合物, 预测它们的生物活性 。
