环境化学诱变剂的分类
第一 组 人工合成,仅在一定条件下应用的诱变剂
1,药品
抗癌药 ?抗菌素,麻醉药和避孕药等
2.农药
杀虫剂,灭鼠剂,除莠剂和除霉剂等及他们的残留物
3.食品添加剂
4.化妆品
5.生物污染
第二组 工业生产中应用的或产生的环境诱变剂
1.工业烷化剂
2.有机溶剂及有机金属化合物
3.水污染物
4.空气污染物
5.重金属及其化合物
第三组 自然界存在的诱变剂与食品加工过程产生的诱变剂
1.生物碱
2.微生物代谢产物
3.食品加工过程中产生的诱变剂
毒作用效应谱
死亡
中毒，患病
亚临床变化
体内过量负荷
致突变作用
致癌作用
致畸作用
一、化学物的致突变作用
? 物种的遗传稳定性,DNA的特殊结构，精确复制、
高保真修复。
? 变异 (variation),在物种的各个体和各代之间的
种种差异。
? 突变 (mutation):可遗传的变异。 (源于基因和染
色体的变异 )。
研究发展
? Mendel(1822~1884):19世纪下半叶发现遗传物质；
? De Vries Correns和 Tschermark 1900年独立发现。
? Mendel发现的遗传物质被 De Vries 称为基因；
? De Vries,1901年首先提出了基因突变（ Mutation)理
论，奠定了基因毒理学的基础。
? Muller:1927年首次成功应用 X-线使果蝇发生突变；
? Auerback和 Robson:1943年首次阐明化学物可诱发果
蝇突变。
? Cattanck:1966首次报道化学物可引起乳动物（小鼠）
突变
（一）诱发突变的类型
基因突变、染色体畸变、染色体分离异常
1、基因突变（ gene mutation，点突变）
（ 1）碱基替换 （ Base-pair substitution),碱基配对性能
的改变或脱落引起的突变。
碱基,腺嘌呤（ A,Adenine)
鸟嘌呤（ G,Guanine)
胞嘧啶（ C,Cytosine)
胸腺嘧啶（ T,Thymine)
A-T; G-C,三个碱基对构成一个密码子。
引起碱基置换的方式,
? 类碱基的引入,
? 正常碱基对的化学改变；
? 化学物与碱基结合
? 碱基对的自发突变
碱基置换的后果,
编码信息错误 ?突变
A T
C G G CG
T
G
A
C G
A T
C
A T
A T A T
?HNO2和 NH2OH引起正常碱基对的化学改变
（ 2）移码,
DNA中增加或减少一对或几对不等于 3的倍
数的碱基对导致的突变。
化学物：氮蒽（杀菌剂）、二氨基丫啶
（ 3） DNA大段损伤
DNA链大段缺少或插入。
DNA链断裂后修复错误；
减数分裂过程中错误连接。
2、染色体畸变 (chromosome mutation ),
染色体结构异常：染色体或染色单体断裂或错
误修复。
3、染色体分离异常
不同物种动物的染色体数目
物种 体细胞 (2n) 性细胞 (n) 物种 体细胞 (2n) 性细胞 (n)
? 46 23 猫 38 19
? 42 21 兔 44 22
?小鼠 40 20 78 39
估计的人类内源性 DNA损伤和修复过程
损伤类型 损伤发生率 最大修复速度
脱嘌呤 1 000 a
脱嘧啶 55 a
胞嘧啶脱氨 15 a
单链断裂 5000 2× 105
N7— 甲基化鸟嘌呤 3500 a
O6— 甲基化鸟嘌呤 130 104
氧化性产物 120 105
注：损伤发生率以每小时每细胞发生次数计，最大修复速度以每小时每细
胞修复的碱基对数计,a指虽已测出实际的 值，但估计最大修复速度
为发生率的 2倍以上
（二） DNA损伤的修复
1、复制前修复
? 光复活,
最常见的紫外线对 DNA的损伤：相邻 2个胸腺
嘧啶形成二聚体。
修复：在长波紫外线或短波可见光诱导下，光
裂合酶可催化嘧啶二聚体进行单体化。在人类未
得到充分证明。
?, 适应性, 反应
低剂量烷化剂可诱导一种专一蛋白质（酶）的
合成，这种酶称为 烷基转移酶或烷基受体蛋白 。
可将结合到碱基上（鸟嘌呤）的烷基转移到酶
本身的半光氨酸 -SH基上，恢复嘌呤本身的结构。
多种细胞中存在。
? 切除修复
多步骤修复过程。在多种酶的作用下，将受损
伤的碱基或异常核苷酸切除。
包括损伤部位识别外切酶、内切酶、连接酶等。
能修复 UV、加合等多种形式的 DNA损伤。
2、复制过程中的修复
损伤保留至复制时修复，容易发生错误。有些
损伤保留至复制时才得以修复。
3‘-5’外切核酸酶，具有校正读码功能，修复复
制过程中的错误。
3、复制后修复（ SOS修复 )
仅限于原核生物。
（三）致突变作用的不良后果
哺乳动物
诱发突变
体细胞突变 生殖细胞突变
肿瘤 畸胎 显性致死 隐性致死 可遗传的改变
（如果胚胎 （不可遗传 基因突变
接触毒物） 的改变） 平衡易位
小的缺失
给有效剂量的诱变剂
化学因素
物理因素
生物因素
环境因素
原癌基因 癌基因
原癌基因点突变
原癌基因扩增
染色体易位与基因重排
原癌基因抑制解除
原癌基因缺失
二、化学物的致癌作用
人类单基因遗传病病种历年增加趋势
1966 1968 1971 1975 1978 1983 1986
常染色体显性 837 793 943 1 215 1 489 1 827 2 201
常染色体隐性 531 629 783 947 1 117 1 298 1 420
X连锁 119 123 150 171 205 243 286
合 计 1 487 1 545 1 876 2 336 2 811 3 368 3 907
（一）化学致癌物的分类
化学致癌作用 是指化学物质引起正常细胞发生
恶性转化并发展成肿瘤的过程，具有这种作用的
化学物质称为 化学致癌物 。
1、按对人类和动物的致癌性,
第一类，对人类 是致癌物,即对人类致癌性证据
充分。
? 第二类，对人类 很可能或可能是致癌物,
A组：对人类 很可能 是致癌物 (即对人类致癌性证
据有限，对实验动物致癌性证据充分 )；
B组：对人类 可能 是致癌物 (即对人类致癌性证据
有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或对人
类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分 )。
? 第三类，现有证据 末能对 人类 致癌性 进行 分级评
价 。
? 第四类，对人类 很可能是非致癌物 。
2,按作用方式分类
（ 1）直接致癌物,化学物本身直接致癌，一般
是烷化剂。
（ 2 ）间接致癌物（前致癌物）,本身不直接致
癌，代谢产物致癌。大多数致癌物为间接致癌物。
?前致癌物,经代谢活化后才具有致癌活性的致
癌物
?近致癌物,活化过程中接近致癌物的中间产物。
?终致癌物,经代谢转化最后产生的代谢产物
3、按作用机理分类
（ 1） 遗传毒性致癌物,主要由亲电子的
致癌物组成，与 DNA产生相互化学作用；
（ 2）非遗传毒性致癌物,没有与遗传物质
相互作用的证据，从其它生物学效应揭示
作为致病性的证据。这类物质中很多能增
加 DNA合成、有丝分裂和细胞复制。
美国各种因素引起癌症死亡所占的比例
（ Doll & Peto,1981)
因 素 占全部癌症死亡的％
咽烟
酒精
饮食
食品添加剂
生育与性行为
职业
各种污染
工业产品
药物和医疗措施
地球物理因素
感染
不明原因
30
3
35
<1
7
4
2
<1
1
3
10
化学致癌研究的重要历史事件（ 1）
年代 研究者 事 件
1761
1775
1888
1895
1915
1925 ～ 1932
1932
1933 ～ 1935
1936
1938
1941
1 941
1941 ～ 1944
1944
1947
1947
J Hill
P Port
J Hutchinson
Ludwig Rehn
K Yamagiwa 和 K Ichikawa
L Kennaw 等
A Lacassagne
T Yoshida
R Kinosita
WC Heuper
RH Wilson 等
I Berenblum
P Rous 等
JC Mottram
I Berenblum 和 P Shubik
EC Miller 和 JA Miller
提出使用鼻烟可能会诱发鼻咽癌
提出扫烟囱男童阴囊癌的发生与煤烟过度暴露有关
报道长期服用亚砷酸钾可引起皮肤癌
首次报道从事苯胺染料生产的工人会发生膀胱癌
长期给兔耳涂煤焦油成功地诱发出皮肤癌 ( 实验性化学致
癌研究的开端 )
从煤焦油中分离出多种多环芳烃，其中有些对实验动物有致癌性
发现给雄性小鼠注射雌激素能诱发乳腺癌
通过慢性饲喂偶氮染料 O- 氨基偶氮甲苯，成功地诱发出大鼠肝癌
发现一致肝癌作用更强的偶氮染料 4 —二甲基偶氮苯
使用 β - 萘胺诱发狗膀胱癌获得成功
发现农药 2- 乙酰氨基芴为强烈的大鼠致癌剂
发现巴豆油有促进小鼠皮肤癌发生的作用，提出致癌过程
分为三个阶段
发现刺激能促进兔耳皮肤癌的发生，首次提出启动 ( I ni ti ation)
和促进 (Promotion) 的概念
根据多次使用巴豆油能促使小剂量苯并芘诱发大量小鼠
皮肤癌这一现象，提出小鼠皮肤癌两阶段致癌模型
完善 JC Mottram 提出的小鼠皮肤癌两阶段致癌理论
发现肝脏致癌剂氨基偶氮染料能与肝脏蛋白共价结合，注
意到致癌性化学物质能与细胞生物大分子起化学反应
化学致癌研究的重要历史事件（ 2）
年代 研究者 事 件
1949
1950 ～ 1959
1956
1958 ～ 1964
1960 ～ 1965
1961
1962 ～ 1968
1965
1965 ～ 1968
1970 ～ 1971
1971 ～ 1981
1984 ～
L Foulds
PN Magee 和 JM Barn es
J Miller 等
Y Berwald 和 L Sachs
E Hecker 和 B L Duure 等
C Peraino 等
A Balmain 等
提出肿瘤演变 (Progression) 的概念
大量流行病学研究表明人类肺癌与吸烟之间的相关关系
发现二甲基亚硝胺为大鼠肝脏致癌物
明确 2 —乙酰氨基芴及其类似物的化学反应和代谢过程，
发现在大鼠体内该化合物的 N —羟基化反应是其活化过程的
第一步
发现人类不常见的恶性肿瘤间皮瘤的发生与暴露于石棉
有关
发现黄曲霉毒素
发现 DNA 和 RNA 是致癌性化学代谢产物牢固结合的靶
分子
第一次利用化学致癌物使离体培养的哺乳类胚胎细胞恶
性转化成功
分别从巴豆油中分离鉴定出佛波酯类促癌物，包括 TPA
首次报道怀孕时期服用过乙烯雌酚的母亲，其女儿成年后
易患阴道透明细胞腺癌
发现小鼠皮肤癌发生的两阶段致癌理论同样适用于大鼠
肝癌的发生情况；随后建立了适用于各种脏器肿瘤的多阶
段癌变理论
首次报道在化学致癌物诱发的小鼠皮肤良性乳头状瘤中
的 C- Ha- r as 基因被激活；随后发现多种致癌物可使不同的
癌基因活化和抑癌基因失活
（二）化学物致癌作用机理
两大学派,
①基因外机理学派 /遗传外机制学派,
认为正常细胞恶性变时细胞 DNA的一级结构
即基因本身并没有发生改变，而是基因表达的
调控失常，从而出现了异常的表型 (恶性变细胞 )。
致癌作用
外遗传机制的主要证据
① 肿瘤的形成与细胞的分化和增生有关
②肿瘤的癌性状态有时候是可逆的
③致癌作用可由非诱变剂引起
④并非所有致癌物都是致突变物
⑤致癌作用与 DNA甲基化的改变有关
⑥体外细胞转化的频率很高
常见动物非遗传毒性化学致癌物
化 合 物 动物种属／靶器官
促癌作用
苯
丁羟基茴香醚 ( butylated hydroxyanisole, BHT)
杀螨酯 (chlorobenzilate)
三氯甲烷
氯苯丁酯 (clofibrate)
六氯萘 (dieldrin)
双乙基己基酞酸酯 (diethylhexyl phthalate)
二氯二苯二氯乙烯 (P,
P' - dichorodiphenyldichloroethylene)
1 - 4 - 二恶烷 (1, 4 - dioxane)
糠醛 ( f urfural)
高丙体六六六 (1indane)
美沙吡啉 (methapyrilene)
多氯联苯 (polychlorinated biphenyls)
利血平 (reserpine)
糖精
2, 3, 7, 8 - 四氯联苯 - P - 二恶英 (TCDD)
三氯乙烯 (trichloroethylene)
大、小鼠／ Zymbal 腺
大鼠／肝
大鼠／肝
大、小鼠／肝
大鼠／肝
小鼠／肝
大鼠／肝
大鼠／肝
小、大鼠／肝、鼻甲
小鼠／肝
小鼠／肝
大鼠／肝
大、小鼠／肝
小鼠 / 乳腺组织
大鼠／膀胱
大鼠／肝、肺
小鼠／肝
-
+
+
+
+
+
±
+
未试验
+
+
+
+
未试验
+
+
+
② 基因机理学派,认为正常细胞恶性变的根本原因
在于细胞遗传结构在基因或染色体水平上发生了
突变；
? 亲电子剂学说
? 体细胞突变学说
? 癌基因学说
? 多阶段学说 (目前得到多数人公认 )
癌基因 (oncogene)
能引起细胞恶性转化及癌变的基因，是化学致
癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键
作用,
细胞原癌基因
本身是正常的细胞基因，是一类调控细胞生长
分化的基因组，在进化过程中，通常处于静止状态，
在化学致癌物、某些物理因素和生物因素的作用下
被激活而进行表达，促进细胞分裂增殖，引起细胞
转化，最终形成肿瘤。
原癌基因的功能分类（ 1）
癌基因 蛋白产物功能 活化机制 肿瘤类型
1,生长因子类
HST
iht2
KS3
iht-1
v - sis
2,生长因子受体类
EGFR
e rbB ／ her
erbB- 2/ ne u / h er-2
v - fms
v -kit
v- ros
MET
TRK
NEU
v -sea
RET
成纤维细胞生长因子家族成员
成纤维细胞生长因子家族成员
成纤维细胞生长因子家族成员
类成纤维细胞生长因子家族成员
血小板衍生生长因子 链 (PDGF- )
生长因子受体
表皮生长因子受体／转化生长因子
受体
表皮生长因子受体
突变的集落刺激因子 - 1 受体
干细胞因子受体
酪氨酸激酶 Orphan 受体
酪氨酸激酶／肝细胞生长因子受体
酪氨酸激酶神经生长因子受体
酪氨酸蛋白激酶
酪氨酸激酶，肝细胞生长因子受体
酪氨酸激酶 Orphan 受体
DNA 转染
插入突变
DNA 转染
前病毒插入
猴肉瘤病毒
扩增
扩增
重排
重排
点突变／扩增
逆转录病毒同源性
易位与点突变
胃癌
乳腺癌、胃癌
卡波西肉瘤
乳腺癌
神经胶质／纤维肉瘤
神经胶质瘤，鳞状上皮癌
鳞状上皮癌，成胶质细胞瘤
乳腺癌、卵巢癌、胃癌
肉瘤
肉瘤
肉瘤
MNNG 处理人骨癌细胞株
结肠癌
神经母细胞瘤 / 乳腺癌
甲状腺癌，多种内分泌肿瘤
β
α
β
原癌基因的功能分类（ 2）
癌基因 蛋白产物功能 活化机制 肿瘤类型
3,细胞内信号传导分子类
(1) 非受体蛋白—酪氨酸激酶类
v- src
v-yes
v- fgr
v -fps
v - fes
BCR ／ ABL
LCK
(2) 膜 G 结合蛋白类
Ha- fas
K i- r as
N- ras
gsp
gip
Bcl -2
(3) 胞浆蛋白丝氨酸／苏氨酸激
酶类
v- mos
v- r af
pi m -1
膜相关酪氨酸激酶，具信号
功能
酪氨酸蛋白激酶
酪氨酸蛋白激酶
酪氨酸蛋白激酶
酪氨酸蛋白激酶
嵌合型非受体酪氨酸激酶
属 Src 家族,T 细胞信号传
导，与 T 细胞 CD4 ／ CD8 反应
GTP 结合／ GTP 酶蛋白
GTP 结合／ GTP 酶蛋白
GTP 结合／ GTP 酶蛋白
Gsa 突变激活
Gia 突变激活
细胞膜信号传递抗凋亡因子
细胞抑制因子
丝氨酸／苏氨酸激酶
丝氨酸／苏氨酸激酶,r a s
通路讯号
禽 Rous 肉瘤病毒，
被受体激酶激活
禽 Y73 病毒
禽 Fuji nami 病毒
禽 Fujinami 病毒
染色体易位
鼠白血病病毒
( M u L v) 促进剂插入
点突变
点突变
点突变
点突变
点突变
染色体易位
逆转录病毒同源性
逆转录病毒同源性
插入突变
结肠癌
肉瘤
肉瘤
肉瘤
肉瘤
慢性粒细胞性白血病 (OML)
膀胱癌等
直肠、肺、胰腺癌，急性粒细
胞性白血病
黑色素瘤
甲状腺癌
卵巢、肾上腺癌
B 淋巴细胞瘤
肉瘤
肉瘤
T 淋巴细胞瘤
原癌基因的功能分类（ 3）
癌基因 蛋白产物功能 活化机制 肿瘤类型
4,转录因子类
( 核蛋白家族 )
er b A
v- m yc
N- M YK
L- M YK
v- my b
v- f os
v - j un
v- s ki
v- r el
v- e ts
甲状腺素受体突变体
DN A 结合蛋白：调节细胞周期调节蛋
白，与 RB 反应? 调节凋亡?
转录因子，序列特异性 DNA 结合蛋白
转录因子，序列特异性 DNA 结合蛋白
转录因子，序列特异性 DNA 结合蛋白
与 ju n 形成 A P- 1 转录因子
与 fa s 形成 A P- 1 转录因子
转录因子
NF - |Κ B 突变体,DN A 结合蛋白
转录因子,DNA 结合蛋白
逆转录病毒同源
易位、扩增
基因扩增
基因扩增
逆转录病毒同源
逆转录病毒同源
逆转录病毒同源
逆转录病毒同源
逆转录病毒同源
逆转录病毒同源
成红细胞增多症
Bu r ki t t 淋巴瘤，小
细胞肺癌
神经母细胞瘤、小
细胞肺癌
小细胞肺癌
成髓细胞白血病
骨肉瘤
骨肉瘤
癌
淋巴白血病
成髓细胞白血病
抑癌基因 (tumor suppressor gene)
在正常细胞中起着抑制细胞增殖和促进分化
的作用，在环境致癌因素的作用下，抑癌基因发
生纯合缺失或失活亦会引起细胞的恶性转化而致
癌。
已知的和候选的抑癌基因（ 1）
基因 染色体
定位
基因产物
定位
蛋白与功能 主要肿瘤
A PC
BCNS
BRCAl
BRCA2
|Α - catenin
DCC
DPC4
E- cadherin
FHIT
HNPCC
hMSH2
hMLHl
hPMSI
hPM S 2
K revl
5q2 1-
q22
9q13
17q21
1 3q
18q21, 3
18q21, 1
16q
3p14, 2
2p22
2p16
3p21
2p
7p22
1p
胞质
胞核
胞浆
胞浆 ( 近胞膜处 )
跨膜
胞浆
跨膜
胞浆
胞浆
信号传递调节 ( |Β - catenin) 功能
转录因子,DNA 修复
DNA 修复
细胞骨架连接蛋白
Netrin 受体，编码膜表面糖蛋白
TGF- |Β 信号通路
细胞连接
编码 Ap3A 水解酶
DNA 错配修复
DNA 错配修复
DNA 错配修复
DNA 错配修复
拮抗 K- ras 的转化作用
家族性多发性腺瘤、结肠癌、直
肠癌、胃癌、胰腺癌
髓母细胞瘤、皮肤癌
乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结
肠癌、直肠癌
乳腺癌、卵巢癌、其他肿瘤
前列腺癌、肺癌、其他肿瘤
结肠癌、直肠癌、神经细胞瘤
胰腺癌、结肠癌
卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、
膀胱癌、胃癌
消化道肿瘤、肾癌、肺癌等
遗传性非息肉性结肠癌
遗传性非息肉性结肠直肠癌、结
肠直肠癌、子宫内膜癌
遗传性非息肉性结肠直肠癌、结
肠直肠癌、子宫内膜癌
遗传性非息肉性结肠直肠癌、结
肠直肠癌、子宫内膜癌
遗传性非息肉性结肠直肠癌、结
肠直肠癌、子宫内膜癌
纤维母细胞瘤
已知的和候选的抑癌基因（ 2）
基因 染色体
定位
基因产物
定位
蛋白与功能 主要肿瘤
MENl
MLMl
NBl
NFl
NF2
P 16 (CDkN2, MTSl)
p 53
P15(MTS2)
PTEN
PTPG
RAI
RB
RCC
TGF-B11R
TSC2
VHL
WTl
1lql3
9q21
lp36
17q11, 2
22q12
9p21
17p13
9p21
10q23, 3
3p21
13q14
3p14
3p25-p26
1lpl3
胞浆
胞浆 ( 近胞膜处 )
胞核
胞核
胞浆
胞浆
胞浆
胞核
跨膜
高尔基体
胞核
胞核
编码 GAP 族蛋白,GTP 酶激活剂
编码 merlin,细胞支架 - 膜联系
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂
转录因子，调节细胞周期与凋亡
细胞周期素依赖性激酶 (CDK4) 的
抑制蛋白
编码 DNA 结合蛋白
转录调节因子
TGF- |Β 信号受体
P21-ras-GTP 酶激活剂
调节转录延伸
转录因子，锌指蛋白
垂体腺瘤
黑色素瘤
神经母细胞瘤
I 型神经纤维瘤，肉瘤、结
肠癌、神经胶质瘤
Ⅱ型神经纤维瘤、神经鞘瘤、
脑膜瘤
多种肿瘤
多种肿瘤
多种肿瘤
胶质母细胞瘤等
肾细胞癌、肺癌
食管癌
视 网 膜 母 细 胞 瘤, L i-
f raumeni 肿瘤家族综合征、
视网膜细胞瘤、骨肉瘤、膀
胱癌、乳癌、食道癌、肺癌
肾癌
结肠直肠癌
肾、脑肿瘤
肾癌、嗜铬细胞瘤、血管瘤
W ilm 瘤、神经母细胞瘤
致癌过程中涉及的两组基因比较
原癌基因 肿瘤抑制基因
1,涉及细胞生长和分化
2,存在基因家族
3,在癌中被活化或扩增
4,因点突变、染色体易位或基因扩增而活化
5,几乎没有证据与遗传性癌有关
1,功能不清楚，但可能涉及生长和分化 ( 负
调节?)
2,存在基因家族
3,在癌中被灭活或丢失
4,因染色体丢失、染色体缺失、点突变、转
换、体细胞重组而灭活
5,有明显证据涉及遗传癌和非遗传癌
1、致癌作用的阶段性
a、引发阶段 (initiating),
致癌物与某一组织相互作用导致, 引发细胞 ’’
产生的过程，也称为 启动阶段 。能导致, 引发细
胞 ’’ 产生的物质称为 引发剂 。
固定
激活的细胞
致癌物
生物活化
与 DNA共价结合
DNA修复 细胞毒性 非成功激活
正常细胞 未激活细胞 细胞死亡
b、促长阶段 (promoting ):促进引发细胞的表型在
组织水平表达的过程。具有促长作用的化学物质
称为 促长剂或促癌物。
早期是可逆的，晚期是不可逆的
同时具有引发作用和促长作用的化学物质称为
完全致癌物 ；而仅具有引发作用的化学致癌物，
则称为 不完全致癌物 。
促癌剂 致癌作用的靶器官
启动剂 促进剂 靶器官
亚硝甲基脲 苯巴比妥 肝、甲状腺
糖精 膀胱
4— 乙酰氨基芪 苯巴比妥,DDT 肝
己烯雌酚 乳腺、肝
β — 环糊精 肾
亚硝基二乙胺 苯巴比妥 肝、甲状腺
巴比妥 肝、肾
2— 乙酰氨基芴 苯巴比妥 肝
糖精 膀胱
甲基硫脲嘧啶 甲状腺
丁基羟基苯甲醚 膀胱
C、进展阶段 (Progressing stage),
引发细胞群进一步的表型改变，包括恶性前型
转变为恶性型细胞等变化的过程。
不可逆。
致癌作用可能的进展剂
化学物 启动活性 诱变活性 致癌活性
砷酸盐
石棉纤维
苯过氧化苯甲酰
羟基脲
1, 4- 双 [ 2-( 3-5- 双氯吡啶氧 ) ]- 苯
2, 5, 2 ’,5 ’ - 四氯二酚
-
？
-
-
-
-
+
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多阶段致癌的形态学和生物学特征
引发 促长 进展
1 不可逆性；
2 经引发的,干细胞”在
形态学上不能鉴定；
3 对外源化学物及其他化
学因子敏感；
4 引发细胞可能自发 ( 内源
性 ) 发生；
5 需经细胞分裂,固定”；
6 剂量—反应关系没有易
于确定的阈值；
7 经规定的促长阶段后，
定量癌前病变来确定引
发剂的相对强度。
1 在基因表达和细胞水平
上有可逆性；
2 持续给以促长剂才可维
持促长细胞群；
3 对衰老、饮食和激素因
子敏感；
4 内源性促长剂可起,自
发性”促长作用；
5 剂量—反应关系显示有
阈值和最大作用；
6 以能否有效地扩大引发
细胞群来确定促长剂的
相对强度。
1 不可逆性；
2 核型不稳定性导致细胞
基因组结构的形态学变
3 在进展阶段早期，已改
变的细胞对环境因子敏
感；
4 在进展阶段观察到良性
或恶性肿瘤；
5 进展剂使已促长的细胞
进入此期。
2、多阶段致癌过程中的遗传学和非遗传学改变
（ 1）遗传学改变,多阶段致病模型的基本前提之一是多种
遗传和／或非遗传的改变，涉及多个独立的基因。
引发作用,机理对不同组织或相同组织的不同引发剂可能
不同；
促长作用,至少涉及选择性地影响引发细胞增殖作用的某
些非遗传因素。
进展阶段,经历一种或多种额外的可遗传改变。
致癌过程中遗传损伤,单个碱基对的置换到大的染色体改
变 ?基因表达异常，特别是涉及增殖和分化的基因。
目前认为，即使不是全部至少也是大部分肿瘤的进化中涉
及 癌基因 (oncogene)和 抗癌基因 (anti— oncogene) 。
（ 2）细胞增殖
可能在致病过程的每一阶段起作用。
是 DNA加合物转变为永久性突变过程的一个
必要步骤。还能增强致突变物的效率。
（三）已知主要化学致癌物
1、基因毒性致癌物,
a, DNA烷化剂；
b、前致癌剂,
硝基胺、芳香胺、多环芳香烃、杂环芳香烃、卤代烃、肼类
c,DNA干扰剂,
Ni,Cr,Pb,Co,Cd,As，可能干扰 DNA的修复、与 DNA
聚合酶反应，干扰 DNA的合成、导致染色体变异。
2、非基因毒性致癌物 (促进剂）,
A、有丝分裂促进剂：选择性促进细胞分裂,
激素,DDT,PCBs,TCDD、糖精等
B、细胞毒物：细胞致死剂．诱发再生生长，突变可能继发于细
胞增殖出现，可能引起癌前细胞优先生长。
C、免疫抑制剂