第三节 有害物的生物转化
一、生物转化概述
环境化学物质在机体组织或器官中，在
系列酶作用下转化为各种代谢产物的过程
特点,
?酶促反应过程；
?生物转化的多样性；
?转化的连续性。
反应场所,
?主要在肝内进行、其次是在肾和肺内。
生
物
转
化
氧化
还原
水解
结合
第一相反应
第二相反应
外源化学物
排出体外
生物转化的反应类型
引入极性基团,
增加分子极性
与内源亲水物质结
合，增加亲水性
二、第一相反应：从亲脂性到极性
（一）氧化：最重要的 1相反应
醛
脱
氢
酶
醇
脱
氢
酶
胺
氧
化
酶
氧化反应
微粒体混合功能氧化酶 非微粒体混合功能氧化酶
脂
肪
族
羟
化
芳
香
族
羟
化
环
氧
化
反
应
S-
氧
化
反
应
O-
脱
烷
基
反
应
S-
脱
烷
基
反
应
N-
羟
化
反
应
金
属
脱
烷
基
反
应
氧
化
脱
卤
反
应
N-
脱
烷
基
反
应
脱
硫
反
应
（一）氧化反应
1,MFOS催化的氧化反应
?MFOS(microsomal mixed function oxidase
system),微粒体混合功能氧化酶
?主要存在于肝细胞内质网中；
?特异性低：可催化几乎所有环境化学物的氧化反
应；
MFOS???????
MFOS酶的结构示意图
(1) 组成：由多种酶构成的多酶系
统。
? Cyt P450（ P448)
? NADPH（辅酶 II）
? Cyt b-5
? NADH （辅酶 I）
? 环氧化物水化酶；
? 黄素蛋白单加氧酶（ FAD)
(2) 反应
RH +NADPH + H+ + O
2 ROH +H2O+NADP+
底物 还原型辅酶 Ⅱ 氧化产物
MFOS
(3)催化的反应类型
A、脂肪族羟化
RCH3 RCH2OH
O
P O O
N
C H 3 C H 3
N
C H 3 C H 3
P
N
C H 3 C H 3
N
C H 3 C H 3
O [o] P O O
N
C H 3 C H 3
N
C H 3 C H 3
P
N
CH 2 OH C H 3
N
C H 3 C H 3
O
八甲磷 N-羟甲基八甲
磷
毒性增加 10倍
B、芳香族羟化
[ O]
C 6 H 5 R R C 6 H 4 OH
O H
[ O ]
苯 苯 酚苯 苯 酚
C：环氧化反应
? 脂肪族烯烃,
? 芳香环氧化反应
C C
Cl
H H
H
O CH
H O
C
Cl
H
氯乙烯 环氧氯乙烯
O
H O H
H
O H
D、脱烷基反应
☆ 与 N-,O-,S-相结合的烷基
☆是药物、杀虫剂和 N-烷基外源化学物的共同反应。
N
N
C H 3 N
N
H
烟碱 去甲基烟碱
N N O
CH 3
CH 3
N N O
CH 3
H
N NCH 3 O HO
- C H 2
C H 3
+ +
H 2 O + N2
R-O-CH3?[R-O-CH2OH] ?ROH +HCHO
R-S-CH3?[R-S-CH2OH] ?RSH +HCHO
RNH-R` -R``
胺
RNH2 + R`-CO –R
酮
[O]
E、脱氨基反应
伯胺类化合物，在邻近 N原子的 C原子上发生氧化,
R-CH3-NH2?R-CHO +NH3
F,N-羟化反应
氨基上的一个 H与氧结合。
N H 2
O H
N H 2
N H O H
不致癌
致癌
NH 2
N H O H
N H 2
O H
N H 2
O H
可使血红蛋白氧
化
G、烷基金属脱烷基反应
Pb(C2H5)4? Pb(C2H5)3 ? Pb(C2H5)2
H,S-氧化反应
硫醚类化合物,S原子被氧化，形成亚砜、砜
R-S-R’? R-SO-R’ ? R-SO2-R’
硫醚 亚砜 砜
卤代烃氧化成卤代醇，不稳定，脱去卤素。
I、氧化脱卤反应
R-CH2X? R-CHOH ?RCHO+ HX
DDT ?DDE ?DDA
2、非 MFOS催化的氧化反应
主要催化有醇、醛、酮功能基团的外源化学物
(1) 醇脱氢酶,存在于胞液中,
RCH2OH+NAD(P)+?RCHO+HAD(P)H2+
(2) 醛脱氢酶,存在于肝细胞线粒体和胞液中,
RCHO+NAD(P)+?RCOOH+HAD(P)H2+
(3) 胺氧化酶,主要存在于线粒体
单胺氧化酶（ monoamine oxidase),
RCH2NH2+[O]?RCHO+NH3+H2O
二胺氧化酶：催化二胺类氧化形成醛。
（二）还原反应
还原反应发生条件,
①存在局部性还原环境
②某些酶可在有氧条件下催化还原反应
③氧化还原反应中的可逆反应
还原酶,肝、肾和肺的微粒体和胞液以及肠道中。
还原反应
含
卤
素
基
团
还
原
反
应
羰
基
还
原
反
应
含
氮
基
团
还
原
反
应
含
硫
基
团
还
原
反
应
无
机
化
合
物
还
原
醛类和酮类可分别还原成伯醇和仲醇。
RCHO RCH2OH
醛 伯醇
R C O R ' R C H O H R '
酮 仲醇
C H 3 C H 2 O H C H 3 C H O乙醇 乙醛
醇脱氢酶
1.羰基还原反应
2．含氮基团还原反应
（ 1）硝基还原反应 N O
2 N O N H O H N H 2
硝基苯 亚硝基苯 苯羟胺 苯胺
（ 2）偶氮还原反应
R-N=N-R’ ?R-NH2+R’NH2
脂溶性偶氮化合物：易被肠道吸收，主要在肝微粒
体和肠道中还原；
非脂溶性偶氮化合物：不易吸收，主要在肠道中被
肠道菌丛还原。
（ 3） N-氧化物还原
3．含硫基团还原反应
二硫化物、亚砜化合物等可在体内被还原。
C 2 H 5 O
C 2 H 5 O
P
S
S C H 2 S
O
C l
C 2 H 5 O
C 2 H 5 O
P
S
S C H 2 S
C l
三硫磷亚砜 三硫磷
4．含卤素基团还原反应
与碳原子结合的卤素被氢原子取代。
例 1：在 NADPH-Cyt P450催化下,
CCl4+NADPH ?CCl3˙ + HCl
CCl3˙ ?破坏肝细胞膜脂质结构
例 2,F3CH-CH2Br ?F3CH-CH2˙ ?F3CH-CH3
?破坏肝细胞膜结构。
5．无机化合物还原
AsO42- ? AsO32-+H2O
在水解酶的催化下，化学物与水发生化学反应而
引起化学物分解的反应。
水解酶, 血浆、肝、肾、肠、肌肉和神经组织
（三）水解反应
水
解
反
应
酯类水解反应
酰胺类水解反应
水解脱卤反应
环氧化物的水化反应
1、脂类水解反应
RCOOR’+H2O?RCOOH+R’OH
许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式,
2、酰胺类水解反应,
酰胺：羧酸中的 -OH被 -NH2所取代。
酰胺通式,R-CO-NH2或 R-CO-NH-R’。
R-CO-NH-R’ +H2O? R-COOH+R’NH2
3、水解脱卤反应,
例如,
DDT水解脱卤 ? DDE(毒性降低、可继续转化为易
排泄物 )
人体吸收的 DDT,60%可经此途径转化。
4、环氧化物的水化反应
水化反应 (水合反应 )：含双键或三键化合物在酶催化下与
水分子结合。
H2C=CH2 + H2O CH3CH2OH
芳烃类和脂肪族烃类化合物 环氧化物 二氢二醇化合物
DDT-脱氯化氢酶
[O]
水化反应
酶
三、第二相反应（结合反应,Conjugation)：
从极性到亲水性
结合反应,
进入体内的外源化学物在代谢过程中与某些
其他内源性化学物或基团发生的生物合成反应，
形成的产物称 结合物 。
结合反应
葡
萄
糖
醛
酸
结
合
甲
基
结
合
氨
基
酸
结
合
乙
酰
结
合
谷
胱
甘
肽
结
合
硫
酸
结
合
根据与外源化学物结合的结合剂不同，可将
结合反应分为以下几种类型,
发生结合反应的功能基团的类型
结合反应 功能基团
葡萄糖醛酸 -OH,-COOH,-NH2,-SH,-CH
硫酸 Aromatic-OH,aromatic-NH2,alcohols
谷胱甘肽 Epoxides,organic halides
乙酰基 -NH2,-SO2NH2,hydrazines
氨基酸 Aromatic-NH2,-COOH
甲基 Aromatic-OH,-NH2,-NH,-SH
U D P G?????? 焦磷酸化G-1-P+UTP UDP-G
UDP-G脱氢酶
COOH
O
O UDP
(UDP-GA,葡萄糖醛酸 )
NAD+
NADH++H+
(一 ) 葡萄糖醛酸结合反应（ Glucuronic conjugation)
在葡萄糖醛酸基转移酶催化下, 将葡萄糖醛酸
基结合到外源化学物的 -OH,-COOH等极性基团上 。
? 形成 O-葡萄糖醛酸化物
O H O C 6 H 9 O 6
形成 N-葡萄糖醛酸化物
N H 2 N H C 6 H 9 O 6
形成 S-葡萄糖醛酸化物
S H S C 6 H 9 O 6
（二）硫酸结合反应
(Sulfate Conjugation)
主要在肝、肾、胃和肠中进行。
★硫酸首先需要被激活,
SO42-+ATP APS+PPi (ATP硫酸化酶 )
APS+ATP PAPS+PAP（ ATP激酶）
PAPS,3?-磷酸腺苷 -5-磷酸硫酸
ATP,三磷酸腺苷
O H S SO 3 H
+ P A P S S u l f o t ra n s f e ra s e + PAP
N H 2 N H SO 3 H
+ P A P S
S u l f o t ra n s f e ra s e +
PAP
通常，硫酸结合后，亲水性大大加强,毒性降低。
但也存在毒性增加的情况。
★ 再在磺基转移酶的催化下与醇类、酚类或胺类
结合为硫酸酯。
苯胺 N-苯基氨基磺酸酯
（三）谷胱甘肽结合
(Glutathione conjugation)
? 在谷胱甘肽 S-转移酶的催化下进行
? 酶：存在于肝、肾细胞的微粒体中
? 可与卤代芳香烃、卤代硝基苯、环氧化物等结合
? 体内重要解毒机制。
? 谷胱甘肽 的结构,
H S -C H 2 -C H -C O O H
N H -C -C H 3
O
(G-SH)
Br Br
O
+ G S H
Br
G S H
O H
环氧化物的解毒,
Cl
NO 2
Cl G S H
NO 2
GS
Cl
！！体内大量亲电子化合物的出现，将使 GSH耗竭，
出现严重损害
环氧溴化苯,
强肝脏毒物
（四）其他结合反应
1、乙酰结合,
☆可与芳香胺类，酰肼类、磺胺类化合物等结合
☆可掩盖氨基，但水溶性降低。
CH 3 C O - S C o A +
N H 2 NH C O C H 3
+ C o A S H
2、氨基酸结合
带－ COOH的外源化合物与氨基酸肽式结合，
以甘氨酸为主,
C6H5COOH+NH2CH2COOH C6H5CONHCH2COOH +H2O
苯甲酸 甘氨酸 马尿酸
C H 2 - C H - C OOH
SH NH 2
HCN + C H 2 - C H - C OOH
NH 2S C N
S N H
N H
C O O H
氢氰酸 半胱氨酸 亚氨噻唑烷 - 4- 羧酸
3、甲基结合
? 由甲基转移酶催化，由 S-
腺苷氮氨酸提供甲基
? 可甲基化的化合物：多酚
类、硫醇类、胺类、氮杂
环化合物、重金属等
? 体内生物胺失活的主要方
式，但产物水溶性常降低。
? 甲基嵌入位置,-O,-N,-S
4、环氧化物水解酶
（ Epoxide hydrolase)
C O O H
OH O H O H
C O O H
OH O C H
3
O H
O - 甲基转移酶
S H S CH 3
S - 甲基转移酶
N N +
C H 3
N - 甲基转移酶
Br
O
Br
O H
环氧化物水解酶
生物转化的作用
● 通常,
转化 ?极性及水溶性增加 ?易于排泄 ?毒性降低或消
失 ?生物失活 (bio-inactivation)
● 例外,
转化 ?水溶性降低、毒性增加 ?生物活化 (bio-
acivation)。
四、生物活化
O 2 N O P
OC 2 H 5
OC 2 H 5S
O 2 N O P
OC 2 H 5
OC 2 H 5O[S ]
O 2
对硫磷 对氧磷
（一） I相反应过程中的生物活化,
Br Br
O
CH 2 =CHCl
O
Cl
HH
H
肝细胞坏死
神经毒性
肝癌
H 2 N NH 2OH
N N
CH 3
CH 3
O C H 3+
可使血红素变性
致癌
CCl4,CHCl3?·CCl 3 肝、肾细胞坏死
（二）通过 II相反应活化
形成的硝离子和羰离子具
有很强的亲核性，能与
RNA,DNA和蛋白质等大
分子结合，导致细胞死亡
或肿瘤,
苯胺葡萄糖醛酸结合产物在酸性条件下分解，
形成羟基苯胺，亲电子化合物，导致膀胱癌。
硫酸结合产物，转化为
具有高度活性的化合物。
二溴乙烷，谷胱苷肽结
合产物，转化为高度亲
电子化合物。致畸，致
癌。
五、生物转化的复杂性
(一 ) 生物转化的多样性
(二 ) 生物转化的连续性
(三 )代谢转化的两重性
解毒与生物活化 (毒性加强 )
(四 )代谢饱和状态
毒物的代谢途径,可因剂量的不同产生差异
例如：氯乙烯。正常代谢,
氯乙烯 醇脱氢酶 氯乙醇 氯乙醛
氯乙酸
氯乙烯
代谢饱和时,
MFO
环氧氯乙烯 氯乙醛
诱变、致癌
溴苯,
正 常,MFO作用下 ?环氧 溴苯 ?70%与 GSH结合解毒
代谢饱和,GSH(谷胱甘肽 )消耗 ?环氧 溴苯积累 ?肝细胞损害
六、影响生物转化的因素
（一）物种差异和个体差异
１、代谢酶的种类不同
O O O
O H COOC
2 H 5
O
O H
O O O
O H COOC
2 H 5
O
O H
O H
O
C H 2
C H 2 O O
O H COOH
O
O H
Man
rabbit
抗凝剂
2、代谢酶的活性不同。
Glucuronide
(葡萄糖苷酸 )
Sulfate
(硫酸盐 )
Cat猫 0 87
Man人 23 71
Rat鼠 25 68
Rabbit兔 46 45
Pig猪 100 0
苯酚 (Phenol)结合反应（占总排泄％）
?个体差异,
主要是酶活力的差异,
例１：芳烃羟化酶（ AHH）
例２：１６－ ?－羟化酶：使雌酮和雌二
醇转化为雌三酮。
（二）生理因素
包括年龄、性别、昼
夜节律等
1、年龄
酶活性从出生到老年有
着不同的变化过程,
I相反应酶活性随发育阶段的变化
II 相反应酶活
性随发育阶段
的变化
A．外源性化合
物葡萄糖醛酸结
合酶
B．内源性化合
物结合酶
?不同年龄有害物所表现的毒性不同,
?凡经代谢转化解毒或降低毒性的外源物
对幼年、老年的毒性大。
２、性别与激素
? 从性成熟到成年，雄性代谢转化能力和代谢酶活力高于雌
性。
? 对雌性毒性更高的有害物,
环己巴比妥，对硫磷，甲胺磷，苯硫磷，乐果，敌敌畏，
敌百虫，马钱子碱等；
? 对雄性毒性更高的有害物,
马拉硫磷、艾氏剂，麦角生物碱，洋地黄毒苷，烟碱等
３、昼夜节律
生物转化的酶活性存在昼夜节律
（三）饮食营养状况
? 包括蛋白质、不饱和脂肪酸，维生素等
? 蛋白质缺乏,CytP450和 NADP-CytP450还原
酶活性降低 六六六，马拉硫磷,DDT，
黄曲酶素等毒性增强,
? 不饱和脂肪酸过多或不足,CytP450酶活性降
低,
? VA,VE,VC缺乏,CytP450酶活性降低
? Vc缺乏：苯胺羟化反应减弱
? VB缺乏,NADP-CytP450还原酶活性降低
（四）代谢饱和状态
? 当基质剂量超过某代谢途径的代谢能力时，代
谢物的产量不随时间而增加,
?出现新的代谢途径，形成不同的代谢产物．产
生不同的毒性,
（五）代谢酶的抑制和诱导
抑制：一种物质使另一种物质的生物转化受到抑
制的过程,
1） 特异性抑制 2） 竞争性抑制
诱导：一些物质可使某些代谢酶活性增强或酶含
量增加的现象,
一、生物转化概述
环境化学物质在机体组织或器官中，在
系列酶作用下转化为各种代谢产物的过程
特点,
?酶促反应过程；
?生物转化的多样性；
?转化的连续性。
反应场所,
?主要在肝内进行、其次是在肾和肺内。
生
物
转
化
氧化
还原
水解
结合
第一相反应
第二相反应
外源化学物
排出体外
生物转化的反应类型
引入极性基团,
增加分子极性
与内源亲水物质结
合，增加亲水性
二、第一相反应：从亲脂性到极性
（一）氧化：最重要的 1相反应
醛
脱
氢
酶
醇
脱
氢
酶
胺
氧
化
酶
氧化反应
微粒体混合功能氧化酶 非微粒体混合功能氧化酶
脂
肪
族
羟
化
芳
香
族
羟
化
环
氧
化
反
应
S-
氧
化
反
应
O-
脱
烷
基
反
应
S-
脱
烷
基
反
应
N-
羟
化
反
应
金
属
脱
烷
基
反
应
氧
化
脱
卤
反
应
N-
脱
烷
基
反
应
脱
硫
反
应
（一）氧化反应
1,MFOS催化的氧化反应
?MFOS(microsomal mixed function oxidase
system),微粒体混合功能氧化酶
?主要存在于肝细胞内质网中；
?特异性低：可催化几乎所有环境化学物的氧化反
应；
MFOS???????
MFOS酶的结构示意图
(1) 组成：由多种酶构成的多酶系
统。
? Cyt P450（ P448)
? NADPH（辅酶 II）
? Cyt b-5
? NADH （辅酶 I）
? 环氧化物水化酶；
? 黄素蛋白单加氧酶（ FAD)
(2) 反应
RH +NADPH + H+ + O
2 ROH +H2O+NADP+
底物 还原型辅酶 Ⅱ 氧化产物
MFOS
(3)催化的反应类型
A、脂肪族羟化
RCH3 RCH2OH
O
P O O
N
C H 3 C H 3
N
C H 3 C H 3
P
N
C H 3 C H 3
N
C H 3 C H 3
O [o] P O O
N
C H 3 C H 3
N
C H 3 C H 3
P
N
CH 2 OH C H 3
N
C H 3 C H 3
O
八甲磷 N-羟甲基八甲
磷
毒性增加 10倍
B、芳香族羟化
[ O]
C 6 H 5 R R C 6 H 4 OH
O H
[ O ]
苯 苯 酚苯 苯 酚
C：环氧化反应
? 脂肪族烯烃,
? 芳香环氧化反应
C C
Cl
H H
H
O CH
H O
C
Cl
H
氯乙烯 环氧氯乙烯
O
H O H
H
O H
D、脱烷基反应
☆ 与 N-,O-,S-相结合的烷基
☆是药物、杀虫剂和 N-烷基外源化学物的共同反应。
N
N
C H 3 N
N
H
烟碱 去甲基烟碱
N N O
CH 3
CH 3
N N O
CH 3
H
N NCH 3 O HO
- C H 2
C H 3
+ +
H 2 O + N2
R-O-CH3?[R-O-CH2OH] ?ROH +HCHO
R-S-CH3?[R-S-CH2OH] ?RSH +HCHO
RNH-R` -R``
胺
RNH2 + R`-CO –R
酮
[O]
E、脱氨基反应
伯胺类化合物，在邻近 N原子的 C原子上发生氧化,
R-CH3-NH2?R-CHO +NH3
F,N-羟化反应
氨基上的一个 H与氧结合。
N H 2
O H
N H 2
N H O H
不致癌
致癌
NH 2
N H O H
N H 2
O H
N H 2
O H
可使血红蛋白氧
化
G、烷基金属脱烷基反应
Pb(C2H5)4? Pb(C2H5)3 ? Pb(C2H5)2
H,S-氧化反应
硫醚类化合物,S原子被氧化，形成亚砜、砜
R-S-R’? R-SO-R’ ? R-SO2-R’
硫醚 亚砜 砜
卤代烃氧化成卤代醇，不稳定，脱去卤素。
I、氧化脱卤反应
R-CH2X? R-CHOH ?RCHO+ HX
DDT ?DDE ?DDA
2、非 MFOS催化的氧化反应
主要催化有醇、醛、酮功能基团的外源化学物
(1) 醇脱氢酶,存在于胞液中,
RCH2OH+NAD(P)+?RCHO+HAD(P)H2+
(2) 醛脱氢酶,存在于肝细胞线粒体和胞液中,
RCHO+NAD(P)+?RCOOH+HAD(P)H2+
(3) 胺氧化酶,主要存在于线粒体
单胺氧化酶（ monoamine oxidase),
RCH2NH2+[O]?RCHO+NH3+H2O
二胺氧化酶：催化二胺类氧化形成醛。
（二）还原反应
还原反应发生条件,
①存在局部性还原环境
②某些酶可在有氧条件下催化还原反应
③氧化还原反应中的可逆反应
还原酶,肝、肾和肺的微粒体和胞液以及肠道中。
还原反应
含
卤
素
基
团
还
原
反
应
羰
基
还
原
反
应
含
氮
基
团
还
原
反
应
含
硫
基
团
还
原
反
应
无
机
化
合
物
还
原
醛类和酮类可分别还原成伯醇和仲醇。
RCHO RCH2OH
醛 伯醇
R C O R ' R C H O H R '
酮 仲醇
C H 3 C H 2 O H C H 3 C H O乙醇 乙醛
醇脱氢酶
1.羰基还原反应
2．含氮基团还原反应
（ 1）硝基还原反应 N O
2 N O N H O H N H 2
硝基苯 亚硝基苯 苯羟胺 苯胺
（ 2）偶氮还原反应
R-N=N-R’ ?R-NH2+R’NH2
脂溶性偶氮化合物：易被肠道吸收，主要在肝微粒
体和肠道中还原；
非脂溶性偶氮化合物：不易吸收，主要在肠道中被
肠道菌丛还原。
（ 3） N-氧化物还原
3．含硫基团还原反应
二硫化物、亚砜化合物等可在体内被还原。
C 2 H 5 O
C 2 H 5 O
P
S
S C H 2 S
O
C l
C 2 H 5 O
C 2 H 5 O
P
S
S C H 2 S
C l
三硫磷亚砜 三硫磷
4．含卤素基团还原反应
与碳原子结合的卤素被氢原子取代。
例 1：在 NADPH-Cyt P450催化下,
CCl4+NADPH ?CCl3˙ + HCl
CCl3˙ ?破坏肝细胞膜脂质结构
例 2,F3CH-CH2Br ?F3CH-CH2˙ ?F3CH-CH3
?破坏肝细胞膜结构。
5．无机化合物还原
AsO42- ? AsO32-+H2O
在水解酶的催化下，化学物与水发生化学反应而
引起化学物分解的反应。
水解酶, 血浆、肝、肾、肠、肌肉和神经组织
（三）水解反应
水
解
反
应
酯类水解反应
酰胺类水解反应
水解脱卤反应
环氧化物的水化反应
1、脂类水解反应
RCOOR’+H2O?RCOOH+R’OH
许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式,
2、酰胺类水解反应,
酰胺：羧酸中的 -OH被 -NH2所取代。
酰胺通式,R-CO-NH2或 R-CO-NH-R’。
R-CO-NH-R’ +H2O? R-COOH+R’NH2
3、水解脱卤反应,
例如,
DDT水解脱卤 ? DDE(毒性降低、可继续转化为易
排泄物 )
人体吸收的 DDT,60%可经此途径转化。
4、环氧化物的水化反应
水化反应 (水合反应 )：含双键或三键化合物在酶催化下与
水分子结合。
H2C=CH2 + H2O CH3CH2OH
芳烃类和脂肪族烃类化合物 环氧化物 二氢二醇化合物
DDT-脱氯化氢酶
[O]
水化反应
酶
三、第二相反应（结合反应,Conjugation)：
从极性到亲水性
结合反应,
进入体内的外源化学物在代谢过程中与某些
其他内源性化学物或基团发生的生物合成反应，
形成的产物称 结合物 。
结合反应
葡
萄
糖
醛
酸
结
合
甲
基
结
合
氨
基
酸
结
合
乙
酰
结
合
谷
胱
甘
肽
结
合
硫
酸
结
合
根据与外源化学物结合的结合剂不同，可将
结合反应分为以下几种类型,
发生结合反应的功能基团的类型
结合反应 功能基团
葡萄糖醛酸 -OH,-COOH,-NH2,-SH,-CH
硫酸 Aromatic-OH,aromatic-NH2,alcohols
谷胱甘肽 Epoxides,organic halides
乙酰基 -NH2,-SO2NH2,hydrazines
氨基酸 Aromatic-NH2,-COOH
甲基 Aromatic-OH,-NH2,-NH,-SH
U D P G?????? 焦磷酸化G-1-P+UTP UDP-G
UDP-G脱氢酶
COOH
O
O UDP
(UDP-GA,葡萄糖醛酸 )
NAD+
NADH++H+
(一 ) 葡萄糖醛酸结合反应（ Glucuronic conjugation)
在葡萄糖醛酸基转移酶催化下, 将葡萄糖醛酸
基结合到外源化学物的 -OH,-COOH等极性基团上 。
? 形成 O-葡萄糖醛酸化物
O H O C 6 H 9 O 6
形成 N-葡萄糖醛酸化物
N H 2 N H C 6 H 9 O 6
形成 S-葡萄糖醛酸化物
S H S C 6 H 9 O 6
（二）硫酸结合反应
(Sulfate Conjugation)
主要在肝、肾、胃和肠中进行。
★硫酸首先需要被激活,
SO42-+ATP APS+PPi (ATP硫酸化酶 )
APS+ATP PAPS+PAP（ ATP激酶）
PAPS,3?-磷酸腺苷 -5-磷酸硫酸
ATP,三磷酸腺苷
O H S SO 3 H
+ P A P S S u l f o t ra n s f e ra s e + PAP
N H 2 N H SO 3 H
+ P A P S
S u l f o t ra n s f e ra s e +
PAP
通常，硫酸结合后，亲水性大大加强,毒性降低。
但也存在毒性增加的情况。
★ 再在磺基转移酶的催化下与醇类、酚类或胺类
结合为硫酸酯。
苯胺 N-苯基氨基磺酸酯
（三）谷胱甘肽结合
(Glutathione conjugation)
? 在谷胱甘肽 S-转移酶的催化下进行
? 酶：存在于肝、肾细胞的微粒体中
? 可与卤代芳香烃、卤代硝基苯、环氧化物等结合
? 体内重要解毒机制。
? 谷胱甘肽 的结构,
H S -C H 2 -C H -C O O H
N H -C -C H 3
O
(G-SH)
Br Br
O
+ G S H
Br
G S H
O H
环氧化物的解毒,
Cl
NO 2
Cl G S H
NO 2
GS
Cl
！！体内大量亲电子化合物的出现，将使 GSH耗竭，
出现严重损害
环氧溴化苯,
强肝脏毒物
（四）其他结合反应
1、乙酰结合,
☆可与芳香胺类，酰肼类、磺胺类化合物等结合
☆可掩盖氨基，但水溶性降低。
CH 3 C O - S C o A +
N H 2 NH C O C H 3
+ C o A S H
2、氨基酸结合
带－ COOH的外源化合物与氨基酸肽式结合，
以甘氨酸为主,
C6H5COOH+NH2CH2COOH C6H5CONHCH2COOH +H2O
苯甲酸 甘氨酸 马尿酸
C H 2 - C H - C OOH
SH NH 2
HCN + C H 2 - C H - C OOH
NH 2S C N
S N H
N H
C O O H
氢氰酸 半胱氨酸 亚氨噻唑烷 - 4- 羧酸
3、甲基结合
? 由甲基转移酶催化，由 S-
腺苷氮氨酸提供甲基
? 可甲基化的化合物：多酚
类、硫醇类、胺类、氮杂
环化合物、重金属等
? 体内生物胺失活的主要方
式，但产物水溶性常降低。
? 甲基嵌入位置,-O,-N,-S
4、环氧化物水解酶
（ Epoxide hydrolase)
C O O H
OH O H O H
C O O H
OH O C H
3
O H
O - 甲基转移酶
S H S CH 3
S - 甲基转移酶
N N +
C H 3
N - 甲基转移酶
Br
O
Br
O H
环氧化物水解酶
生物转化的作用
● 通常,
转化 ?极性及水溶性增加 ?易于排泄 ?毒性降低或消
失 ?生物失活 (bio-inactivation)
● 例外,
转化 ?水溶性降低、毒性增加 ?生物活化 (bio-
acivation)。
四、生物活化
O 2 N O P
OC 2 H 5
OC 2 H 5S
O 2 N O P
OC 2 H 5
OC 2 H 5O[S ]
O 2
对硫磷 对氧磷
（一） I相反应过程中的生物活化,
Br Br
O
CH 2 =CHCl
O
Cl
HH
H
肝细胞坏死
神经毒性
肝癌
H 2 N NH 2OH
N N
CH 3
CH 3
O C H 3+
可使血红素变性
致癌
CCl4,CHCl3?·CCl 3 肝、肾细胞坏死
（二）通过 II相反应活化
形成的硝离子和羰离子具
有很强的亲核性，能与
RNA,DNA和蛋白质等大
分子结合，导致细胞死亡
或肿瘤,
苯胺葡萄糖醛酸结合产物在酸性条件下分解，
形成羟基苯胺，亲电子化合物，导致膀胱癌。
硫酸结合产物，转化为
具有高度活性的化合物。
二溴乙烷，谷胱苷肽结
合产物，转化为高度亲
电子化合物。致畸，致
癌。
五、生物转化的复杂性
(一 ) 生物转化的多样性
(二 ) 生物转化的连续性
(三 )代谢转化的两重性
解毒与生物活化 (毒性加强 )
(四 )代谢饱和状态
毒物的代谢途径,可因剂量的不同产生差异
例如：氯乙烯。正常代谢,
氯乙烯 醇脱氢酶 氯乙醇 氯乙醛
氯乙酸
氯乙烯
代谢饱和时,
MFO
环氧氯乙烯 氯乙醛
诱变、致癌
溴苯,
正 常,MFO作用下 ?环氧 溴苯 ?70%与 GSH结合解毒
代谢饱和,GSH(谷胱甘肽 )消耗 ?环氧 溴苯积累 ?肝细胞损害
六、影响生物转化的因素
（一）物种差异和个体差异
１、代谢酶的种类不同
O O O
O H COOC
2 H 5
O
O H
O O O
O H COOC
2 H 5
O
O H
O H
O
C H 2
C H 2 O O
O H COOH
O
O H
Man
rabbit
抗凝剂
2、代谢酶的活性不同。
Glucuronide
(葡萄糖苷酸 )
Sulfate
(硫酸盐 )
Cat猫 0 87
Man人 23 71
Rat鼠 25 68
Rabbit兔 46 45
Pig猪 100 0
苯酚 (Phenol)结合反应（占总排泄％）
?个体差异,
主要是酶活力的差异,
例１：芳烃羟化酶（ AHH）
例２：１６－ ?－羟化酶：使雌酮和雌二
醇转化为雌三酮。
（二）生理因素
包括年龄、性别、昼
夜节律等
1、年龄
酶活性从出生到老年有
着不同的变化过程,
I相反应酶活性随发育阶段的变化
II 相反应酶活
性随发育阶段
的变化
A．外源性化合
物葡萄糖醛酸结
合酶
B．内源性化合
物结合酶
?不同年龄有害物所表现的毒性不同,
?凡经代谢转化解毒或降低毒性的外源物
对幼年、老年的毒性大。
２、性别与激素
? 从性成熟到成年，雄性代谢转化能力和代谢酶活力高于雌
性。
? 对雌性毒性更高的有害物,
环己巴比妥，对硫磷，甲胺磷，苯硫磷，乐果，敌敌畏，
敌百虫，马钱子碱等；
? 对雄性毒性更高的有害物,
马拉硫磷、艾氏剂，麦角生物碱，洋地黄毒苷，烟碱等
３、昼夜节律
生物转化的酶活性存在昼夜节律
（三）饮食营养状况
? 包括蛋白质、不饱和脂肪酸，维生素等
? 蛋白质缺乏,CytP450和 NADP-CytP450还原
酶活性降低 六六六，马拉硫磷,DDT，
黄曲酶素等毒性增强,
? 不饱和脂肪酸过多或不足,CytP450酶活性降
低,
? VA,VE,VC缺乏,CytP450酶活性降低
? Vc缺乏：苯胺羟化反应减弱
? VB缺乏,NADP-CytP450还原酶活性降低
（四）代谢饱和状态
? 当基质剂量超过某代谢途径的代谢能力时，代
谢物的产量不随时间而增加,
?出现新的代谢途径，形成不同的代谢产物．产
生不同的毒性,
（五）代谢酶的抑制和诱导
抑制：一种物质使另一种物质的生物转化受到抑
制的过程,
1） 特异性抑制 2） 竞争性抑制
诱导：一些物质可使某些代谢酶活性增强或酶含
量增加的现象,
