第一章 绪 论
? 研究内容
? 主要任务
? 发展特点
? 发展概况
药物化学的研究内容
药物化学 (Medicinal Chemistry)是建立在
多种化学学科和生物学科基础之上, 设计, 合
成和研究用于预防, 诊断和治疗疾病药物的一
门学科 。 研究内容涉及发现, 发展和鉴定新药,
以及在分子水平上阐明药物及具有生物活性化
合物的作用机理 。 此外, 药物化学还涉及药物
及有关化合物代谢产物的研究, 鉴定与合成 。
药物化学的主要任务
? 1,研究药物化学结构与生物活性间的关系, 通常称为构效关系；
? 2,化学结构与理化性质间的关系；
? 3,研究药物与受体 （ 包括酶和核酸 ） 间的相互作用；
? 4,研究药物在体内吸收, 转运, 分布的性质及代谢产物 。
? 5,为药物制剂学与药物分析学提供化学依据 。
? 6,通过药物分子设计 (Molecular drug design)或对具有一定生物
活性化合物的结构修饰, 获得新化学实体 (New chemical entities，
NCE),创制新药 。
药物化学发展特点
早期的药物发现经验性与偶然性概率很大, 主
要是通过对一些天然存在的有生理活性的小分
子化合物用化学方法进行结构改造 。 因此, 当
时的药物化学主要是建立在化学基础上 。 如从
古柯叶分离出有局麻作用的古柯碱 (Cocaine，
可卡因 )用于临床, 因其毒性大等缺点, 经结构
改造发展了普鲁卡因 (Procaine),利多卡因
(Lidocaine)等优良的局麻药 。
早期的药物发现经验性与偶然性概率很大, 主要是通过
对一些天然存在的有生理活性的小分子化合物用化学方法进
行结构改造 。 因此, 当时的药物化学主要是建立在化学基础
上 。 如从古柯叶分离出有局麻作用的古柯碱 (Cocaine,可卡
因 )用于临床, 因其毒性大等缺点, 经结构改造发展了普鲁
卡因 (Procaine),利多卡因 (Lidocaine)等优良的局麻药 。
近代科学技术的发展使药物的发现由经验性为主, 向
理论指导下的药物分子设计方向发展 。 今后的新药研究,
将趋向主要通过研究生物活性物质与它们的分子靶间的相
互作用的生物化学途径 。 当代的药物化学主要是建立在有
机化学和生命科学基础上的一门应用性基础学科 。
现在, 药物化学一词的英文多采用 Medicinal Chemistry
,少数仍沿用 Pharmaceutical Chemistry,其它同义词尚有
Pharmacochemistry和 MolecularPharmacochemistry。
药物化学的发展概况
在我国古代, 草药即被用来治 疗疾病, 有
,神农尝百草, 的传说 。 著于公元 1到 2世纪的
,神农本草经, 收载 365种药物, 1587年明代李
时珍的, 本草纲目, 收载 1892种植物, 动物和
矿物药, 现已被译为英, 法, 德, 俄, 日等文
字出版, 为世界药学名著 。
从根源上讲, 药物化学是从药物学中分化独立出来的一门应用学科,
这种分化独立大约始于 19世纪 。 当时主要是应用化学方法提取植物药
中的有效成分, 如从阿片中提取吗啡 （ Morphine）, 从金鸡纳树皮中
提取奎宁 （ Quinine） 等 。 由于生物化学, 生理学, 药理学的发展,
人们逐渐了解到一些药物化学结构与活性间的关系, 发现了某些类型
药物呈现药效的基本结构, 提出了药效团 （ Pharmacophore） 的概念 。
在此理论指导下, 通过简化改造天然产物的化学结构, 发展了作用相
似, 结构简单的合成药物 。 例如, 对古柯碱的结构改造发现了苯佐卡
因 （ 对氨基苯甲酸乙酯 ） 的局麻作用, 进一步结构改造导致普鲁卡因
的发现等 。
19世纪末, 由于有机化学合成方法的进步, 使这一时期合
成药物成为主要方向 。 1891年用亚甲蓝 (Methylene blue)治
疗疟疾, 构效关系的研究导致后来扑疟奎 (Plasmoqune)、
阿的平 (Atabrine)等合成抗疟药的发现 。 1907年发现锥虫红
(Trypan red)具有杀锥虫的作用, 1910年合成了砷凡纳明
(Salvarsan)用于治疗梅毒等疾病, 开创了化学治疗的新观
念 。 这一时期对药物化学发展的最大贡献是 Earlish提出了
受体 (Receptor)概念, 他认为哺乳动物细胞中存在受体,
药物与其受体结合后才能发挥药效 。
20世纪 30年代以来, 药物化学取得了长足的进展, 在 30-40
年代发现磺胺类和抗生素类之后, 50-60年代之间抗精神失
常药和甾体激素类药物； 60-70年代间受体阻滞剂类心血管
药物和 H2受体阻滞剂类抗溃疡病药物； 70-80年代间钙通道
拮抗剂和前列腺素类药物, 免疫调节剂及各种酶抑制剂等
亦取得了突破性进展 。
近年来, 各种内源性微量生理活性物质, 例如各种生长因子, 细胞
因子, 活性肽等作为先导化合物以及用基因工程和其它生物技术和用
计算机辅助药物分子设计等发展新药取得了很大进展 。
药物化学结构与生物活性的关系 (SAR),定量构效关系 (QSAR)的
研究, 受体学说及受体分离纯化技术的发展, 量子化学, 分子力学理
论和方法的应用, 已可以从分子, 原子范围和电子水平上探索药物分
子的活性部位和药效构象, 药物分子与受体结合的模式和选择性, 药
物 -受体复合物的电子结构和立体化学特征等, 为药物研究与开发以及
分子结构改造提供了科学理论基础 。 20世纪 90年代初发展的组合化学
(Combinatorial chemistry)方法, 快速大量合成新化合物, 并运用高通
量和自动化筛选技术, 大大加快了新药寻找过程 。 21世纪药物研究将
从经验式普筛的机遇方式进入组合化学与合理药物设计相结合的研究
途径 。 此外, 近年来药物结构修饰和改造方面, 广泛应用生物电子等
排 (Bioisosterism),前体药物 (Prodrug)和软药 (Soft drug)原理也取得了
丰硕成果 。
目前已有约 6000种化学实体用于疾病的防治, 多种疾
病均已得到控制, 但尚有心脑血管疾病, 恶性肿瘤, 免疫
缺损, 精神和遗传性疾病,老年病等尚没有或缺少有效药物,
药物化学学科仍面临着挑战和机遇 。
中华人民共和国成立后, 我国药物化学事业有很大发
展 。 目前, 我国已能生产原料药 1000余种, 但绝大多数是
仿制国外的产品 。 新药研究尚很薄弱, 这主要与新药研究
需要巨额投资等有关系 。 1993年 1月起我国开始实施药品专
利法, 药品生产开始从仿制转向创新 。
据美国国会技术评价局 1993年报告, 美国开发一个新
药成本为 3.59亿美元, 平均 5000个化台物只有 5个能进入临
床试验, 其中只有一个能够上市, 研究开发一个新药平均
需要 12年 。
我国新药创制工作也取得了一定成绩, 共研究出新药 100多种,
在从中草药分离有效成分发展新药方面成绩显著 。
60年代疟原虫对主要抗疟药氯喹产生抗药性, 使疟疾在全球发
病率增高 。 我国从传统抗疟中药青蒿 (也称黄花蒿 )中分离出青蒿素
(Artemisinin),对氯喹有抗药性的疟原虫有效 。 青蒿素结构修饰得
到的双氢青蒿素, 蒿甲醚和青蒿琥酯, 抗疟作用增强, 毒性低 。 我
国从生长在青藏高原的植物唐古特山莨菪中分离出新的莨菪烷类生
物碱 --山莨菪碱和樟柳碱, 前者主要用于感染中毒性休克, 血管性
疾患等, 后者用于血管性头痛等的治疗 。 合成药物研究也取得了很
大成绩, 如从中药五昧子中的有效成分五味于丙素进行结构简化创
制的降低丙氨酸氨基转移酶, 治疗肝炎的药物联苯双酯 (Bifendate )。
对芬太尼进行结构改造, 得到了强效镇痛药羟甲芬太尼 (Ohmefen
tanyl)。
我国在药物构效关系和定量构效关系方面的研究, 药物
作用机理和药物分子设计方面都取得了一定的成果 。
尽管我国药物化学事业的发展虽然取得了很大的进步,
但是与国际先进水平相比, 还有很大差距 。
? 研究内容
? 主要任务
? 发展特点
? 发展概况
药物化学的研究内容
药物化学 (Medicinal Chemistry)是建立在
多种化学学科和生物学科基础之上, 设计, 合
成和研究用于预防, 诊断和治疗疾病药物的一
门学科 。 研究内容涉及发现, 发展和鉴定新药,
以及在分子水平上阐明药物及具有生物活性化
合物的作用机理 。 此外, 药物化学还涉及药物
及有关化合物代谢产物的研究, 鉴定与合成 。
药物化学的主要任务
? 1,研究药物化学结构与生物活性间的关系, 通常称为构效关系；
? 2,化学结构与理化性质间的关系；
? 3,研究药物与受体 （ 包括酶和核酸 ） 间的相互作用；
? 4,研究药物在体内吸收, 转运, 分布的性质及代谢产物 。
? 5,为药物制剂学与药物分析学提供化学依据 。
? 6,通过药物分子设计 (Molecular drug design)或对具有一定生物
活性化合物的结构修饰, 获得新化学实体 (New chemical entities，
NCE),创制新药 。
药物化学发展特点
早期的药物发现经验性与偶然性概率很大, 主
要是通过对一些天然存在的有生理活性的小分
子化合物用化学方法进行结构改造 。 因此, 当
时的药物化学主要是建立在化学基础上 。 如从
古柯叶分离出有局麻作用的古柯碱 (Cocaine，
可卡因 )用于临床, 因其毒性大等缺点, 经结构
改造发展了普鲁卡因 (Procaine),利多卡因
(Lidocaine)等优良的局麻药 。
早期的药物发现经验性与偶然性概率很大, 主要是通过
对一些天然存在的有生理活性的小分子化合物用化学方法进
行结构改造 。 因此, 当时的药物化学主要是建立在化学基础
上 。 如从古柯叶分离出有局麻作用的古柯碱 (Cocaine,可卡
因 )用于临床, 因其毒性大等缺点, 经结构改造发展了普鲁
卡因 (Procaine),利多卡因 (Lidocaine)等优良的局麻药 。
近代科学技术的发展使药物的发现由经验性为主, 向
理论指导下的药物分子设计方向发展 。 今后的新药研究,
将趋向主要通过研究生物活性物质与它们的分子靶间的相
互作用的生物化学途径 。 当代的药物化学主要是建立在有
机化学和生命科学基础上的一门应用性基础学科 。
现在, 药物化学一词的英文多采用 Medicinal Chemistry
,少数仍沿用 Pharmaceutical Chemistry,其它同义词尚有
Pharmacochemistry和 MolecularPharmacochemistry。
药物化学的发展概况
在我国古代, 草药即被用来治 疗疾病, 有
,神农尝百草, 的传说 。 著于公元 1到 2世纪的
,神农本草经, 收载 365种药物, 1587年明代李
时珍的, 本草纲目, 收载 1892种植物, 动物和
矿物药, 现已被译为英, 法, 德, 俄, 日等文
字出版, 为世界药学名著 。
从根源上讲, 药物化学是从药物学中分化独立出来的一门应用学科,
这种分化独立大约始于 19世纪 。 当时主要是应用化学方法提取植物药
中的有效成分, 如从阿片中提取吗啡 （ Morphine）, 从金鸡纳树皮中
提取奎宁 （ Quinine） 等 。 由于生物化学, 生理学, 药理学的发展,
人们逐渐了解到一些药物化学结构与活性间的关系, 发现了某些类型
药物呈现药效的基本结构, 提出了药效团 （ Pharmacophore） 的概念 。
在此理论指导下, 通过简化改造天然产物的化学结构, 发展了作用相
似, 结构简单的合成药物 。 例如, 对古柯碱的结构改造发现了苯佐卡
因 （ 对氨基苯甲酸乙酯 ） 的局麻作用, 进一步结构改造导致普鲁卡因
的发现等 。
19世纪末, 由于有机化学合成方法的进步, 使这一时期合
成药物成为主要方向 。 1891年用亚甲蓝 (Methylene blue)治
疗疟疾, 构效关系的研究导致后来扑疟奎 (Plasmoqune)、
阿的平 (Atabrine)等合成抗疟药的发现 。 1907年发现锥虫红
(Trypan red)具有杀锥虫的作用, 1910年合成了砷凡纳明
(Salvarsan)用于治疗梅毒等疾病, 开创了化学治疗的新观
念 。 这一时期对药物化学发展的最大贡献是 Earlish提出了
受体 (Receptor)概念, 他认为哺乳动物细胞中存在受体,
药物与其受体结合后才能发挥药效 。
20世纪 30年代以来, 药物化学取得了长足的进展, 在 30-40
年代发现磺胺类和抗生素类之后, 50-60年代之间抗精神失
常药和甾体激素类药物； 60-70年代间受体阻滞剂类心血管
药物和 H2受体阻滞剂类抗溃疡病药物； 70-80年代间钙通道
拮抗剂和前列腺素类药物, 免疫调节剂及各种酶抑制剂等
亦取得了突破性进展 。
近年来, 各种内源性微量生理活性物质, 例如各种生长因子, 细胞
因子, 活性肽等作为先导化合物以及用基因工程和其它生物技术和用
计算机辅助药物分子设计等发展新药取得了很大进展 。
药物化学结构与生物活性的关系 (SAR),定量构效关系 (QSAR)的
研究, 受体学说及受体分离纯化技术的发展, 量子化学, 分子力学理
论和方法的应用, 已可以从分子, 原子范围和电子水平上探索药物分
子的活性部位和药效构象, 药物分子与受体结合的模式和选择性, 药
物 -受体复合物的电子结构和立体化学特征等, 为药物研究与开发以及
分子结构改造提供了科学理论基础 。 20世纪 90年代初发展的组合化学
(Combinatorial chemistry)方法, 快速大量合成新化合物, 并运用高通
量和自动化筛选技术, 大大加快了新药寻找过程 。 21世纪药物研究将
从经验式普筛的机遇方式进入组合化学与合理药物设计相结合的研究
途径 。 此外, 近年来药物结构修饰和改造方面, 广泛应用生物电子等
排 (Bioisosterism),前体药物 (Prodrug)和软药 (Soft drug)原理也取得了
丰硕成果 。
目前已有约 6000种化学实体用于疾病的防治, 多种疾
病均已得到控制, 但尚有心脑血管疾病, 恶性肿瘤, 免疫
缺损, 精神和遗传性疾病,老年病等尚没有或缺少有效药物,
药物化学学科仍面临着挑战和机遇 。
中华人民共和国成立后, 我国药物化学事业有很大发
展 。 目前, 我国已能生产原料药 1000余种, 但绝大多数是
仿制国外的产品 。 新药研究尚很薄弱, 这主要与新药研究
需要巨额投资等有关系 。 1993年 1月起我国开始实施药品专
利法, 药品生产开始从仿制转向创新 。
据美国国会技术评价局 1993年报告, 美国开发一个新
药成本为 3.59亿美元, 平均 5000个化台物只有 5个能进入临
床试验, 其中只有一个能够上市, 研究开发一个新药平均
需要 12年 。
我国新药创制工作也取得了一定成绩, 共研究出新药 100多种,
在从中草药分离有效成分发展新药方面成绩显著 。
60年代疟原虫对主要抗疟药氯喹产生抗药性, 使疟疾在全球发
病率增高 。 我国从传统抗疟中药青蒿 (也称黄花蒿 )中分离出青蒿素
(Artemisinin),对氯喹有抗药性的疟原虫有效 。 青蒿素结构修饰得
到的双氢青蒿素, 蒿甲醚和青蒿琥酯, 抗疟作用增强, 毒性低 。 我
国从生长在青藏高原的植物唐古特山莨菪中分离出新的莨菪烷类生
物碱 --山莨菪碱和樟柳碱, 前者主要用于感染中毒性休克, 血管性
疾患等, 后者用于血管性头痛等的治疗 。 合成药物研究也取得了很
大成绩, 如从中药五昧子中的有效成分五味于丙素进行结构简化创
制的降低丙氨酸氨基转移酶, 治疗肝炎的药物联苯双酯 (Bifendate )。
对芬太尼进行结构改造, 得到了强效镇痛药羟甲芬太尼 (Ohmefen
tanyl)。
我国在药物构效关系和定量构效关系方面的研究, 药物
作用机理和药物分子设计方面都取得了一定的成果 。
尽管我国药物化学事业的发展虽然取得了很大的进步,
但是与国际先进水平相比, 还有很大差距 。
