第二章、化学结构与药理活性
chemical Structure and
Pharmacologic Activity
药物的化学结构与药理活性存在什么样的关系, 是人
们一直在探索的重要问题 。 药物从给药到产生药效是一个
非常复杂的过程, 随着作用机理的深入研究和阐明, 人们
逐步认识到, 试图跨越复杂的过程, 建立药物化学结构与
活性之间的直接联系是十分困难的 。 如果把这个复杂的过
程分成三个阶段, 探索在各个阶段中的构效关系, 那么这
种关系就较易建立, 也更为有效 。
这三个阶段分别称为药剂相 (Pharmacentical Phase)、
药 物 动 力 相 (Pharmacokinetic phase) 和 药 效 相
(Pharmacodynemicphase)(表 2— 1)。
第一节 药物动力相的构效关系
? 药物动力相涉及药物从用药部位，经随机
运行，到达最终作用部位的全过程。 药物
动力相介绍内容包括：药物的转运、影响
药物到达作用部位的因素、药物的构效关
系三部分。
一、药物的转运
药物经历吸收, 分布与消除这样一种转运过程
后, 只有一部分药物到达作用部位与靶组织的
受体相互结合产生药理作用 。 了解药物在体内
的转运过程, 对于认识药物的构效关系, 进而
从 各 种 途 径 优 化 药 物 的 生 物 利 用 度
(Bioavailability),满足治疗对药物的各种要求
有很大的意义 。
药物的吸收,药物经静脉注射给药, 其吸收是百分之百,其它途径都有
吸收多少的问题 。 一部分药物也可能经肾小管和肝肠循环重新进入血液
循环, 称重吸收, 这也是一种吸收 。
药物的分布,药物进入体循环血液后, 随着血液流经各器官或组织,药
物分布 (Distribution)于血液与器官或组织之间, 达动态平衡 。 血浆中有
6%-8%的蛋白, 有的药物能与血浆蛋白结合, 称为蛋白结合 (Protein
binding)。 使药物的一部分从游离型变为结合型, 这也是一种分布式,对
血液中的游离型药物浓度带来较大影响 。
药物的消除,当药物随血流经过肾和胆时, 部分药物随尿和胆汁排泄
(Excretion),这种排泄和口服途径的肝代谢 (Metabolism)一起, 称为消
除 (Elimination)。
图示
二、影响药物到达作用部位的因素
药物到达作用部位的比例受两大因素的制约：
? 一是药物分子因素，即药物的化学结构及由结构所决定的理化性质。
它包括溶解度 (Solubility)、分配系数 (Partition coefficient)、
电离度 (Degree of ionization)、分子间力 (Intermolecular
forces)、氧化还原电位 (Oxidation— reduction potentials)、电
子等排 (Isosterism)、官能团之间的距离 (Interatomic distances
Between fuctional groups)和立体化学 (Stereochemisty)；
? 二是药物在其中运行的生物学因素。 药物分子与细胞间及细胞内体
液、与生物聚合物等相互作用决定了药物的吸收、分布和消除特征，
也就决定了药物的生物利用度。
这部分重点介绍：药物吸收, 药物向生
物作用部位的分布, 药物的蛋白结合, 药物
从体内的消除四个方面的内容 。
（一） 药物吸收
? 1.药物的分配系数
? 分配系数 P的定义,P=C(生物相 )/C(水相 )
药物的分配系数是它在生物相中物质的量浓
度与在水相中物质的量浓度之比。
由于药物在生物相中的浓度难以测定,人们常用有
机相 (或油相 )和水相模拟生物相和水相 。 用各种模
拟系统所测得的分配系数来表达药物的分配系数 。
目前, 最常用的是正辛醇 (Octanol)和水系统, 并
用 Po／ w表示在该系统测得的分配系数 。 P值越大,
则药物的脂溶性越高 。 它是药物对油相及水相相对
亲和力的度量 。 有时, 由于各种化合物的 P值差别
很大, 所以常用它的对数 lgP表示 。
药物的分配系数取决于它们的化学结构 。 由
于药物的化学结构可看成各取代基按一定方
式组合而成 。 可以用疏水常数 (Hydrophobic
constant)π来表达取代基的疏水性 。 其定义
为,πx=lgPx-lgPH
若用取代基 X取代母体化合物的氢原子, 取代基 X对分子分
配系数的贡献 πx为取代后分子的分配系数 lgPx与取代前分子
的分配系数 lgPH之差 。 π值大于零, 表示取代基具疏水性； π
值小于零, 表示取代基具亲水性 。 同一取代基与芳香族母体
或脂肪族母体相联, 所表现的疏水性贡献有差异, 应予以分
开 。 氢原子的 π值为零 。 芳香取代基, 饱和或不饱和脂肪取
代基, 卤素的 π值都大于零, 氨基, 羧基, 硝基和氰基等基
团的 π值都小于零, 这表明非极性基团具有疏水性, 极性基
团具有亲水性 。
2.药物的解离度
有许多的药物是弱有机酸或弱有机碱 。 这些药物在体液
中可以以非解离的 {脂溶性的 }或解离的 (脂不溶性的 )两
种形式存在 。 由于消化道上皮细胞具有脂质膜的功能,
所以它只允许脂溶性的非解离的酸或碱通过, 它们的盐
由于脂溶性极弱而不能被吸收 。 因此, 有机酸或有机碱
类药物的吸收并不取决于它们的总浓度, 而和它们的解
离度有关 。 解离度和药物的 pKa值及吸收部位的 pH值有
关 。 酸性药物在酸性条件下吸收较强 。 碱性药物在碱性
条件下吸收比酸性条件下强得多 。
如：苯巴比妥 (pKa=7.4)为弱酸, 在 pH2时, 100％
不 解 离, 在 pH12时, 100％ 解 离 ； 阿 斯 匹 林
(pKa=3.5)是弱酸, 在胃中 (pH=l.2左右 )99％ 以上以
分子形式存在, 故能被胃吸收；在 pH7-8条件下,
肠道中吸收率为 0。 奎宁 (pKa=8.4)是弱碱, pH1时,
其胃吸收率为 0,pH7— 8时, 肠道的吸收率为 41％
-54％ 。
3．其它部位的吸收
除胃肠道外, 其它部位如肺, 眼, 皮肤, 肌肉和口腔都
能吸收药物, 脂溶性药物易吸收 。 体内不同部位对药物
吸收所需分配系数不同, 有如下规律：
? 胃肠道吸收 lgP=0.5— 2.0
? 口腔吸收 lgP=4— 5.5
? 皮肤吸收 lgP>2
如苯丙胺类为中枢兴奋药, 氟苯丙胺类为减肥药, 它们
的口腔吸收与药物的分配系数呈正相关线性关系 。
(二 )药物向生物作用部位的分布
药物的组织分布对其生物活性有巨大影响 。
药物进入血液后, 经随机运行到达生物作用部
位 。 药物与机体各种组织的亲和力是不同的,
这种药物与组织的亲和力在很大程度上取决于
药物的理化性质 。
如,药物在中枢神经系统的分布 取决于
药物的脂溶性和解离常数 。 在血液与脑,
脑脊液之间有一脂质屏障, 药物通过血脑
屏障的速度与 pH7.4时脂水分配系数成正比 。
药物的分配系数低, 或高度解离, 其穿越
中枢神经的速度也低 。
药物在血浆与脂肪之间的分布, 取决于它们
的脂水分配系数, 这种分布影响药物作用的强度
(Potency)和持续时间 (Duration)。 如果药物作用
部位与药物的亲和力很强, 那么很低的血药水平
就能满足治疗 。 相反, 如果药物分布的部位离作
用部位很远, 那么作用部位的血药水平就难以达
到所需的治疗浓度 。
硫喷妥可说明药物分布与持续作用时间的关系 。 该
药物在生理 pH7.4时的分配系数为 2。 静脉注射几分
钟内, 在许多组织达到较高的药浓度, 包括中枢神
经系统, 从而迅速催眠 。 但血药水平在 10分钟后迅
速下降, 失去催眠作用 。 其原因不是药物的代谢和
排泄, 而是药物通过再分布, 积累于脂肪和肌肉中 。
药物通过胎盘屏障原则上亦取决于药物分子的脂溶性和
解离度 。 药物及其代谢物从母体进入胎儿主要是被动扩
散, 它对胎盘的作用基本上分为两种类型：一种是在妊
娠早期的器官形成期间, 母亲用药可能导致胎儿的先天
畸形 。 影响最大的例子是酞胺哌啶酮 (Thalidomide),在
妊娠第 5到 7周服用, 导致产儿缺臂少腿；第二种作用出
现在妊娠后期或分娩期间, 对某些重要功能如呼吸产生
影响 。 如母亲在分娩时服用中枢神经系统抑制剂, 它可
以高浓度进入胎儿体内, 由于胎儿和新生儿对某些药物
的代谢能力有限, 导致新生儿抑郁症 。
(三 )药物的蛋白结合
? 1、药物蛋白结合分可逆和不可逆两种
? 不可逆药物蛋白结合一般是化学反应的结果，在反应中，
药物通过共价键和蛋白结合。大多数药物与蛋白的结合
是可逆过程。药物以氢键、范德华力、疏水键或离子键
与蛋白结合。蛋白结合药物是一个大的复合物，它们不
容易通过细胞膜，所以其分布受到限制。此外，蛋白结
合药物没有药理活性，不能发挥治疗作用。而游离或未
结合药物能通过细胞膜，有治疗活性。
2、药物的蛋白结合对药物作用强度有很大影响
以抗生素 A为例来说明这种影响,A的蛋白结
合程度很高，尽管其总浓度很高，但大部分呈
结合态，游离药物浓度较低，故其药理作用较
低。因此，药理作用强弱，在有蛋白结合时，
并不取决于总药浓度，而是取决于游离药物浓
度。
3、药物和蛋白的结合还会影响药物作用的持续时间
如果一个药物有很强且可逆的蛋白结合,
由于药物储存于药物 -蛋白复合物中, 可
能有较长的作用持续时间 。
（四）药物从体内的消除
药物从体内消除对于药物脱离其作用部位
是非常重要的 。 药物消除通常涉及若干同
时发生的过程, 如肾, 胆汁系统, 肺的排
泄和生物转化 。
1、药物的肾排泄
? 肾排泄对水溶性药物和已被生物转化的药物的消除起主
要作用 。 它涉及肾小球过滤, 肾小管重吸收和分泌三个
过程 。
? 只有游离药物才能被过滤, 而结合药物不被过滤 。 被过
滤的药物中, 亲脂性药物可在肾小管重吸收, 而极性大
的和离子型药物则随尿排出体外 。
? 肾小管的分泌是主动转运 。 青霉素的迅速消除即由主动
转运所致 。 羧苯磺胺 (Probenecid)为一弱酸, 它竞争地
抑制青霉素的肾小管分泌, 从而增强了青霉素抗菌作用
的持续时间 。
2、药物的胆汁排泄
药物的胆汁排泄经历肝细胞、胆和肠。
有的药物经肝肠循环可重吸收。胆汁排泄
主要是消除这样一些有机阴离子和阳离子，
即在肠 pH条件下解离，不能被重吸收的离
子。
3、生物转化
? 药物的生物转化是药物清除的组成部分, 经过生物转化,
不仅所吸收的药物有所减少, 而且几乎所有的反应都使
代谢产物极性增强,便于代谢物排出体外 。
? 药物代谢的主要部位在肝脏, 但也涉及其它部位 。 药物
的生物转化反应多种多样, 许多药物经若干途径代谢 。
? 药物的生物转化因物种不同有很大差, 一般而言, 药物
在人体内代谢要慢于实验动物, 因此在实验动物上没有
活性, 而在人身上可能有很强的效应 。 对不同的物种,
生物转化反应及代谢物也可能不同 。
三、构效关系
综上所述，就药物分子因素而言，其化学结
构决定理化性质，从而决定其药物动力学行为，
对吸收、分布、蛋白结合、肾排泄、重吸收、
肝肠循环、代谢产生影响。药物的化学结构可
能与药物动力学的某些环节存在构效关系。
这里, 通过一个实例来说明这种构效关系的存
在 。
苯唑青霉素 (A)苯环上增加一个氯原子, 即邻氯
青霉素 (B),增加两个氯原子为二氯青霉素 (C),我
们来考察它们的构效关系 （ 图 2— 7） 。
图 2— 8为分别口服 3种药物的血药水平与时间的曲线。
其血药水平依次为 A,B和 C。它们的差别是否因吸收不同引
起的呢?在尚未确定其分布和消除前，还不能那么说。
图 2— 9是分别静注 3种药物的血药水平与时间曲线。由
于静注的吸收是 100％,3条曲线的差别仍很大，说明影响
的原因不是吸收。用吸收分数 F比较它们的吸收，它是口服
曲线下面积与静注曲线下面积之比，结果表明,3个药物的
吸收系数均为 74%(± 6％ )，可见 3种药物的吸收没有显著
差别。
1.再比较它们静脉滴注所得血药浓度与时间曲线，滴
注在 3h内，它们的稳态血药浓度 Css差别很大 (图 2— 10)
由该图计算获得的药物动力学数据列于表 2— 6。这些
结果说明,3种药物血药浓度的差异是由它们的消除及分布
不同引起的。它们的消除速率常数 β 随氯原子的增加而减
小。比较 B和 A,B的表观分布容积 Vd（ 表观分布容积是指静
脉注射一定量药物，待分布平衡后，按测得的血浆浓度计
算该药占有的血浆容积 ）明显小于 A，而 B的 β 略小于 A的 β,
两者都支持 B的 Css高于 A的 Css。比较 C和 B，两者的 Vd一样，
而 C的 β 比 B的 β 小得多，因而 C的 Css最高。至于氯原子的
增加与表观分布容积差别的内在原因还有待进一步研究。
总之, 药物分子的结构变化可能引起下列药物动力学性质
的变化,（ 1） 吸收的速度 (Ka)和级； （ 2） 分布容积 (Vd)；
(3)代谢的速度 (Km)和类型； (4)对血清蛋白和其它生物高
聚物, 非特异, 结合的亲和常数 (Ka),解离常数 (Kd)； (5)
消除的速率 (Kel)类型和消除率 (CL)。 这些性质与药物的化
学结构之间有着客观的构效关系, 在同系列化合物中, 可
能 存 在 定 量 结 构 — 药 物 动 力 学 关 系 (Quantitative
structure-pharmacokinetics relationships,QSPR)。
第二节 药效相的构效关系
Structure-Activity
Relationship in the
Pharmacodynemic Phase
药物按作用方式可分为两大类：结构非特异性药物和结构特异性药
物 (Structurely nonspecific and specific drugs)。 前者产生
某种药效并不是由于药物与特定受体的相互作用 。 较典型的有全身
吸人麻醉药, 这类药物的化学结构有很大差异, 其麻醉强度与分配
系数成正比 。 还有抗酸药, 它们中和胃肠道的盐酸产生治疗作用 。
机理较为复杂的药物也可发生非受体作用 。 如抗肿瘤药氮芥, 在体
内能转变成高度活泼的亲电性的乙烯亚胺, 与癌细胞和正常细胞中
许多细胞组分如羟基, 巯基, 羧基, 磷酸酯和咪唑基发生亲核反应,
尤其是将 DNA中鸟嘌呤 7位氮烷基化, 致使密码错编 (Miscoding)，
最终导致细胞死亡 。
本节我们主要论述结构特异性药物的构效关系，先介绍两个经
典例证：
? 一是箭毒对神经肌的阻断作用：早在 19世纪中叶, Bernard首先证
实, 箭毒 (Curare)作用于体内特定部位 。 这种神经肌阻断剂刺激神
经后, 阻止骨骼肌的收缩, 但若直接刺激肌肉则无效 。 这个研究显
示了药物作用于某一局部位置, 并说明在神经与肌肉之间存在间隙
或突触 。
? 二是毛果芸香碱类化合物对自主神经系统的副交感神经的刺激作用：
Langley发现毛果芸香碱 (Pilocarpine)类化合物刺激自主神经系统
的副交感神经具选择性, 作用极强 。 而阿托品 (Atropine)能以互为
专一的方式, 阻断毛果芸香碱的这种作用 。 两个化合物作用于细胞
的同一组成部分, 后来被称之为受体 。
19世纪末至 20世纪初, 著名微生物家 Ehrlich发现, 一些有
机物能以高度的选择性产生抗微生物作用, 他认为这是由
于药物与生物中某种接受物质结合的结果, 提出了接受物
质 (Receptive substance)和受体 (Receptor)这些词汇, 并认
为药物与受体的相互作用与钥匙和锁相似, 具有高度的契
合专一性 。
本节讲授的主要内容包括药物 -受体的相互作用、化学结构
与药理活性两大部分。
一、药物 -受体的相互作用
? 药物分子必须满足两个要求, 一是到达体内受体, 二是
与受体部位发生特定的相互作用 。 通常, 受体是指激素
和神经递质作用的靶, 它们在细胞间转换信号 。 除了这
些大分子, 许多蛋白分子如酶也有重要的生理功能 。 由
于人们已普遍接受这些大分子是药物作用的靶, 所以广
义的受体包括所有的生物大分子, 如激素和神经递质的
受体, 酶, 其它蛋白质和核酸 。
? 在讲解药物 -受体的相互作用时, 我们分两个知识点, 即
药物的亲和力和内在活性, 药物作用的靶和机理来进行
讲解 。
（一）亲和力（ Affinity）和内在活性（ Intrinsic efficacy）
1,药物 -受体的亲和力
药物作用的强度与被药物占领的受体数量成正比, 药物 -受体相互
作用服从质量作用定律 。 药物与受体的相互作用可用下式表示：
R为受体, D为药物, [RD]为药物 -受体复合物 。 K1是复合物缔合速度
常数, k2是复合物解离速度常数 。 K3是内在活性常数, E为效应 。 K为
平衡常数, 这里定义 K为药物 -受体的亲和力 。
就其化学本质而言, K是平衡常数, 可以把 K和自由能联系
起来,
可以用实验方法测得亲和力 K。 就化学本质而言, 可以
用药物和受体相互作用的键的类型来评估亲和力的强弱
(表 2— 7)。
图 2— 11是神经递质乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶键合的例子 。 在氧和受体的羟
基间有氢键, 四级铵与受体解离的羧基为离子键, 亚乙基与受体间有疏水
键, 乙酰基上的甲基, 氮上的 2个甲基与受体间有范德华力 。
这里, 对偶极键, 氢键和疏水作用作一些说明 。 偶极键分偶极 — 偶极键
和离子 — 偶极键 。 对应的类型如下式所示 。
氢键其实也是一种偶极 — 偶极键 。 在氢键中, 氢原子像一座桥处于两个电负性
原子之间, 一边是共价键原子, 另一边是与之发生静电力的原子 。 电负性原子
除羰基氧外, 还可以是氟和氮原子等 。 由于氢键形成有它严格的空间方向的要
求, 它在受体和 配体 (Ligand)互相识别上起特别重要的作用 。
疏水作用如图 2— 12表示 。 药物的非极性基团与极性的体液
形成界面, 受体的非极性基团也与极性的体液形成界面 。 体
系的能量与界面的大小成正比, 由体液包围的非极性界面越
大, 则能量越高 。 当两个基团互相靠拢, 将界面的极性体液
排开, 即发生缔合, 此时界面减小, 能量释放, 这种缔合即
为疏水作用 。 两个亚甲基相互作用, 释放能量 3kJ/mol。
2．药物的内在活性
? 药物内在活性是否客观存在?这里用实验来证实这一点 。 将一片平滑肌放人
能暂时存活的溶液中, 加入药物 1乙酰胆碱, 它使肌肉完成收缩 。 药物 1呈
现激动肌肉收缩的活性, 称为激动剂 。 在量 -效关系 中, 低浓度时只有少量
药物与受体作用 。 随着药物浓度不断升高, 剂量与效应呈线性关系 。 但当
绝大多数受体被占领后, 量效曲线走平 。
? 加入药物 2,未见肌肉收缩 。 再加入药物 1,引起肌肉完全收缩, 故药物 2无
活性, 也不与受体结合 。
? 加入药物 3,未见肌肉收缩, 再加入药物 1,肌肉仍未收缩, 说明受体已被
药物 3占 领, 药物 3称为拮抗剂或阻断剂 (Blocking agent)。 它具有受体亲和
力, 但是它没有激活受体的能力 。 由此可以证明药物内在活性的客观存在 。
? 加入药物 4,引起肌肉的不完全收缩, 此时若再加入药物 1,并不增强其收
缩 。 药物 4称为部分激动剂 (Partial agonist)。 它具备占有所有受体的能力,
但呈现较弱的内在活性 。 同时表现出拮抗剂的性质 。
将 4种药物与受体相互作用小结如下 。
3．影响药效强弱的因素分析
药物 — 受 体 的相 互作 用 有两 种方 式, 第 一种 为 构象 诱 导
(Conformational induction),药物使受体的三级结构发生构象变化,
激发细胞级联 (Cascad)效应 。 如果药物和受体发生完全结合, 则产
生 这 种 结 构 改 变 ； 第 二 种 刺 激 受 体 的 方 式 称 构 象 选 择
(Conformational selection)。 在这种情况下, 受体以两种可互变
的形式共存, 并达到某种平衡, 此时的平衡常数又称为变构常数
（ Allosteric constant） 。 这两种形式中, 只有其中一种受体形式
能引起生理刺激, 并产生效应 。 在缺少激动剂时, 受体以非活性形
式为主 。 激动剂选择活性形式受体并与它结合 。 这时, 平衡向活性
形式移动, 导致活性形式受体的数量增加 。
药效强弱与亲和力的大小是两回事, 必须考虑内在活性强弱
这个因素 。 图 2-14显示, 一组胆碱模拟物 (Cholinomimetics)
与毒蕈碱受体的构效关系 。 5个药物的亲和力与相对药效有
其自身的表现, 无直接的联系 。
药效强弱除了与内在活性有关外, 还与受体数量有关 。
这对内在活性较低的激动剂的影响更显著 。
将受体经不可逆烷基化除去, 观察高活性蕈毒碱激动剂
氯化氨甲酰胆碱 (Carbachol)和较低活性激动剂氧化震颤素
(Oxotremorine)对豚鼠回肠效应的影响 。 图 2— 15显示, 依
次递减受体数量, 低活性激动剂氧化震颤素的效应相对于
氯化氨甲酰胆碱更容易减弱 。 这是由于氧化震颤素需要较
高的受体密度才能产生效应 。
(二 )药物作用的靶和机理
药物作用的靶可分成两大类：即膜和受体类和
酶与其它分子靶, 具体分类见表 2— 9。 在膜和
受体一类中, 药物作用与体内信号传递相关联；
在酶和其它分子靶一类中, 药物作用的对象主
要与代谢有关, Nogrady称之为非信使靶 (Non-
messager targets)。
下面我们用一些实例来阐述药物与这些靶的相互作用
及机理：
1,H2受体与 H2受体拮抗剂 (H2 receptor antagonists)
组胺是内源性配体, 它以不同的构象作用于至少 3种受
体, 分别称为 H1,H2和 H3受体 。 当作用于 H2受体时, 能
刺激胃酸分泌, 分泌过多会引发胃溃疡 。 组胺是 H2受体
激动剂 。
H2受体拮抗剂是在组胺化学结构的基础上, 由激动剂改
造成部分激动剂 α— 脒基组胺, 进而去除内在活性, 增
强亲和力得到的一系列拮抗剂 (见表 2— 10),最终获得西
咪替丁等抗溃疡药 。
强心苷的强心作用也和离子的流动有关 。 Na+,K+、
ATP酶负责细胞膜两侧的 Na+外流和 K+的内流 。 洋地黄毒苷
能抑制这种酶, 使细胞内 Na+增加, 从而启动 Na+和 Ca2+的交
换, 使细胞内触发性 Ca2+增加, 它与肌质网的 Ca2+库相互作
用, 导致胞质游离 Ca2+的净增加, Ca2+促进了心肌的收缩 。
这类药物用于治疗充血性心力衰竭 。
控制 Ca2+从细胞外进入胞质的另一重要途径是 Ca2+通道
。 这些通道由受体和膜电位控制, 钙拮抗剂如硝苯地平, 地
尔硫卓和维拉帕米等能阻断 Ca2+通道, 抑制心脏和平滑肌的
收缩偶联 。 这些药物用于治疗心绞痛, 高血压和各种其它疾
病 。
3．黄嘌呤氧化酶 (Xanthine oxidase)及其抑制剂
嘌呤化合物的代谢紊乱会导致尿酸增加, 尿酸在关节,
肾和结缔组织中的蓄积, 引起痛风病 。 尿酸是嘌呤降解
的最终产物, 自尿中排出 。 从 AMP降解代谢至尿酸过程
如下 (图 2— 17)。 别嘌呤醇 (Allopurinol,2— 11)是次黄
嘌呤的位置异构体, 即 N7和 C8互换位置 。 由于其结构
相似性, 在黄嘌呤氧化酶催化下被氧化为别黄嘌呤
(Alloxanthine,2— 12),它与酶的活性部位紧密结合,
使黄嘌呤氧化酶的钼原子保持在 +4价氧化态, 不能像正
常催化循环中那样, 回到 +6价氧化态, 因而抑制了尿酸
的生物合成 。
4．作用于细胞壁的药物
细菌要适应各种环境, 能经受得起外界渗透压的变化,
必须有坚韧的细胞壁 。 肽聚糖是细胞壁的主要结构成分 。
它是网状大分子, 先由交替的 N-乙酰葡糖胺和 N-乙酰胞
壁酰五肽形成长链, 再由后者的侧链交联而成 (图 2— 19)。
这种结构是原核细胞所独有的 。 因而, 抗菌药将它作为
靶, 在细菌与人体细胞间具有很好的选择性 。 革兰氏阳
性菌的壁由胞质膜组成, 外面被很重的肽聚糖所包裹 (图
2— 18a)；革兰氏阴性菌的肽聚糖层较薄, 但它的外面
还有一层复合外膜 （ 由镶嵌蛋白分子和脂多糖组成的磷
酯双层 ） 保护 (图 2— 18b)。
胞质膜带有酶系统, 负责合成和维护处于它外面的肽聚糖 。
小分子容易穿过肽聚糖, 抗生素较易接近并抑制革兰氏阳
性菌的酶系统 。 革兰氏阴性菌多了一层外膜屏障, 小分子
的被动扩散由外膜的孔蛋白控制 。 外膜的阻碍作用使许多
抗生素对革兰氏阴性菌的作用较弱甚至没有作用 。
肽聚糖的结构见图 2— 19,负责链与链之间交联的酶称 D—
丙氨酰 — D— 丙氨酸转肽酶, 它的正常功能是催化转氨反应,
将另一条链的氨基酸取代五肽侧链的 D-丙氨酸末端, 形成
交叉联接 。 β— 内酰胺 (Lactam)抗生素具有与底物相似的构
象, 它作为错误底物与酶反应, 中止正常的交叉联接, 破
坏了细菌的完整 。 这种酶也称为青霉素结合蛋白 (Penicillin
bindingprotein,PBP)。
PBP与 β— 内酰胺抗生素的反应见图 2— 20。 由于后者四
元环张力大, 活性比一般的酰氨强得多, 尤其它还可与适
当的杂环形成稠合的双环系统 。 β— 内酰胺环打开后, 其杂
环残基阻止酶复合物再与其它基团的反应, 从而抑制了酶
的再生 。
综上所述, PBP是 β— 内酰胺抗生素的受体, 从这个意
义上说, 细菌的细胞壁仅仅是抗生素作用的一个特殊部分
,实质性的作用还是负责交联肽聚糖的转肽酶的抑制 。
许多细菌能产生 β — 内酰胺酶, 将 β — 内酰胺环开裂,
使抗生素失活 。 这些酶存在于革兰氏阳性和革兰氏阴性菌
的不同部位 (图 2— 18),这是细菌具有抗药性的原因 。
chemical Structure and
Pharmacologic Activity
药物的化学结构与药理活性存在什么样的关系, 是人
们一直在探索的重要问题 。 药物从给药到产生药效是一个
非常复杂的过程, 随着作用机理的深入研究和阐明, 人们
逐步认识到, 试图跨越复杂的过程, 建立药物化学结构与
活性之间的直接联系是十分困难的 。 如果把这个复杂的过
程分成三个阶段, 探索在各个阶段中的构效关系, 那么这
种关系就较易建立, 也更为有效 。
这三个阶段分别称为药剂相 (Pharmacentical Phase)、
药 物 动 力 相 (Pharmacokinetic phase) 和 药 效 相
(Pharmacodynemicphase)(表 2— 1)。
第一节 药物动力相的构效关系
? 药物动力相涉及药物从用药部位，经随机
运行，到达最终作用部位的全过程。 药物
动力相介绍内容包括：药物的转运、影响
药物到达作用部位的因素、药物的构效关
系三部分。
一、药物的转运
药物经历吸收, 分布与消除这样一种转运过程
后, 只有一部分药物到达作用部位与靶组织的
受体相互结合产生药理作用 。 了解药物在体内
的转运过程, 对于认识药物的构效关系, 进而
从 各 种 途 径 优 化 药 物 的 生 物 利 用 度
(Bioavailability),满足治疗对药物的各种要求
有很大的意义 。
药物的吸收,药物经静脉注射给药, 其吸收是百分之百,其它途径都有
吸收多少的问题 。 一部分药物也可能经肾小管和肝肠循环重新进入血液
循环, 称重吸收, 这也是一种吸收 。
药物的分布,药物进入体循环血液后, 随着血液流经各器官或组织,药
物分布 (Distribution)于血液与器官或组织之间, 达动态平衡 。 血浆中有
6%-8%的蛋白, 有的药物能与血浆蛋白结合, 称为蛋白结合 (Protein
binding)。 使药物的一部分从游离型变为结合型, 这也是一种分布式,对
血液中的游离型药物浓度带来较大影响 。
药物的消除,当药物随血流经过肾和胆时, 部分药物随尿和胆汁排泄
(Excretion),这种排泄和口服途径的肝代谢 (Metabolism)一起, 称为消
除 (Elimination)。
图示
二、影响药物到达作用部位的因素
药物到达作用部位的比例受两大因素的制约：
? 一是药物分子因素，即药物的化学结构及由结构所决定的理化性质。
它包括溶解度 (Solubility)、分配系数 (Partition coefficient)、
电离度 (Degree of ionization)、分子间力 (Intermolecular
forces)、氧化还原电位 (Oxidation— reduction potentials)、电
子等排 (Isosterism)、官能团之间的距离 (Interatomic distances
Between fuctional groups)和立体化学 (Stereochemisty)；
? 二是药物在其中运行的生物学因素。 药物分子与细胞间及细胞内体
液、与生物聚合物等相互作用决定了药物的吸收、分布和消除特征，
也就决定了药物的生物利用度。
这部分重点介绍：药物吸收, 药物向生
物作用部位的分布, 药物的蛋白结合, 药物
从体内的消除四个方面的内容 。
（一） 药物吸收
? 1.药物的分配系数
? 分配系数 P的定义,P=C(生物相 )/C(水相 )
药物的分配系数是它在生物相中物质的量浓
度与在水相中物质的量浓度之比。
由于药物在生物相中的浓度难以测定,人们常用有
机相 (或油相 )和水相模拟生物相和水相 。 用各种模
拟系统所测得的分配系数来表达药物的分配系数 。
目前, 最常用的是正辛醇 (Octanol)和水系统, 并
用 Po／ w表示在该系统测得的分配系数 。 P值越大,
则药物的脂溶性越高 。 它是药物对油相及水相相对
亲和力的度量 。 有时, 由于各种化合物的 P值差别
很大, 所以常用它的对数 lgP表示 。
药物的分配系数取决于它们的化学结构 。 由
于药物的化学结构可看成各取代基按一定方
式组合而成 。 可以用疏水常数 (Hydrophobic
constant)π来表达取代基的疏水性 。 其定义
为,πx=lgPx-lgPH
若用取代基 X取代母体化合物的氢原子, 取代基 X对分子分
配系数的贡献 πx为取代后分子的分配系数 lgPx与取代前分子
的分配系数 lgPH之差 。 π值大于零, 表示取代基具疏水性； π
值小于零, 表示取代基具亲水性 。 同一取代基与芳香族母体
或脂肪族母体相联, 所表现的疏水性贡献有差异, 应予以分
开 。 氢原子的 π值为零 。 芳香取代基, 饱和或不饱和脂肪取
代基, 卤素的 π值都大于零, 氨基, 羧基, 硝基和氰基等基
团的 π值都小于零, 这表明非极性基团具有疏水性, 极性基
团具有亲水性 。
2.药物的解离度
有许多的药物是弱有机酸或弱有机碱 。 这些药物在体液
中可以以非解离的 {脂溶性的 }或解离的 (脂不溶性的 )两
种形式存在 。 由于消化道上皮细胞具有脂质膜的功能,
所以它只允许脂溶性的非解离的酸或碱通过, 它们的盐
由于脂溶性极弱而不能被吸收 。 因此, 有机酸或有机碱
类药物的吸收并不取决于它们的总浓度, 而和它们的解
离度有关 。 解离度和药物的 pKa值及吸收部位的 pH值有
关 。 酸性药物在酸性条件下吸收较强 。 碱性药物在碱性
条件下吸收比酸性条件下强得多 。
如：苯巴比妥 (pKa=7.4)为弱酸, 在 pH2时, 100％
不 解 离, 在 pH12时, 100％ 解 离 ； 阿 斯 匹 林
(pKa=3.5)是弱酸, 在胃中 (pH=l.2左右 )99％ 以上以
分子形式存在, 故能被胃吸收；在 pH7-8条件下,
肠道中吸收率为 0。 奎宁 (pKa=8.4)是弱碱, pH1时,
其胃吸收率为 0,pH7— 8时, 肠道的吸收率为 41％
-54％ 。
3．其它部位的吸收
除胃肠道外, 其它部位如肺, 眼, 皮肤, 肌肉和口腔都
能吸收药物, 脂溶性药物易吸收 。 体内不同部位对药物
吸收所需分配系数不同, 有如下规律：
? 胃肠道吸收 lgP=0.5— 2.0
? 口腔吸收 lgP=4— 5.5
? 皮肤吸收 lgP>2
如苯丙胺类为中枢兴奋药, 氟苯丙胺类为减肥药, 它们
的口腔吸收与药物的分配系数呈正相关线性关系 。
(二 )药物向生物作用部位的分布
药物的组织分布对其生物活性有巨大影响 。
药物进入血液后, 经随机运行到达生物作用部
位 。 药物与机体各种组织的亲和力是不同的,
这种药物与组织的亲和力在很大程度上取决于
药物的理化性质 。
如,药物在中枢神经系统的分布 取决于
药物的脂溶性和解离常数 。 在血液与脑,
脑脊液之间有一脂质屏障, 药物通过血脑
屏障的速度与 pH7.4时脂水分配系数成正比 。
药物的分配系数低, 或高度解离, 其穿越
中枢神经的速度也低 。
药物在血浆与脂肪之间的分布, 取决于它们
的脂水分配系数, 这种分布影响药物作用的强度
(Potency)和持续时间 (Duration)。 如果药物作用
部位与药物的亲和力很强, 那么很低的血药水平
就能满足治疗 。 相反, 如果药物分布的部位离作
用部位很远, 那么作用部位的血药水平就难以达
到所需的治疗浓度 。
硫喷妥可说明药物分布与持续作用时间的关系 。 该
药物在生理 pH7.4时的分配系数为 2。 静脉注射几分
钟内, 在许多组织达到较高的药浓度, 包括中枢神
经系统, 从而迅速催眠 。 但血药水平在 10分钟后迅
速下降, 失去催眠作用 。 其原因不是药物的代谢和
排泄, 而是药物通过再分布, 积累于脂肪和肌肉中 。
药物通过胎盘屏障原则上亦取决于药物分子的脂溶性和
解离度 。 药物及其代谢物从母体进入胎儿主要是被动扩
散, 它对胎盘的作用基本上分为两种类型：一种是在妊
娠早期的器官形成期间, 母亲用药可能导致胎儿的先天
畸形 。 影响最大的例子是酞胺哌啶酮 (Thalidomide),在
妊娠第 5到 7周服用, 导致产儿缺臂少腿；第二种作用出
现在妊娠后期或分娩期间, 对某些重要功能如呼吸产生
影响 。 如母亲在分娩时服用中枢神经系统抑制剂, 它可
以高浓度进入胎儿体内, 由于胎儿和新生儿对某些药物
的代谢能力有限, 导致新生儿抑郁症 。
(三 )药物的蛋白结合
? 1、药物蛋白结合分可逆和不可逆两种
? 不可逆药物蛋白结合一般是化学反应的结果，在反应中，
药物通过共价键和蛋白结合。大多数药物与蛋白的结合
是可逆过程。药物以氢键、范德华力、疏水键或离子键
与蛋白结合。蛋白结合药物是一个大的复合物，它们不
容易通过细胞膜，所以其分布受到限制。此外，蛋白结
合药物没有药理活性，不能发挥治疗作用。而游离或未
结合药物能通过细胞膜，有治疗活性。
2、药物的蛋白结合对药物作用强度有很大影响
以抗生素 A为例来说明这种影响,A的蛋白结
合程度很高，尽管其总浓度很高，但大部分呈
结合态，游离药物浓度较低，故其药理作用较
低。因此，药理作用强弱，在有蛋白结合时，
并不取决于总药浓度，而是取决于游离药物浓
度。
3、药物和蛋白的结合还会影响药物作用的持续时间
如果一个药物有很强且可逆的蛋白结合,
由于药物储存于药物 -蛋白复合物中, 可
能有较长的作用持续时间 。
（四）药物从体内的消除
药物从体内消除对于药物脱离其作用部位
是非常重要的 。 药物消除通常涉及若干同
时发生的过程, 如肾, 胆汁系统, 肺的排
泄和生物转化 。
1、药物的肾排泄
? 肾排泄对水溶性药物和已被生物转化的药物的消除起主
要作用 。 它涉及肾小球过滤, 肾小管重吸收和分泌三个
过程 。
? 只有游离药物才能被过滤, 而结合药物不被过滤 。 被过
滤的药物中, 亲脂性药物可在肾小管重吸收, 而极性大
的和离子型药物则随尿排出体外 。
? 肾小管的分泌是主动转运 。 青霉素的迅速消除即由主动
转运所致 。 羧苯磺胺 (Probenecid)为一弱酸, 它竞争地
抑制青霉素的肾小管分泌, 从而增强了青霉素抗菌作用
的持续时间 。
2、药物的胆汁排泄
药物的胆汁排泄经历肝细胞、胆和肠。
有的药物经肝肠循环可重吸收。胆汁排泄
主要是消除这样一些有机阴离子和阳离子，
即在肠 pH条件下解离，不能被重吸收的离
子。
3、生物转化
? 药物的生物转化是药物清除的组成部分, 经过生物转化,
不仅所吸收的药物有所减少, 而且几乎所有的反应都使
代谢产物极性增强,便于代谢物排出体外 。
? 药物代谢的主要部位在肝脏, 但也涉及其它部位 。 药物
的生物转化反应多种多样, 许多药物经若干途径代谢 。
? 药物的生物转化因物种不同有很大差, 一般而言, 药物
在人体内代谢要慢于实验动物, 因此在实验动物上没有
活性, 而在人身上可能有很强的效应 。 对不同的物种,
生物转化反应及代谢物也可能不同 。
三、构效关系
综上所述，就药物分子因素而言，其化学结
构决定理化性质，从而决定其药物动力学行为，
对吸收、分布、蛋白结合、肾排泄、重吸收、
肝肠循环、代谢产生影响。药物的化学结构可
能与药物动力学的某些环节存在构效关系。
这里, 通过一个实例来说明这种构效关系的存
在 。
苯唑青霉素 (A)苯环上增加一个氯原子, 即邻氯
青霉素 (B),增加两个氯原子为二氯青霉素 (C),我
们来考察它们的构效关系 （ 图 2— 7） 。
图 2— 8为分别口服 3种药物的血药水平与时间的曲线。
其血药水平依次为 A,B和 C。它们的差别是否因吸收不同引
起的呢?在尚未确定其分布和消除前，还不能那么说。
图 2— 9是分别静注 3种药物的血药水平与时间曲线。由
于静注的吸收是 100％,3条曲线的差别仍很大，说明影响
的原因不是吸收。用吸收分数 F比较它们的吸收，它是口服
曲线下面积与静注曲线下面积之比，结果表明,3个药物的
吸收系数均为 74%(± 6％ )，可见 3种药物的吸收没有显著
差别。
1.再比较它们静脉滴注所得血药浓度与时间曲线，滴
注在 3h内，它们的稳态血药浓度 Css差别很大 (图 2— 10)
由该图计算获得的药物动力学数据列于表 2— 6。这些
结果说明,3种药物血药浓度的差异是由它们的消除及分布
不同引起的。它们的消除速率常数 β 随氯原子的增加而减
小。比较 B和 A,B的表观分布容积 Vd（ 表观分布容积是指静
脉注射一定量药物，待分布平衡后，按测得的血浆浓度计
算该药占有的血浆容积 ）明显小于 A，而 B的 β 略小于 A的 β,
两者都支持 B的 Css高于 A的 Css。比较 C和 B，两者的 Vd一样，
而 C的 β 比 B的 β 小得多，因而 C的 Css最高。至于氯原子的
增加与表观分布容积差别的内在原因还有待进一步研究。
总之, 药物分子的结构变化可能引起下列药物动力学性质
的变化,（ 1） 吸收的速度 (Ka)和级； （ 2） 分布容积 (Vd)；
(3)代谢的速度 (Km)和类型； (4)对血清蛋白和其它生物高
聚物, 非特异, 结合的亲和常数 (Ka),解离常数 (Kd)； (5)
消除的速率 (Kel)类型和消除率 (CL)。 这些性质与药物的化
学结构之间有着客观的构效关系, 在同系列化合物中, 可
能 存 在 定 量 结 构 — 药 物 动 力 学 关 系 (Quantitative
structure-pharmacokinetics relationships,QSPR)。
第二节 药效相的构效关系
Structure-Activity
Relationship in the
Pharmacodynemic Phase
药物按作用方式可分为两大类：结构非特异性药物和结构特异性药
物 (Structurely nonspecific and specific drugs)。 前者产生
某种药效并不是由于药物与特定受体的相互作用 。 较典型的有全身
吸人麻醉药, 这类药物的化学结构有很大差异, 其麻醉强度与分配
系数成正比 。 还有抗酸药, 它们中和胃肠道的盐酸产生治疗作用 。
机理较为复杂的药物也可发生非受体作用 。 如抗肿瘤药氮芥, 在体
内能转变成高度活泼的亲电性的乙烯亚胺, 与癌细胞和正常细胞中
许多细胞组分如羟基, 巯基, 羧基, 磷酸酯和咪唑基发生亲核反应,
尤其是将 DNA中鸟嘌呤 7位氮烷基化, 致使密码错编 (Miscoding)，
最终导致细胞死亡 。
本节我们主要论述结构特异性药物的构效关系，先介绍两个经
典例证：
? 一是箭毒对神经肌的阻断作用：早在 19世纪中叶, Bernard首先证
实, 箭毒 (Curare)作用于体内特定部位 。 这种神经肌阻断剂刺激神
经后, 阻止骨骼肌的收缩, 但若直接刺激肌肉则无效 。 这个研究显
示了药物作用于某一局部位置, 并说明在神经与肌肉之间存在间隙
或突触 。
? 二是毛果芸香碱类化合物对自主神经系统的副交感神经的刺激作用：
Langley发现毛果芸香碱 (Pilocarpine)类化合物刺激自主神经系统
的副交感神经具选择性, 作用极强 。 而阿托品 (Atropine)能以互为
专一的方式, 阻断毛果芸香碱的这种作用 。 两个化合物作用于细胞
的同一组成部分, 后来被称之为受体 。
19世纪末至 20世纪初, 著名微生物家 Ehrlich发现, 一些有
机物能以高度的选择性产生抗微生物作用, 他认为这是由
于药物与生物中某种接受物质结合的结果, 提出了接受物
质 (Receptive substance)和受体 (Receptor)这些词汇, 并认
为药物与受体的相互作用与钥匙和锁相似, 具有高度的契
合专一性 。
本节讲授的主要内容包括药物 -受体的相互作用、化学结构
与药理活性两大部分。
一、药物 -受体的相互作用
? 药物分子必须满足两个要求, 一是到达体内受体, 二是
与受体部位发生特定的相互作用 。 通常, 受体是指激素
和神经递质作用的靶, 它们在细胞间转换信号 。 除了这
些大分子, 许多蛋白分子如酶也有重要的生理功能 。 由
于人们已普遍接受这些大分子是药物作用的靶, 所以广
义的受体包括所有的生物大分子, 如激素和神经递质的
受体, 酶, 其它蛋白质和核酸 。
? 在讲解药物 -受体的相互作用时, 我们分两个知识点, 即
药物的亲和力和内在活性, 药物作用的靶和机理来进行
讲解 。
（一）亲和力（ Affinity）和内在活性（ Intrinsic efficacy）
1,药物 -受体的亲和力
药物作用的强度与被药物占领的受体数量成正比, 药物 -受体相互
作用服从质量作用定律 。 药物与受体的相互作用可用下式表示：
R为受体, D为药物, [RD]为药物 -受体复合物 。 K1是复合物缔合速度
常数, k2是复合物解离速度常数 。 K3是内在活性常数, E为效应 。 K为
平衡常数, 这里定义 K为药物 -受体的亲和力 。
就其化学本质而言, K是平衡常数, 可以把 K和自由能联系
起来,
可以用实验方法测得亲和力 K。 就化学本质而言, 可以
用药物和受体相互作用的键的类型来评估亲和力的强弱
(表 2— 7)。
图 2— 11是神经递质乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶键合的例子 。 在氧和受体的羟
基间有氢键, 四级铵与受体解离的羧基为离子键, 亚乙基与受体间有疏水
键, 乙酰基上的甲基, 氮上的 2个甲基与受体间有范德华力 。
这里, 对偶极键, 氢键和疏水作用作一些说明 。 偶极键分偶极 — 偶极键
和离子 — 偶极键 。 对应的类型如下式所示 。
氢键其实也是一种偶极 — 偶极键 。 在氢键中, 氢原子像一座桥处于两个电负性
原子之间, 一边是共价键原子, 另一边是与之发生静电力的原子 。 电负性原子
除羰基氧外, 还可以是氟和氮原子等 。 由于氢键形成有它严格的空间方向的要
求, 它在受体和 配体 (Ligand)互相识别上起特别重要的作用 。
疏水作用如图 2— 12表示 。 药物的非极性基团与极性的体液
形成界面, 受体的非极性基团也与极性的体液形成界面 。 体
系的能量与界面的大小成正比, 由体液包围的非极性界面越
大, 则能量越高 。 当两个基团互相靠拢, 将界面的极性体液
排开, 即发生缔合, 此时界面减小, 能量释放, 这种缔合即
为疏水作用 。 两个亚甲基相互作用, 释放能量 3kJ/mol。
2．药物的内在活性
? 药物内在活性是否客观存在?这里用实验来证实这一点 。 将一片平滑肌放人
能暂时存活的溶液中, 加入药物 1乙酰胆碱, 它使肌肉完成收缩 。 药物 1呈
现激动肌肉收缩的活性, 称为激动剂 。 在量 -效关系 中, 低浓度时只有少量
药物与受体作用 。 随着药物浓度不断升高, 剂量与效应呈线性关系 。 但当
绝大多数受体被占领后, 量效曲线走平 。
? 加入药物 2,未见肌肉收缩 。 再加入药物 1,引起肌肉完全收缩, 故药物 2无
活性, 也不与受体结合 。
? 加入药物 3,未见肌肉收缩, 再加入药物 1,肌肉仍未收缩, 说明受体已被
药物 3占 领, 药物 3称为拮抗剂或阻断剂 (Blocking agent)。 它具有受体亲和
力, 但是它没有激活受体的能力 。 由此可以证明药物内在活性的客观存在 。
? 加入药物 4,引起肌肉的不完全收缩, 此时若再加入药物 1,并不增强其收
缩 。 药物 4称为部分激动剂 (Partial agonist)。 它具备占有所有受体的能力,
但呈现较弱的内在活性 。 同时表现出拮抗剂的性质 。
将 4种药物与受体相互作用小结如下 。
3．影响药效强弱的因素分析
药物 — 受 体 的相 互作 用 有两 种方 式, 第 一种 为 构象 诱 导
(Conformational induction),药物使受体的三级结构发生构象变化,
激发细胞级联 (Cascad)效应 。 如果药物和受体发生完全结合, 则产
生 这 种 结 构 改 变 ； 第 二 种 刺 激 受 体 的 方 式 称 构 象 选 择
(Conformational selection)。 在这种情况下, 受体以两种可互变
的形式共存, 并达到某种平衡, 此时的平衡常数又称为变构常数
（ Allosteric constant） 。 这两种形式中, 只有其中一种受体形式
能引起生理刺激, 并产生效应 。 在缺少激动剂时, 受体以非活性形
式为主 。 激动剂选择活性形式受体并与它结合 。 这时, 平衡向活性
形式移动, 导致活性形式受体的数量增加 。
药效强弱与亲和力的大小是两回事, 必须考虑内在活性强弱
这个因素 。 图 2-14显示, 一组胆碱模拟物 (Cholinomimetics)
与毒蕈碱受体的构效关系 。 5个药物的亲和力与相对药效有
其自身的表现, 无直接的联系 。
药效强弱除了与内在活性有关外, 还与受体数量有关 。
这对内在活性较低的激动剂的影响更显著 。
将受体经不可逆烷基化除去, 观察高活性蕈毒碱激动剂
氯化氨甲酰胆碱 (Carbachol)和较低活性激动剂氧化震颤素
(Oxotremorine)对豚鼠回肠效应的影响 。 图 2— 15显示, 依
次递减受体数量, 低活性激动剂氧化震颤素的效应相对于
氯化氨甲酰胆碱更容易减弱 。 这是由于氧化震颤素需要较
高的受体密度才能产生效应 。
(二 )药物作用的靶和机理
药物作用的靶可分成两大类：即膜和受体类和
酶与其它分子靶, 具体分类见表 2— 9。 在膜和
受体一类中, 药物作用与体内信号传递相关联；
在酶和其它分子靶一类中, 药物作用的对象主
要与代谢有关, Nogrady称之为非信使靶 (Non-
messager targets)。
下面我们用一些实例来阐述药物与这些靶的相互作用
及机理：
1,H2受体与 H2受体拮抗剂 (H2 receptor antagonists)
组胺是内源性配体, 它以不同的构象作用于至少 3种受
体, 分别称为 H1,H2和 H3受体 。 当作用于 H2受体时, 能
刺激胃酸分泌, 分泌过多会引发胃溃疡 。 组胺是 H2受体
激动剂 。
H2受体拮抗剂是在组胺化学结构的基础上, 由激动剂改
造成部分激动剂 α— 脒基组胺, 进而去除内在活性, 增
强亲和力得到的一系列拮抗剂 (见表 2— 10),最终获得西
咪替丁等抗溃疡药 。
强心苷的强心作用也和离子的流动有关 。 Na+,K+、
ATP酶负责细胞膜两侧的 Na+外流和 K+的内流 。 洋地黄毒苷
能抑制这种酶, 使细胞内 Na+增加, 从而启动 Na+和 Ca2+的交
换, 使细胞内触发性 Ca2+增加, 它与肌质网的 Ca2+库相互作
用, 导致胞质游离 Ca2+的净增加, Ca2+促进了心肌的收缩 。
这类药物用于治疗充血性心力衰竭 。
控制 Ca2+从细胞外进入胞质的另一重要途径是 Ca2+通道
。 这些通道由受体和膜电位控制, 钙拮抗剂如硝苯地平, 地
尔硫卓和维拉帕米等能阻断 Ca2+通道, 抑制心脏和平滑肌的
收缩偶联 。 这些药物用于治疗心绞痛, 高血压和各种其它疾
病 。
3．黄嘌呤氧化酶 (Xanthine oxidase)及其抑制剂
嘌呤化合物的代谢紊乱会导致尿酸增加, 尿酸在关节,
肾和结缔组织中的蓄积, 引起痛风病 。 尿酸是嘌呤降解
的最终产物, 自尿中排出 。 从 AMP降解代谢至尿酸过程
如下 (图 2— 17)。 别嘌呤醇 (Allopurinol,2— 11)是次黄
嘌呤的位置异构体, 即 N7和 C8互换位置 。 由于其结构
相似性, 在黄嘌呤氧化酶催化下被氧化为别黄嘌呤
(Alloxanthine,2— 12),它与酶的活性部位紧密结合,
使黄嘌呤氧化酶的钼原子保持在 +4价氧化态, 不能像正
常催化循环中那样, 回到 +6价氧化态, 因而抑制了尿酸
的生物合成 。
4．作用于细胞壁的药物
细菌要适应各种环境, 能经受得起外界渗透压的变化,
必须有坚韧的细胞壁 。 肽聚糖是细胞壁的主要结构成分 。
它是网状大分子, 先由交替的 N-乙酰葡糖胺和 N-乙酰胞
壁酰五肽形成长链, 再由后者的侧链交联而成 (图 2— 19)。
这种结构是原核细胞所独有的 。 因而, 抗菌药将它作为
靶, 在细菌与人体细胞间具有很好的选择性 。 革兰氏阳
性菌的壁由胞质膜组成, 外面被很重的肽聚糖所包裹 (图
2— 18a)；革兰氏阴性菌的肽聚糖层较薄, 但它的外面
还有一层复合外膜 （ 由镶嵌蛋白分子和脂多糖组成的磷
酯双层 ） 保护 (图 2— 18b)。
胞质膜带有酶系统, 负责合成和维护处于它外面的肽聚糖 。
小分子容易穿过肽聚糖, 抗生素较易接近并抑制革兰氏阳
性菌的酶系统 。 革兰氏阴性菌多了一层外膜屏障, 小分子
的被动扩散由外膜的孔蛋白控制 。 外膜的阻碍作用使许多
抗生素对革兰氏阴性菌的作用较弱甚至没有作用 。
肽聚糖的结构见图 2— 19,负责链与链之间交联的酶称 D—
丙氨酰 — D— 丙氨酸转肽酶, 它的正常功能是催化转氨反应,
将另一条链的氨基酸取代五肽侧链的 D-丙氨酸末端, 形成
交叉联接 。 β— 内酰胺 (Lactam)抗生素具有与底物相似的构
象, 它作为错误底物与酶反应, 中止正常的交叉联接, 破
坏了细菌的完整 。 这种酶也称为青霉素结合蛋白 (Penicillin
bindingprotein,PBP)。
PBP与 β— 内酰胺抗生素的反应见图 2— 20。 由于后者四
元环张力大, 活性比一般的酰氨强得多, 尤其它还可与适
当的杂环形成稠合的双环系统 。 β— 内酰胺环打开后, 其杂
环残基阻止酶复合物再与其它基团的反应, 从而抑制了酶
的再生 。
综上所述, PBP是 β— 内酰胺抗生素的受体, 从这个意
义上说, 细菌的细胞壁仅仅是抗生素作用的一个特殊部分
,实质性的作用还是负责交联肽聚糖的转肽酶的抑制 。
许多细菌能产生 β — 内酰胺酶, 将 β — 内酰胺环开裂,
使抗生素失活 。 这些酶存在于革兰氏阳性和革兰氏阴性菌
的不同部位 (图 2— 18),这是细菌具有抗药性的原因 。
