细胞色素 P450酶
在药物研究中的应用
Cytochrome P450
武汉大学药学院
细胞色素 P450
在药物合理用药中的作用
正确判断疾病
选择正确的药物
安全、有效、经济使用药物
最小的卫生资源投入
最大的医疗和社会效益
目前医药界存在的问题
乱研
乱产
乱用
乱销
急于求成的科学家
急于
接轨
的管理急于发财的商家
急于救人的医生、
急于治病的病人
用药问题太多
?滥用抗生素 — 关于上感用抗生素，浪费
25%
养 殖 业
? 用药剂量过大 — 产生毒性作用
?联合用药过多 — 产生药物相互作用
提高医生的用药水平！！！
提高病人的自我保护意识！！！
提高职业药师的责任感！！！
不良反应现状
Adverse Drug Reaction ADR
* WHO报道：
因 ADR住院 5%
住院病人 ADR发生率 10-20%
? 美国 ADR救治费 760亿 /年； 英国 39亿 /年
* 我国 5000-8000万残疾人，听力残疾占 1/3,其
中因药物至残占 60-80%
不良反应现状
Adverse Drug Reaction ADR
? 武汉地区
? 1/7死于不合理用药，占住院死亡率 11%
? 处方错误, 4%
? 无必要甾体抗炎药 47%
? 不良反应没有得到合理治疗 23%
例：年轻的癫痫死亡病例 — 无明显病理变化
卡马西平 +苯妥英钠 — 血药浓度降低
思考
? 比较注重知识的积累，较少讨论实际案例
? 医生查房，主要讨论诊断，不查合理用药
方案
医生诊断 药师参与用药决策
合理用药必备条件
临床药理学的基本知识 生物药剂学的基本知识
药物的体内过程
靶部位浓度高、低、持续时间 —— 疗效
药物代谢
是维持血药浓度的关键因素
? 催化药物代谢 —— 药物代谢酶
? 决定药物代谢速度 —— 药物代谢酶活性
? 药物代谢酶存在的部位 —— 肝、肠、脑、肾、肺
? 药物代谢主要途径 —— 氧化、还原、水解、结合
? 药物代谢酶类型 —— 细胞色素 P450
? 非细胞色素 P450
I 相 II 相
药物代谢结果
? 1 失活（减毒或解毒） — 大多数药物
? 2 活性明显增加 — 非那西丁 对乙酰氨基酚
前药（ prodrug)— 酶活化靶向前体药物
? 3毒性明显增强 — 异烟肼
? 4致癌性增加 — 环境致癌物与肿瘤易感性
细胞色素 P450概述
肝脏内存在许多药物代谢酶系统,
?微粒体药物代谢酶系统,—— 主要为细
胞色素 450(cytochrome P450,CYP)，
?非微粒体酶系统
?肠道菌群酶系统；
CYP450酶系
是因其主要组成 P450的还原型与 CO结合体
在 450nm处有特征光吸收蜂而得名。
细胞色素 P450 分布广泛，各种脊椎动物、
无脊椎动物、植物、真菌和细菌中均有它的
存在。其分布具有一定的选择性，它分布于
外源化合物进入体内的主要入口组织。
CYP450S的生化功能
CYP450S催化的主要反应有烷基羟基化、烷基环氧化、羟基的氧化、
氨氧硫部位的脱烷基化、氧化性脱氨、脱氢、脱卤素,C-C断裂
等等。
总反应式,2e-,2H+
RH+O 2 ROH+H2O
P450
由Ｐ 450酶所催化的药物Ｉ相反应常为其在体内代谢的限速步骤,
可影响药物的生物利用度,而药物在体内的药动学个体差异往往是
由于参与代谢的Ｐ 450酶活性的个体差异所致,因为Ｐ 450酶活性
常受到遗传因素、年龄、疾病状态或其它药物相互作用的影响而
发生改变。
CYP450S分类
? CYP450S由许多异构体组成,这些异构体组成了
Ｐ 450酶家族或亚家族。
? (1)线粒体 P450：参与类固醇激素的生物合成,
与药物或外来物质代谢无关,不属于药物代谢酶
的范畴 ;
(2)微粒体 P450,参与药物、致癌物、类固醇
激素和脂肪酸的代谢。
(3)线粒体和微粒体皆有分布的 P450,参与一
些具有重要生理功能的内源性物质的生物合成
与代谢,如 血栓素、前列环素、胆固醇、维生素
Ｄ 3和胆汁酸 等。
CYP450S命名
? CYP450酶家族是由字母 CYP,CYP正体表示酶，斜体
CYP 表示基因
? 根据蛋白质一级结构氨基酸序列的同源性,>40%归为
同一类,由阿拉伯数字 1～ 10来表示,如,CYP2;
? 每个家族又分为亚家族（ subfamily),同源性 >55%归
于同一个亚族，用大写英文字母进行区分,如 CYP3A、
CYP2D 等；
? 同一亚族中，根据发现的顺序用阿拉伯数字编序，区分不
同的个体，如 CYP3A4,CYP2C19等
? 再以 ` 1表示野生型,` 2以后表示变异型的变种,
如 CYP1Ａ 1` 2
几中重要的 CYP450酶
? CYP3A4
? CYP2D6
? CYP2C
? CPY1A2
? CYP2E1
由各种 p450酶代谢的药物的相对比例
CYP3A4
? CYP3Ａ 4是成人 CYP450Ｓ中最重要的成分,约占
CYP450Ｓ总量的 30%～ 40%,居第一位。该酶在许
多内、外源化合物的代谢中起着重要作用包括 38个类
别共 150多种药物在体内的代谢,还参与部分前致癌物
的活化。
? 外源性化合物,红霉素、尼莫地平、利多卡因、环孢
素、奥美拉唑、可的松、雌二醇、ＨＭＧ -ＣｏＡ还
原酶抑制剂等
? 内源性化合物,雌二醇、可待因
CYP3A4
? CYP3Ａ 4基因位于 7号染色体 2区 1带,近年来发现的变异
等位基因ＣＹＰ 3Ａ 4 ｌＢ为 5’启动区Ａ 290→ Ｇ,其分布
频率在 白人为 4.2%,黑人为 66.7%,而在中国人中未见 。
? 变异体与酶活性关系有待更深入的研究。
? 尽管 CYP3Ａ 4活性存在广泛的个体差异,但目前尚无证据
表明其存在遗传多态性。
? 低的 CYP3Ａ 4活性 是浸润期膀胱癌发展的危险因素。
Romker等证实 3Ａ 4的低活性与ｐ 53的过度表达有显著
联系,可能为 CYP3Ａ 4参与了环境中一种目前尚不清楚的
可诱导ｐ 53突变的前致癌物的解毒反应。
CYP2D6-最具遗传多态性的酶系
? CYP2Ｄ 6占成人 CYP450S的总量
4%左右。
? 参与异喹胍、抗心律失常、抗高血
压药、三环类抗抑郁药等 50多种临
床药物的代谢。
CYP2D6-最具遗传多态性的酶系
? 人类的 CYP2Ｄ 6基因簇位于 22号染色体的长臂上。
? 最常见的变异等位基因为 CYP2Ｄ 6Ｂ,是第 4外显
子Ｇ 1634→ Ａ处出现拼接错误。
? CYP2Ｄ 6Ａ则为第 5外显子Ａ 2637的丢失,导致
阅读框架移位。 CYP2Ｄ 6Ａ和 CYP2Ｄ 6Ｂ占所有
无效等位基因的 70%。
? CYP2Ｄ 6Ｄ为 CYP2Ｄ 6基因的缺失,占无效等位
基因的 15%。
? CYP2Ｄ 6Ｅ,CYP2Ｄ 6Ｆ等少见,加起来约占余
下 15%。
CYP2D6-研究热点
? 多态性研究：药物代谢
? 致癌机制。
CYP2Ｄ 6羟化活性可激活某些前致癌物,引发
肺癌和膀胱癌
CYP2C— CYP2C19具遗传多态性
? CYP2Ｃ亚族由 CYP2Ｃ 9,CYP2Ｃ 10、
CYP2Ｃ 19等同工酶蛋白组成,占成人
CYP450S总量的 20%左右。
? 在华法林、甲苯磺丁脲、美芬妥英、安定、氯
丙嗪等药物的代谢起重要作用。
CYP2C— CYP2C19具遗传多态性
? CYP2Ｃ 19具遗传多态性,基因族位于人 10号染色
体。
? （ 1）灭活突变形式,CYP2Ｃ 19` 2为第 5外显子
的 681位Ｇ → Ａ突变,CYP2Ｃ 19 `3为第 4外显子
的 636位Ｇ → Ａ的突变,突变提前产生一个终止密
码,使蛋白合成提前终止。
? （ 2）某一位点发生突变导致氨基酸发生取代,
CYP2Ｃ 19活性降低甚至丧失,包括 CYP2Ｃ 19`
4,CYP2Ｃ 19 `5,CYP2Ｃ 19` 6,CYP2Ｃ 19
`7,CYP2Ｃ 19 `8。但东西方人种间存在着明显
的种族差异。
CYP1A2
CYP1Ａ 2在肝脏组织中特异性表达,占肝脏
CYP450S总量的 13%参与某些
黄嘌吟类药物如丙米嗪
普奈洛尔
茶碱等的代谢
在许多 前致癌物 (杂环胺类、芳香胺类等 )的激活过
程中发挥作用。
CYP1A2
? 其含量与活性存在显著的个体差异：
? 中国人弱代谢者 (ＰＭ )的频率为 5%
? 高加索人中 则为ｌＯ %。
? CYP1Ａ 2基因在人 15号染色体上,已发现两种形式的突变,
一为 5’-侧翼序列Ｇ → Ａ的突变,可产生一个ＤｄｅＩ酶切
位点,另一为第 1内含子上Ｃ → Ａ的突变,产生Ｂｓｐ
Ⅰ 201酶切位点。突变频率在日本人中为 23%(前者 ),高
加索人中为 44%(后者 )。
? 在烟民中,第一种点突变可将高活性表型转变为低活性表
型。
? 第二种点突变可能也是 CYPｌＡ 2活性增加的直接原因之
一,或是与其它遗传多态性的高诱导性呈基因连锁。
? 许多研究报道 CYPｌＡ 2与肠癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、
肝细胞肿瘤有关,但其多态性与上述肿瘤的关系仍不清楚 。
CYP2E1
? CYP2Ｅ 1主要分布于成人肝脏,占肝脏中
CYP450总量的 7%左右。目前确定的底物
多达 75种,:
? 如乙醇、蒽氟烷、氯唑沙宗、氟烷
? 对乙酰氨基酚
? 甲氧氟烷、异氟烷
? 烟草中的许多成份
CYP2E1
? CYP2Ｅ 1基因位于 10号染色体上,其大小为 11.4
ｋｂ,存在 6种限制性片断长度多态性 (ＲＦＬＰ ),
即Ｔａｑ Ⅰ,Ｄｒａ Ⅰ,Ｒｓａ Ⅰ 和Ｍｓｐ Ⅰ Ｒ
ＦｌＰ,以及 5’-端的Ｒｓａ Ⅰ 和Ｐｓｔ Ⅰ ＲＦＬ
Ｐ,其中Ｄｒａ Ⅰ 和 5’-端的Ｒｓａ Ⅰ ＲＦＬＰ影
响ＣＹＰ 2Ｅ 1的表达。
? 频率存在种族差异,总的趋势是东方人最高,白人
居中,黑人最低。
CYP2E1
? CYP2Ｅ 1参与了亚硝胺、黄曲霉毒素Ｂ 1
等前致癌物的活化过程。 5’-端Ｒｓａ Ⅰ Ｒ
ＦＬＰ,野生型基因 (Ｃ 1)存在Ｒｓａ Ⅰ 的
内切位点,突变型基因 (Ｃ 2)的Ｒｓａ Ⅰ 位点
消失。已有研究报道,携带Ｃ 2/ Ｃ 2个体发
生鼻烟癌的危险性比携带其它基因型的个
体高 5倍左右,在胃癌的发生中,携带Ｃｌ /
Ｃ 2或Ｃ 2 /Ｃ 2基因型者,其易患性增高,若
同时有吸烟史者,则胃癌的危险性显著升高。
CYP450S与药物不良反应
? 基因多态性
苯乙双胍在 20世纪 70年代口服用于
治疗糖尿病，由于太高的乳酸酸中毒
事件而从市场上撤消，后来研究发现
该要是由 CYP2D6所代谢,PMs者产
生最严重的乳酸酸中毒反应，这显然
与 血药浓度有关。
CYP450S与药物不良反应
? 基因多态性
可待因 的镇痛效果据认为是由于从一个
CYP2D6催化的反应中形成了吗啡,PMs者
不产生任何吗啡，因此没有从可待因获得
镇痛作用
EMs者和 PMs者服用可待因和吗啡都会有不
同样的效果。 EMs 效果好，但毒性可能增
加
CYP450S与药物不良反应
? 基因多态性
PMs
与浓度相关的不良反应
EMs 对药物相互作用易感
CYP450S与药物不良反应
? CYP450S的活性改变
（ 1）诱导 —— 对乙酰氨基酚的毒性是由其
活性代谢产物所引起。长期合用乙醇和对
乙酰氨基酚会诱导肝毒性。
（ 2）抑制 —— 酮康唑是 CYP3A的抑制剂，
合用特非那丁会引起后者的血药浓度显著
升高以致室性心律失常。
影响 CYP450活性的因素
? 药物的诱导和抑制
? 激素水平
? 时间因素
? 环境因素
? 饮食因素
? 维生素及微量元素
一,药物的诱导和抑制
涉及药物不良反应的酶
酶 药物
CYP1A2 卡马西平，红霉素,雷米封,利福平，茶碱，苯妥因钠，氟西汀，维拉帕米
CYP2C9 华法林,苯妥因钠,雷米封,维拉帕米
CYP2C18 氟西汀,利福平,丙米嗪
CYP2C19 氟西汀，丙米嗪,雷米封，利福平,苯妥因钠,华法林
CYP2D6 地尔琉卓,丙米嗪，茶碱，氟西汀
CYP2E1 氟西汀,雷米封,茶碱，维拉帕米
UGT2 布落芬，柰普生
NAT2 雷米封
新药研究、报批
药物代谢
类型
药物代谢
酶的影响
完整说明书需
药代动力学资料
二、激素对 CYP450酶活性的影响
? 激素水平能影响 CYP450含量，大鼠初生时肝中药
物代谢酶缺乏，对药物氧化和形成葡萄糖醛酸或
硫酸酯结合能力低。 在出生 5周内雄雌的药物代谢
能力无差别 。
? 随着性成熟，雄性药酶比雌性高，这与雄 激素促
进药酶 产生有关。
? 甲状腺功能提高可使分子量 17.5~94ku之间的
CYP450酶含量增加，甲状腺功能降低时则相反作
用。
三、时间节律对 CYP450酶活性影响
? 研究表明 CYP450含量峰值在晚间 21时至 0时，
凌晨 3时已下降，至 6时达最低，然后缓慢
上升，至傍晚 18时后明显上升,21时达最
高值,CYP450水平的峰值与谷值间比较有
显著性差异。
6点 18点
缓慢上升
21点
3点
6点对乙酰氨基酚
四、环境对 CYP450酶活性影响
? 环境中杀虫剂、除草剂能影响 CYP450的含
量。如净地灵、六氯对二甲苯能 抑制 大鼠
及豚鼠肝微粒体代谢酶，引起 CYP450含量
降低。
? 氟乐灵、氰戊菊酯对 CYP450起 诱导 作用
五、食物对 CYP450酶活性影响
? 碳水化合物 降低 肝脏药物代谢能力。
? 高蛋白饮食可 增强 美芬妥英、地西泮和普罗帕酮
的代谢消除及使尿中醋氨酚和奥沙西泮的葡萄糖
醛酸结合产物及醋氨酚结合产物增多。其机制可
能是提高肝微粒体蛋白和细胞色素 CYP450含量，
使肝细胞滑面内质网面积增加。
? 纤维素可 抑制 肝微粒体细胞色素 CYP450，降低细
胞色素 CYP450的含量和乙基吗啡 -N-脱甲基酶以
及苯胺羟化酶的活性。
? 酒精是 CYP2E1的 诱导 剂，增加毒物、致癌物的
活化，增加这些化学物质的毒性。
六、维生素及微量元素
对 CYP450酶活性影响
? 维生素中的某些成分是生物膜合成和稳定必须的营养成分。
维生素缺乏可损害肝脏微粒体混合功能氧化酶系统。
? 维生素 A摄入不足，可 降低 肝脏微粒体细胞色素 CYP450
及其还原酶的含量，使其活性减低。
? 维生素 B1缺乏会 增加 肝微粒体细胞色素 CYP2E1的含量，
加快与之相关的药物代谢。
? 维生素 C缺乏可 减少 肝微粒体 CYP450的含量。而大剂量
维生素 C在体内与硫酸盐竞争，降低醋氨酚和水杨酰胺的
硫酸结合反应；
? 微量元素缺乏可降低肝脏对药物的氧化代谢和清除能力，
铁 的缺乏可 增加 肝脏微粒体细胞色素 CYP450的活性。
与合理用药有关的技术手段
个体化用药
治疗血药浓度监测
（ TDM)
监测血药浓度，
调整给药剂量，间隔时间
剂量个体化
与合理用药有关的技术手段
个体化用药
药物基因组学
（ pharmacogenomics）
从基因水平了解药物作用靶点 — 受体
代谢药物的酶的遗传多态性
处方个体化
与合理用药有关的技术手段
CYP450s的研究处方个体化
CYP450诱导活性高通量
筛选方法 （诱导机制）
竞争结合测定
共转染报道基因系统
人源性ＰＸＲ转基因小鼠
人源化整体动物模型
CYP450基因敲除动物模型
CYP450转基因动物模型
应用与研究热点
? CYP450引起的前药活化与癌症基因治疗
? CYP450酶异源表达系统
生物反应器
毒理学
药物开发
? CYP450S多态性与癌症的关系
? CYP450与癌症基因治疗
在药物研究中的应用
Cytochrome P450
武汉大学药学院
细胞色素 P450
在药物合理用药中的作用
正确判断疾病
选择正确的药物
安全、有效、经济使用药物
最小的卫生资源投入
最大的医疗和社会效益
目前医药界存在的问题
乱研
乱产
乱用
乱销
急于求成的科学家
急于
接轨
的管理急于发财的商家
急于救人的医生、
急于治病的病人
用药问题太多
?滥用抗生素 — 关于上感用抗生素，浪费
25%
养 殖 业
? 用药剂量过大 — 产生毒性作用
?联合用药过多 — 产生药物相互作用
提高医生的用药水平！！！
提高病人的自我保护意识！！！
提高职业药师的责任感！！！
不良反应现状
Adverse Drug Reaction ADR
* WHO报道：
因 ADR住院 5%
住院病人 ADR发生率 10-20%
? 美国 ADR救治费 760亿 /年； 英国 39亿 /年
* 我国 5000-8000万残疾人，听力残疾占 1/3,其
中因药物至残占 60-80%
不良反应现状
Adverse Drug Reaction ADR
? 武汉地区
? 1/7死于不合理用药，占住院死亡率 11%
? 处方错误, 4%
? 无必要甾体抗炎药 47%
? 不良反应没有得到合理治疗 23%
例：年轻的癫痫死亡病例 — 无明显病理变化
卡马西平 +苯妥英钠 — 血药浓度降低
思考
? 比较注重知识的积累，较少讨论实际案例
? 医生查房，主要讨论诊断，不查合理用药
方案
医生诊断 药师参与用药决策
合理用药必备条件
临床药理学的基本知识 生物药剂学的基本知识
药物的体内过程
靶部位浓度高、低、持续时间 —— 疗效
药物代谢
是维持血药浓度的关键因素
? 催化药物代谢 —— 药物代谢酶
? 决定药物代谢速度 —— 药物代谢酶活性
? 药物代谢酶存在的部位 —— 肝、肠、脑、肾、肺
? 药物代谢主要途径 —— 氧化、还原、水解、结合
? 药物代谢酶类型 —— 细胞色素 P450
? 非细胞色素 P450
I 相 II 相
药物代谢结果
? 1 失活（减毒或解毒） — 大多数药物
? 2 活性明显增加 — 非那西丁 对乙酰氨基酚
前药（ prodrug)— 酶活化靶向前体药物
? 3毒性明显增强 — 异烟肼
? 4致癌性增加 — 环境致癌物与肿瘤易感性
细胞色素 P450概述
肝脏内存在许多药物代谢酶系统,
?微粒体药物代谢酶系统,—— 主要为细
胞色素 450(cytochrome P450,CYP)，
?非微粒体酶系统
?肠道菌群酶系统；
CYP450酶系
是因其主要组成 P450的还原型与 CO结合体
在 450nm处有特征光吸收蜂而得名。
细胞色素 P450 分布广泛，各种脊椎动物、
无脊椎动物、植物、真菌和细菌中均有它的
存在。其分布具有一定的选择性，它分布于
外源化合物进入体内的主要入口组织。
CYP450S的生化功能
CYP450S催化的主要反应有烷基羟基化、烷基环氧化、羟基的氧化、
氨氧硫部位的脱烷基化、氧化性脱氨、脱氢、脱卤素,C-C断裂
等等。
总反应式,2e-,2H+
RH+O 2 ROH+H2O
P450
由Ｐ 450酶所催化的药物Ｉ相反应常为其在体内代谢的限速步骤,
可影响药物的生物利用度,而药物在体内的药动学个体差异往往是
由于参与代谢的Ｐ 450酶活性的个体差异所致,因为Ｐ 450酶活性
常受到遗传因素、年龄、疾病状态或其它药物相互作用的影响而
发生改变。
CYP450S分类
? CYP450S由许多异构体组成,这些异构体组成了
Ｐ 450酶家族或亚家族。
? (1)线粒体 P450：参与类固醇激素的生物合成,
与药物或外来物质代谢无关,不属于药物代谢酶
的范畴 ;
(2)微粒体 P450,参与药物、致癌物、类固醇
激素和脂肪酸的代谢。
(3)线粒体和微粒体皆有分布的 P450,参与一
些具有重要生理功能的内源性物质的生物合成
与代谢,如 血栓素、前列环素、胆固醇、维生素
Ｄ 3和胆汁酸 等。
CYP450S命名
? CYP450酶家族是由字母 CYP,CYP正体表示酶，斜体
CYP 表示基因
? 根据蛋白质一级结构氨基酸序列的同源性,>40%归为
同一类,由阿拉伯数字 1～ 10来表示,如,CYP2;
? 每个家族又分为亚家族（ subfamily),同源性 >55%归
于同一个亚族，用大写英文字母进行区分,如 CYP3A、
CYP2D 等；
? 同一亚族中，根据发现的顺序用阿拉伯数字编序，区分不
同的个体，如 CYP3A4,CYP2C19等
? 再以 ` 1表示野生型,` 2以后表示变异型的变种,
如 CYP1Ａ 1` 2
几中重要的 CYP450酶
? CYP3A4
? CYP2D6
? CYP2C
? CPY1A2
? CYP2E1
由各种 p450酶代谢的药物的相对比例
CYP3A4
? CYP3Ａ 4是成人 CYP450Ｓ中最重要的成分,约占
CYP450Ｓ总量的 30%～ 40%,居第一位。该酶在许
多内、外源化合物的代谢中起着重要作用包括 38个类
别共 150多种药物在体内的代谢,还参与部分前致癌物
的活化。
? 外源性化合物,红霉素、尼莫地平、利多卡因、环孢
素、奥美拉唑、可的松、雌二醇、ＨＭＧ -ＣｏＡ还
原酶抑制剂等
? 内源性化合物,雌二醇、可待因
CYP3A4
? CYP3Ａ 4基因位于 7号染色体 2区 1带,近年来发现的变异
等位基因ＣＹＰ 3Ａ 4 ｌＢ为 5’启动区Ａ 290→ Ｇ,其分布
频率在 白人为 4.2%,黑人为 66.7%,而在中国人中未见 。
? 变异体与酶活性关系有待更深入的研究。
? 尽管 CYP3Ａ 4活性存在广泛的个体差异,但目前尚无证据
表明其存在遗传多态性。
? 低的 CYP3Ａ 4活性 是浸润期膀胱癌发展的危险因素。
Romker等证实 3Ａ 4的低活性与ｐ 53的过度表达有显著
联系,可能为 CYP3Ａ 4参与了环境中一种目前尚不清楚的
可诱导ｐ 53突变的前致癌物的解毒反应。
CYP2D6-最具遗传多态性的酶系
? CYP2Ｄ 6占成人 CYP450S的总量
4%左右。
? 参与异喹胍、抗心律失常、抗高血
压药、三环类抗抑郁药等 50多种临
床药物的代谢。
CYP2D6-最具遗传多态性的酶系
? 人类的 CYP2Ｄ 6基因簇位于 22号染色体的长臂上。
? 最常见的变异等位基因为 CYP2Ｄ 6Ｂ,是第 4外显
子Ｇ 1634→ Ａ处出现拼接错误。
? CYP2Ｄ 6Ａ则为第 5外显子Ａ 2637的丢失,导致
阅读框架移位。 CYP2Ｄ 6Ａ和 CYP2Ｄ 6Ｂ占所有
无效等位基因的 70%。
? CYP2Ｄ 6Ｄ为 CYP2Ｄ 6基因的缺失,占无效等位
基因的 15%。
? CYP2Ｄ 6Ｅ,CYP2Ｄ 6Ｆ等少见,加起来约占余
下 15%。
CYP2D6-研究热点
? 多态性研究：药物代谢
? 致癌机制。
CYP2Ｄ 6羟化活性可激活某些前致癌物,引发
肺癌和膀胱癌
CYP2C— CYP2C19具遗传多态性
? CYP2Ｃ亚族由 CYP2Ｃ 9,CYP2Ｃ 10、
CYP2Ｃ 19等同工酶蛋白组成,占成人
CYP450S总量的 20%左右。
? 在华法林、甲苯磺丁脲、美芬妥英、安定、氯
丙嗪等药物的代谢起重要作用。
CYP2C— CYP2C19具遗传多态性
? CYP2Ｃ 19具遗传多态性,基因族位于人 10号染色
体。
? （ 1）灭活突变形式,CYP2Ｃ 19` 2为第 5外显子
的 681位Ｇ → Ａ突变,CYP2Ｃ 19 `3为第 4外显子
的 636位Ｇ → Ａ的突变,突变提前产生一个终止密
码,使蛋白合成提前终止。
? （ 2）某一位点发生突变导致氨基酸发生取代,
CYP2Ｃ 19活性降低甚至丧失,包括 CYP2Ｃ 19`
4,CYP2Ｃ 19 `5,CYP2Ｃ 19` 6,CYP2Ｃ 19
`7,CYP2Ｃ 19 `8。但东西方人种间存在着明显
的种族差异。
CYP1A2
CYP1Ａ 2在肝脏组织中特异性表达,占肝脏
CYP450S总量的 13%参与某些
黄嘌吟类药物如丙米嗪
普奈洛尔
茶碱等的代谢
在许多 前致癌物 (杂环胺类、芳香胺类等 )的激活过
程中发挥作用。
CYP1A2
? 其含量与活性存在显著的个体差异：
? 中国人弱代谢者 (ＰＭ )的频率为 5%
? 高加索人中 则为ｌＯ %。
? CYP1Ａ 2基因在人 15号染色体上,已发现两种形式的突变,
一为 5’-侧翼序列Ｇ → Ａ的突变,可产生一个ＤｄｅＩ酶切
位点,另一为第 1内含子上Ｃ → Ａ的突变,产生Ｂｓｐ
Ⅰ 201酶切位点。突变频率在日本人中为 23%(前者 ),高
加索人中为 44%(后者 )。
? 在烟民中,第一种点突变可将高活性表型转变为低活性表
型。
? 第二种点突变可能也是 CYPｌＡ 2活性增加的直接原因之
一,或是与其它遗传多态性的高诱导性呈基因连锁。
? 许多研究报道 CYPｌＡ 2与肠癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、
肝细胞肿瘤有关,但其多态性与上述肿瘤的关系仍不清楚 。
CYP2E1
? CYP2Ｅ 1主要分布于成人肝脏,占肝脏中
CYP450总量的 7%左右。目前确定的底物
多达 75种,:
? 如乙醇、蒽氟烷、氯唑沙宗、氟烷
? 对乙酰氨基酚
? 甲氧氟烷、异氟烷
? 烟草中的许多成份
CYP2E1
? CYP2Ｅ 1基因位于 10号染色体上,其大小为 11.4
ｋｂ,存在 6种限制性片断长度多态性 (ＲＦＬＰ ),
即Ｔａｑ Ⅰ,Ｄｒａ Ⅰ,Ｒｓａ Ⅰ 和Ｍｓｐ Ⅰ Ｒ
ＦｌＰ,以及 5’-端的Ｒｓａ Ⅰ 和Ｐｓｔ Ⅰ ＲＦＬ
Ｐ,其中Ｄｒａ Ⅰ 和 5’-端的Ｒｓａ Ⅰ ＲＦＬＰ影
响ＣＹＰ 2Ｅ 1的表达。
? 频率存在种族差异,总的趋势是东方人最高,白人
居中,黑人最低。
CYP2E1
? CYP2Ｅ 1参与了亚硝胺、黄曲霉毒素Ｂ 1
等前致癌物的活化过程。 5’-端Ｒｓａ Ⅰ Ｒ
ＦＬＰ,野生型基因 (Ｃ 1)存在Ｒｓａ Ⅰ 的
内切位点,突变型基因 (Ｃ 2)的Ｒｓａ Ⅰ 位点
消失。已有研究报道,携带Ｃ 2/ Ｃ 2个体发
生鼻烟癌的危险性比携带其它基因型的个
体高 5倍左右,在胃癌的发生中,携带Ｃｌ /
Ｃ 2或Ｃ 2 /Ｃ 2基因型者,其易患性增高,若
同时有吸烟史者,则胃癌的危险性显著升高。
CYP450S与药物不良反应
? 基因多态性
苯乙双胍在 20世纪 70年代口服用于
治疗糖尿病，由于太高的乳酸酸中毒
事件而从市场上撤消，后来研究发现
该要是由 CYP2D6所代谢,PMs者产
生最严重的乳酸酸中毒反应，这显然
与 血药浓度有关。
CYP450S与药物不良反应
? 基因多态性
可待因 的镇痛效果据认为是由于从一个
CYP2D6催化的反应中形成了吗啡,PMs者
不产生任何吗啡，因此没有从可待因获得
镇痛作用
EMs者和 PMs者服用可待因和吗啡都会有不
同样的效果。 EMs 效果好，但毒性可能增
加
CYP450S与药物不良反应
? 基因多态性
PMs
与浓度相关的不良反应
EMs 对药物相互作用易感
CYP450S与药物不良反应
? CYP450S的活性改变
（ 1）诱导 —— 对乙酰氨基酚的毒性是由其
活性代谢产物所引起。长期合用乙醇和对
乙酰氨基酚会诱导肝毒性。
（ 2）抑制 —— 酮康唑是 CYP3A的抑制剂，
合用特非那丁会引起后者的血药浓度显著
升高以致室性心律失常。
影响 CYP450活性的因素
? 药物的诱导和抑制
? 激素水平
? 时间因素
? 环境因素
? 饮食因素
? 维生素及微量元素
一,药物的诱导和抑制
涉及药物不良反应的酶
酶 药物
CYP1A2 卡马西平，红霉素,雷米封,利福平，茶碱，苯妥因钠，氟西汀，维拉帕米
CYP2C9 华法林,苯妥因钠,雷米封,维拉帕米
CYP2C18 氟西汀,利福平,丙米嗪
CYP2C19 氟西汀，丙米嗪,雷米封，利福平,苯妥因钠,华法林
CYP2D6 地尔琉卓,丙米嗪，茶碱，氟西汀
CYP2E1 氟西汀,雷米封,茶碱，维拉帕米
UGT2 布落芬，柰普生
NAT2 雷米封
新药研究、报批
药物代谢
类型
药物代谢
酶的影响
完整说明书需
药代动力学资料
二、激素对 CYP450酶活性的影响
? 激素水平能影响 CYP450含量，大鼠初生时肝中药
物代谢酶缺乏，对药物氧化和形成葡萄糖醛酸或
硫酸酯结合能力低。 在出生 5周内雄雌的药物代谢
能力无差别 。
? 随着性成熟，雄性药酶比雌性高，这与雄 激素促
进药酶 产生有关。
? 甲状腺功能提高可使分子量 17.5~94ku之间的
CYP450酶含量增加，甲状腺功能降低时则相反作
用。
三、时间节律对 CYP450酶活性影响
? 研究表明 CYP450含量峰值在晚间 21时至 0时，
凌晨 3时已下降，至 6时达最低，然后缓慢
上升，至傍晚 18时后明显上升,21时达最
高值,CYP450水平的峰值与谷值间比较有
显著性差异。
6点 18点
缓慢上升
21点
3点
6点对乙酰氨基酚
四、环境对 CYP450酶活性影响
? 环境中杀虫剂、除草剂能影响 CYP450的含
量。如净地灵、六氯对二甲苯能 抑制 大鼠
及豚鼠肝微粒体代谢酶，引起 CYP450含量
降低。
? 氟乐灵、氰戊菊酯对 CYP450起 诱导 作用
五、食物对 CYP450酶活性影响
? 碳水化合物 降低 肝脏药物代谢能力。
? 高蛋白饮食可 增强 美芬妥英、地西泮和普罗帕酮
的代谢消除及使尿中醋氨酚和奥沙西泮的葡萄糖
醛酸结合产物及醋氨酚结合产物增多。其机制可
能是提高肝微粒体蛋白和细胞色素 CYP450含量，
使肝细胞滑面内质网面积增加。
? 纤维素可 抑制 肝微粒体细胞色素 CYP450，降低细
胞色素 CYP450的含量和乙基吗啡 -N-脱甲基酶以
及苯胺羟化酶的活性。
? 酒精是 CYP2E1的 诱导 剂，增加毒物、致癌物的
活化，增加这些化学物质的毒性。
六、维生素及微量元素
对 CYP450酶活性影响
? 维生素中的某些成分是生物膜合成和稳定必须的营养成分。
维生素缺乏可损害肝脏微粒体混合功能氧化酶系统。
? 维生素 A摄入不足，可 降低 肝脏微粒体细胞色素 CYP450
及其还原酶的含量，使其活性减低。
? 维生素 B1缺乏会 增加 肝微粒体细胞色素 CYP2E1的含量，
加快与之相关的药物代谢。
? 维生素 C缺乏可 减少 肝微粒体 CYP450的含量。而大剂量
维生素 C在体内与硫酸盐竞争，降低醋氨酚和水杨酰胺的
硫酸结合反应；
? 微量元素缺乏可降低肝脏对药物的氧化代谢和清除能力，
铁 的缺乏可 增加 肝脏微粒体细胞色素 CYP450的活性。
与合理用药有关的技术手段
个体化用药
治疗血药浓度监测
（ TDM)
监测血药浓度，
调整给药剂量，间隔时间
剂量个体化
与合理用药有关的技术手段
个体化用药
药物基因组学
（ pharmacogenomics）
从基因水平了解药物作用靶点 — 受体
代谢药物的酶的遗传多态性
处方个体化
与合理用药有关的技术手段
CYP450s的研究处方个体化
CYP450诱导活性高通量
筛选方法 （诱导机制）
竞争结合测定
共转染报道基因系统
人源性ＰＸＲ转基因小鼠
人源化整体动物模型
CYP450基因敲除动物模型
CYP450转基因动物模型
应用与研究热点
? CYP450引起的前药活化与癌症基因治疗
? CYP450酶异源表达系统
生物反应器
毒理学
药物开发
? CYP450S多态性与癌症的关系
? CYP450与癌症基因治疗
