04 基因突变的分子
细胞生物学效应
基因突变的分子细胞生物学效应
? 前言
? 基因突变导致蛋白功能改变
? 基因突变引起性状改变的机制
基因突变 → 蛋白功能改变 → 细
胞效应 → 性状改变
前言
人体疾病是细胞病变的综合反映，而细胞
病变则是细胞在致病因素的作用下，组成细胞
的若干分子相互作用的结果。生物因素、理化
因素和遗传因素都可能通过各种途径影响到细
胞内的成分，从而导致细胞病变。
基因突变引起蛋白功能改变
? 突变影响活性蛋白的生物合成
? 突变改变了蛋白质的功能效应
? 突变蛋白的细胞定位与病变位置的关系
? 蛋白质的分子异常与临床表现的关系
一、突变蛋白
?原发性损害 (primary abnormalities)
突变改变了蛋白质的一级结构
?继发性损害 (secondary abnormalities)
突变干扰多肽链的合成过程
突变蛋白
突变与疾病的关系
突变涉及的
步骤
原发损害 病例 继发性损害 病例
核苷酸序列 转录,RNA剪切 地中海贫血,HPFH 转录的调节 急性间隙性卟啉症
mRNA 翻译 地中海贫血 翻译的调节 急性间隙性卟啉症
多肽 多肽链折叠 LDL受体突变 2型 翻译后修饰 Ehlers-Danlos综合征
三维空间构象 亚单位聚合,
细胞定位
胶原形成缺陷 亚单位聚合和亚细
胞定位的调节
Zellweger综合征,I细
胞病
生物学功能 蛋白质降解 Tay-Sachs病 蛋白质降解的调节 未知
影响 mRNA和蛋白质合成的突变
? 影响 mRNA和蛋白质合成的原发缺陷
例如,β -珠蛋白生成障碍性贫血
点突变导致转录受阻 β-珠蛋白生成减少
? 影响 mRNA和蛋白质合成速率的继发缺陷
例如：急性间隙性卟啉症
血红素的合成与急性卟啉症的发生
例如：急性间隙性卟啉症
缺乏 PBG脱氨酶使细胞内 ALA,胆色素原不能转
化为血红素, 血红素含量下降；而血红素的下降则调
节着 ALA合成酶表达的增加 ALA和胆色素原更严重的
积聚, 导致疾病 。
急性间隙性卟啉症
（青春期以后出现神经
系统症状）
急性间隙性卟啉症患者
患
有
急
性
间
隙
性
卟
啉
症
的
英
王
乔
治
影响蛋白质结构的突变
? 改变蛋白质结构的原发性突变
例
如
：Hu
nt
in
gt
on
舞
蹈
病
例如,Huntington 舞蹈病
? 影响蛋白质结构的继发性因素 -翻译后修饰缺陷
例如,Ehlers-Danlos综合征 Ⅱ 型
赖氨酸羟化酶缺陷所致, 胶原分子上的赖氨酸不能
被羟化, 使胶原分子间的连结发生障碍, 而不能适应于
组织细胞内胶原网络结构的形成, 最终而导致结缔组织
的结构改变和功能紊乱 。
Ehlers-Danlos综合征
影响蛋白质的亚细胞定位的因素
? 影响蛋白质细胞转运的原发缺陷
例如,甲基丙二氨酸尿症
甲基丙二酰辅酶 A羧基变位酶基因突变，
使其不能进入线粒体。线粒体内的甲基丙酰
CoA因此不能转变为琥珀酰 CoA，在线粒体内
堆积而发病。
? 影响蛋白质细胞内转运的继发因素
例如,I-细胞病
溶酶体内的酸性水解酶的转运受阻，甘露糖
转变为 M-6-P的酶缺陷，致酸性水解酶不能进
入溶酶体而堆积于细胞质中并释放到体液中。
I-细胞病
患者具有多种临床效应,
包括骨骼异常、严重
的生长迟缓和智力低下等。
影响蛋白质与其它因子结合的突变
? 影响亚单位组装成多聚体相互集积的原发突变
例如：成骨不全症
蛋白亚单位亲和力减低，如 Ⅰ 型胶原组装
异常致使骨发育不良。
? 由于不能形成多聚体蛋白而引起继发性功能缺陷
例如,Zellweger综合征
（脑 -肝 -肾综合症） 孪
生
兄
弟
中
一
为Zellweger
综
合
征
患
者
（
右
）
，
一
正
常
。
影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变
? 影响辅助因子与蛋白质结合的原发突变
例如：同型胱氨酸尿症
本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫
醚合成酶与辅助因子磷酸吡哆醛的结合障碍而
失去活性。大剂量的吡哆醛 (维生素 B6)具有一
定的治疗作用
结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性
? 许多结构基因的突变者导致由其所编码的蛋
白稳定性降低，而导致遗传病的发生。
二、突变对蛋白质功能产生了多种不同的效应
? 功能丢失的突变
? 功能加强的突变
? 新特性的突变
Von willebrand 病,vWF与
血小板结合的功能加强，不
易从血小板上分离，患者损
伤时，带有 vWF的血小板的
凝血作用减弱。
突变对蛋白功能的效应
三、突变蛋白的细胞定位与病理生理发
生部位
? 组织特异性蛋白 （ tissue-specific protein） 突变
一般情况下，组织特异性蛋白的突变所引
起的病理生理改变常局限于原发的特定的组织
内部。
? 持家蛋白的突变
持家蛋白突变所引起的临床效应通常局限
在一个或几个持家蛋白起特殊作用的组织中。
四、突变蛋白质分子病理学与相应疾病的临
床表型之间的关系
? 同一基因的不同突变产生不同的临床表型
同一单基因（基因座）的不同突变产生极其
不同的临床表型意味着遗传异质性（等位基因异
质性）与临床异质性之间存在着因果联系。
? 突变所引起的结果有时尚无法预测
目前在很多情况下，尚不能估计或推测某一
突变应该或不应该引起这样或那样的生化或临床
表型。
基因突变引起性状改变的机制
? 先天性代谢病（遗传性酶病）
? 分子病
一、基因突变可引起酶分子的缺陷
? 结构基因突变引起的酶结构改变
① 酶完全失去活性； ② 酶具一定程度的活性, 但
稳定性降低, 容易被迅速裂解而失去活性； ③ 酶
与底物的亲和力降低 。 ④ 复合酶的酶蛋白分子与
辅助因子的亲和力下降 。
? 调节基因突变引起酶合成速度下降
二、酶缺陷通过引起代谢缺陷而使机体致病
酶的生成和体内酶促反应
? 膜转运酶的缺陷
例如：色氨酸加氧酶缺乏症
患者肠粘膜细胞上缺乏色氨酸的转运酶（色氨酸加氧
酶），因而色氨酸不能被吸收。
色氨酸是细胞内合成烟酰胺,5-羟色胺等的原材料，色
氨酸的缺乏导致烟酰胺和 5-羟色胺不能生成，从而使整个
机体的代谢过程发生紊乱。
临床上主要表现为：反复发作的小脑运动失调、皮肤
粗糙和色素沉着或表皮破溃等。
色氨酸代谢示意图
? 酶缺陷导致中间产物或底物的堆积
例如：半乳糖血症
体内半乳糖代谢途径
? 次要代谢途径的开放，有可能引起某些副产物
的推积
例如：苯丙酮尿症
? 酶缺陷使代谢终产物减少或缺乏
例如：白化病
苯丙氨酸与酪氨酸代谢
1 苯丙酮尿症 2 尿黑酸尿症 3 白化病
? 酶缺陷导致反馈抑制减弱
肾上腺皮质激素的合成
21-羟化酶的缺陷，使孕酮和 17-羟孕酮不能
转化为醛固酮和可的松等盐皮质激素与糖皮质激
素，却形成大量的雄烯二酮和睾酮。由于血中皮
质激素的缺乏，可负反馈性地促使垂体分泌过量
的促肾上腺皮质激素 (ACTH)，使肾上腺皮质增生。
结果并不能增加皮质激素的合成，而继续使睾酮
等性激素大量合成 。
? 例如：先天性肾上腺皮质增生症
男婴患者刚出生时, 外生殖器正常或稍大,
但不久之后, 即体重迅速增长, 出现阴毛, 腋
毛 （ 但睾丸不发育 ） 等一系列假性早熟现象 。
女婴患者刚出生时就表现出外生殖器异常, 阴
蒂肥大, 大阴唇发育, 随着年龄的增长逐渐男
性化, 3岁以后就可出现阴毛等假性畸形现象 。
? 例如：先天性肾上腺皮质增生症
三、基因突变引起非酶蛋白分子的缺
陷而导致分子病的发生
基因突变除了引起酶蛋白的缺陷以外，还
可以通过影响非酶蛋白分子的结构和数量，而
导致性状的改变，甚至疾病的发生。
非酶蛋白分子结构和数量的异常所引起的
疾病，统称为分子病（ molecular disease）。
? 分子病
运输蛋白、免疫蛋白、膜载体蛋白、受体蛋白
The End
细胞生物学效应
基因突变的分子细胞生物学效应
? 前言
? 基因突变导致蛋白功能改变
? 基因突变引起性状改变的机制
基因突变 → 蛋白功能改变 → 细
胞效应 → 性状改变
前言
人体疾病是细胞病变的综合反映，而细胞
病变则是细胞在致病因素的作用下，组成细胞
的若干分子相互作用的结果。生物因素、理化
因素和遗传因素都可能通过各种途径影响到细
胞内的成分，从而导致细胞病变。
基因突变引起蛋白功能改变
? 突变影响活性蛋白的生物合成
? 突变改变了蛋白质的功能效应
? 突变蛋白的细胞定位与病变位置的关系
? 蛋白质的分子异常与临床表现的关系
一、突变蛋白
?原发性损害 (primary abnormalities)
突变改变了蛋白质的一级结构
?继发性损害 (secondary abnormalities)
突变干扰多肽链的合成过程
突变蛋白
突变与疾病的关系
突变涉及的
步骤
原发损害 病例 继发性损害 病例
核苷酸序列 转录,RNA剪切 地中海贫血,HPFH 转录的调节 急性间隙性卟啉症
mRNA 翻译 地中海贫血 翻译的调节 急性间隙性卟啉症
多肽 多肽链折叠 LDL受体突变 2型 翻译后修饰 Ehlers-Danlos综合征
三维空间构象 亚单位聚合,
细胞定位
胶原形成缺陷 亚单位聚合和亚细
胞定位的调节
Zellweger综合征,I细
胞病
生物学功能 蛋白质降解 Tay-Sachs病 蛋白质降解的调节 未知
影响 mRNA和蛋白质合成的突变
? 影响 mRNA和蛋白质合成的原发缺陷
例如,β -珠蛋白生成障碍性贫血
点突变导致转录受阻 β-珠蛋白生成减少
? 影响 mRNA和蛋白质合成速率的继发缺陷
例如：急性间隙性卟啉症
血红素的合成与急性卟啉症的发生
例如：急性间隙性卟啉症
缺乏 PBG脱氨酶使细胞内 ALA,胆色素原不能转
化为血红素, 血红素含量下降；而血红素的下降则调
节着 ALA合成酶表达的增加 ALA和胆色素原更严重的
积聚, 导致疾病 。
急性间隙性卟啉症
（青春期以后出现神经
系统症状）
急性间隙性卟啉症患者
患
有
急
性
间
隙
性
卟
啉
症
的
英
王
乔
治
影响蛋白质结构的突变
? 改变蛋白质结构的原发性突变
例
如
：Hu
nt
in
gt
on
舞
蹈
病
例如,Huntington 舞蹈病
? 影响蛋白质结构的继发性因素 -翻译后修饰缺陷
例如,Ehlers-Danlos综合征 Ⅱ 型
赖氨酸羟化酶缺陷所致, 胶原分子上的赖氨酸不能
被羟化, 使胶原分子间的连结发生障碍, 而不能适应于
组织细胞内胶原网络结构的形成, 最终而导致结缔组织
的结构改变和功能紊乱 。
Ehlers-Danlos综合征
影响蛋白质的亚细胞定位的因素
? 影响蛋白质细胞转运的原发缺陷
例如,甲基丙二氨酸尿症
甲基丙二酰辅酶 A羧基变位酶基因突变，
使其不能进入线粒体。线粒体内的甲基丙酰
CoA因此不能转变为琥珀酰 CoA，在线粒体内
堆积而发病。
? 影响蛋白质细胞内转运的继发因素
例如,I-细胞病
溶酶体内的酸性水解酶的转运受阻，甘露糖
转变为 M-6-P的酶缺陷，致酸性水解酶不能进
入溶酶体而堆积于细胞质中并释放到体液中。
I-细胞病
患者具有多种临床效应,
包括骨骼异常、严重
的生长迟缓和智力低下等。
影响蛋白质与其它因子结合的突变
? 影响亚单位组装成多聚体相互集积的原发突变
例如：成骨不全症
蛋白亚单位亲和力减低，如 Ⅰ 型胶原组装
异常致使骨发育不良。
? 由于不能形成多聚体蛋白而引起继发性功能缺陷
例如,Zellweger综合征
（脑 -肝 -肾综合症） 孪
生
兄
弟
中
一
为Zellweger
综
合
征
患
者
（
右
）
，
一
正
常
。
影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变
? 影响辅助因子与蛋白质结合的原发突变
例如：同型胱氨酸尿症
本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫
醚合成酶与辅助因子磷酸吡哆醛的结合障碍而
失去活性。大剂量的吡哆醛 (维生素 B6)具有一
定的治疗作用
结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性
? 许多结构基因的突变者导致由其所编码的蛋
白稳定性降低，而导致遗传病的发生。
二、突变对蛋白质功能产生了多种不同的效应
? 功能丢失的突变
? 功能加强的突变
? 新特性的突变
Von willebrand 病,vWF与
血小板结合的功能加强，不
易从血小板上分离，患者损
伤时，带有 vWF的血小板的
凝血作用减弱。
突变对蛋白功能的效应
三、突变蛋白的细胞定位与病理生理发
生部位
? 组织特异性蛋白 （ tissue-specific protein） 突变
一般情况下，组织特异性蛋白的突变所引
起的病理生理改变常局限于原发的特定的组织
内部。
? 持家蛋白的突变
持家蛋白突变所引起的临床效应通常局限
在一个或几个持家蛋白起特殊作用的组织中。
四、突变蛋白质分子病理学与相应疾病的临
床表型之间的关系
? 同一基因的不同突变产生不同的临床表型
同一单基因（基因座）的不同突变产生极其
不同的临床表型意味着遗传异质性（等位基因异
质性）与临床异质性之间存在着因果联系。
? 突变所引起的结果有时尚无法预测
目前在很多情况下，尚不能估计或推测某一
突变应该或不应该引起这样或那样的生化或临床
表型。
基因突变引起性状改变的机制
? 先天性代谢病（遗传性酶病）
? 分子病
一、基因突变可引起酶分子的缺陷
? 结构基因突变引起的酶结构改变
① 酶完全失去活性； ② 酶具一定程度的活性, 但
稳定性降低, 容易被迅速裂解而失去活性； ③ 酶
与底物的亲和力降低 。 ④ 复合酶的酶蛋白分子与
辅助因子的亲和力下降 。
? 调节基因突变引起酶合成速度下降
二、酶缺陷通过引起代谢缺陷而使机体致病
酶的生成和体内酶促反应
? 膜转运酶的缺陷
例如：色氨酸加氧酶缺乏症
患者肠粘膜细胞上缺乏色氨酸的转运酶（色氨酸加氧
酶），因而色氨酸不能被吸收。
色氨酸是细胞内合成烟酰胺,5-羟色胺等的原材料，色
氨酸的缺乏导致烟酰胺和 5-羟色胺不能生成，从而使整个
机体的代谢过程发生紊乱。
临床上主要表现为：反复发作的小脑运动失调、皮肤
粗糙和色素沉着或表皮破溃等。
色氨酸代谢示意图
? 酶缺陷导致中间产物或底物的堆积
例如：半乳糖血症
体内半乳糖代谢途径
? 次要代谢途径的开放，有可能引起某些副产物
的推积
例如：苯丙酮尿症
? 酶缺陷使代谢终产物减少或缺乏
例如：白化病
苯丙氨酸与酪氨酸代谢
1 苯丙酮尿症 2 尿黑酸尿症 3 白化病
? 酶缺陷导致反馈抑制减弱
肾上腺皮质激素的合成
21-羟化酶的缺陷，使孕酮和 17-羟孕酮不能
转化为醛固酮和可的松等盐皮质激素与糖皮质激
素，却形成大量的雄烯二酮和睾酮。由于血中皮
质激素的缺乏，可负反馈性地促使垂体分泌过量
的促肾上腺皮质激素 (ACTH)，使肾上腺皮质增生。
结果并不能增加皮质激素的合成，而继续使睾酮
等性激素大量合成 。
? 例如：先天性肾上腺皮质增生症
男婴患者刚出生时, 外生殖器正常或稍大,
但不久之后, 即体重迅速增长, 出现阴毛, 腋
毛 （ 但睾丸不发育 ） 等一系列假性早熟现象 。
女婴患者刚出生时就表现出外生殖器异常, 阴
蒂肥大, 大阴唇发育, 随着年龄的增长逐渐男
性化, 3岁以后就可出现阴毛等假性畸形现象 。
? 例如：先天性肾上腺皮质增生症
三、基因突变引起非酶蛋白分子的缺
陷而导致分子病的发生
基因突变除了引起酶蛋白的缺陷以外，还
可以通过影响非酶蛋白分子的结构和数量，而
导致性状的改变，甚至疾病的发生。
非酶蛋白分子结构和数量的异常所引起的
疾病，统称为分子病（ molecular disease）。
? 分子病
运输蛋白、免疫蛋白、膜载体蛋白、受体蛋白
The End
