造影： PET与SPECT 正子射出断层摄影 (Positron Emission Tomography) 单光子射出计算机断层摄影 (Single Photon Emission Computed Tomography) PET与SPECT 理想造影核种的特性：生物、化学、物理性质 放射核种的制造 核分裂 荷电粒子撞击 Tc-99m产生器 化学 螯合剂 vs 有机化学 输送策略 血脑障壁 新陈代谢路径 化学亲和力 临床应用 肿瘤造影与分期 心脏造影 基因治疗 脑功能 多巴胺路径﹐成瘾 造影 影像已移除 放射核种 SI 单位是贝克 (Bq) 1 Bq = 1 dps(每秒中的分裂次数 ) 旧单位是居里(Ci) 1 Ci = 3.7×10 10 dps 活度 (A) = 蜕变率 N0=在时间 t = 0 时的放射核种数目 N( t )是在时间 ’t ’时放射核种的数目 λ是蜕变常数 λ = 0.693/T (T = 半衰期 ) dN/dt = -λ N( t ) N( t ) = N0e-λt A( t ) = A 0 e -λ t 有效半衰期 物理半衰期﹐TP [ 放射活性蜕变] 生物半衰期﹐TB [ 从体内清出] A = A 0 A = A0 λ P＋λ B = λE 或 t phys e λ? t biol e λ? t BP e )( λλ +? PBE TTT 111 += BP BP TT TT + 有效半衰期 范例：一种有 6小时半衰期的同位素附在不同生物半 衰期的载体分子上 TP TB TE 6 hr 1 hr 0.86 hr 6 hr 6 hr 3 hr 6 hr 60 hr 5.5 hr 6 hr 600 hr 5.9 hr 有效半衰期 假设有106 Bq 集中在肿瘤所在地﹐不同半衰期 核种 半衰期(T) λ(sec -1 )N 1 6 sec 0.115 8.7 x 10 7 2 6 min 1.75 x 10 -3 5.7 x 10 9 3 6 hrs 3.2 x 10 -5 3.1 x 10 11 4 6 days 1.3 x 10 -6 7.7 x 10 12 5 6 years 4 x 10 -9 2.5 x 10 15 有效半衰期 假设放射性核种有106 个原子集中在肿瘤所在地﹐不同半衰期T 核种 半衰期(T) λ(sec -1 ) 活性(Bq) 1 6 sec 0.115 1.15 x 10 9 2 6 min 1.75 x 10 -3 1.7 x 10 7 3 6 hrs 3.2 x 10 -5 3.2 x 10 6 4 6 days 1.3 x 10 -6 1.3 x 10 4 5 6 years 4 x 10 -9 40 放射性核种的制造 反应器产生﹐核分裂 ?重的核种 (A > 230)捕获一个中子：倾向分裂 ?子核种约有母核种质量之一半产生 ?无载体 (carrier-free)的核种纯化是可行的 (化学方法困难 ) ?一般生成的核种为中子较多且以β- 发射的方式蜕变 * carrier-free : 只有放射性核种存在﹐无稳定核种同时存在者 放射性核种的制造 影像已移除 放射性核种的制造 影像已移除 放射性核种的制造 回旋加速器的制造：荷电粒子的撞击 ? 加速荷电粒子至高能状态 ? 核反应有低限能量 ? 产物与靶并不同 ? 产生的核种为无载体 放射性核种的制造 影像已移除 理想诊断用核医药物的特性 1. 纯加马发射体 2. 加马能量介于 100至250 keV 之间 3. 有效半衰期 = 1.5倍的检验期间 4. 靶∕非靶 比值高 5. 对病人与核医工作人员的辐射剂量低 6. 对病患是安全的 7. 化学反应性 8. 不昂贵、有实际效用的核医药物 9. 制备简单且若在一般院内制造能有质量控制 理想诊断用核医药物的特性 有一核种接近所谓的理想加马发射体核种 鎝 -99m ( 99m Tc) ? 半衰期= 6 hr ? 几乎是个纯γ射线发射体 ? E = 140 keV ? 能获得高的比活度与无载体 核种 99mTc是核分裂产 物99Mo 的蜕变产物 影像已移除 99m Tc 核种表 99m Tc 原始来源：Brookhaven国家实验室 (此网站已不再有人维护-见 http://www2.bnl.gov/CoN/) 99mTc的蜕变图 99Mo以放出β蜕变成99mTc (99Mo ：T=67 hrs) 99mTc激态藉由放出γ (140 keV)蜕变到基态99Tc(99mTc ：T=6 hrs) 99Tc(基态 )藉由放出β蜕变至99Ru(稳定同位素 ) ( 99 Tc：T=2 ×10 5 年) 影像已移除 放射活性平衡 母核N1 蜕变成子核N2 ﹐两者皆具放射性。 特殊例子：瞬时平衡 N 1 →N 2 T 1 > T 2 ﹐但差不大。[A= λN ﹐A=A 0 e -λt ] dt dN 2 t e 2 λ?t e 1 λ? t e 2 λ? =λ 1 N 1 –λ 2 N 2 =>=> A 2 =A 10 ( – ) + A 20 简单假设：A20=0：在~10 半衰期之后﹐ << t e 2 λ? t e 1 λ? t eAA 1 12 1 102 λ λλ λ ? ? = t eAA 1 101 λ? = 12 1 12 λλ λ ? = AA 12 1 1 2 λλ λ ? = A A 或 放射活性蜕变 例： 99 Mo(T=67 hrs) 99m Tc(T=6 hrs) 影像已移除 Fig. 4.5 in Turner J. E. Atoms, Radiation, and Radiation Protection, 2nd ed. New York: Wiley-Interscience, 1995. 99mTc产生器 99Mo对一氧化铝柱吸收成为钼酸铵(NH4MoO4) 99Mo(T=67 hrs)蜕变( 以β蜕变) 成99mTc(T=6 hrs) 99MoO4离子变成99mTcO4( 过鎝酸盐, pertechnetate) 离子 (化性上不同) 99mTcO4对氧化铝的键结亲和力较低且可将生理食盐水通过氧化铝 柱来作选择性洗涤。 影像已移除 螯合物 EDPA 乙烯二氨四醋酸 影像已移除 99mTc巯替肽(Mertiatide) 键结结构 影像已移除 鎝泮替酸盐 (pentetate)键结结 构 DTPA 螯合物 影像已移除 放射核种的产生 回旋加速器的备制 ．产物为质子较多、中子 缺乏 ．以β+ 蜕变 ．正子发射物 影像已移除 核素图 “有机 ”元素 13 N[ 13 N]NH 3 15 O[ 15 O]H 2 O 11C [11C]..种类繁多 18 F[ 18 F]FDG(主要) 原始来源：Brookhaven国家实验室 (网址已不再有人维护-见http://www2.bnl.gov/CoN/) 回旋加速器的生产 靶 O-15： 14N(d,n)15O;氘核打击在天然N2 气上 ; 直接产生15O2 或 C15O2, 以 5%载体 CO2 气体混合。 C-11: 14N(p,α )11C; 质子打击在天然 N2气上; 加入2% O2, 产生 11CO2 N-13: 16O(p,α )13N; 质子打击在蒸馏水上 F-18: 18O(p,n)18F; 质子打击在富含 18O之水(H218O), 。 氟回收为液态溶 液。利用亲核取代反应。 F-18: 20Ne(d,α )18F;氘核打击在氖气上。利用亲电取代反应。 PET核医药物 影像已移除 PET核医药物 ? 来自靶的 11CO2转换成一高反应性的甲基药剂： 11CH3I或11CH3Tf ? 药剂蜕变至消逝时间为 12分钟。 ? 放射化学产率以 11CO2而言约 90% ? 可获得高于 6Ci/μmol (220GBq/ μmol) 的比活度。 ? 11C-甲基化合物之各类前驱物能在几分钟内于二次反应试管中备制出 来。 ? 经过甲基化后﹐反应产物经由半备制的放射 - HPLC分离出来﹐再经固项萃取设备纯化﹐接着放 射性示踪剂形成一可注射的食盐水溶液。 投药策略 血脑障壁 新陈代谢路径 生物亲和力 影像已移除 19世纪末的德国化学家Paul Ehrlich 证实某些染料经静脉注射后 无法染于脑中。相同的染料若注射到脑脊髓液﹐会对脑部与脊 髓染色﹐但其它组织则否。 血脑障壁 (BBB) 功能 提供神经元所需的养分 葡萄糖 ? 唯一的能量来源 (成人脑部消耗量约每天 100 g葡萄糖 ) ? 神经元需要在精确地浓度下获得持续的供 给 BBB有选择性 ? 葡萄糖与其它养分可以穿过 ? 蛋白质、碳水复合物、所有其它外来化合 物都被排除在外 ? 离子浓度被严格调控 影像已移除 药物传送 肿瘤没有血脑 障蔽的机制 影像已移除 投药策略：新陈代谢路径 FDG 2-氟 -2-脱氧葡萄糖 B-D-葡萄糖 投药策略：新陈代谢路径 ? FDG被运送到细胞中 ? FDG被磷酸化成FDG-6P ( 带 电荷分子不能扩散出去 ) ? FDG是无法被酵素催化而进 一步糖酵解的物质。 影像已移除 Glu →G6P →F6P →FBP 地图化人类脑部功能 18F-FDG PET扫描显示 葡萄糖代谢与不同任务之 关连的不同图样。 影像已移除 FDG于肿瘤学的应用 ? FDG运输进入肿瘤的比例比周围正常组织高。 ? FDG已去磷酸化且能离开细胞。 ? 去磷酸化肿瘤内发生的速率较慢。 FDG的应用 ? 局部未知的原发病灶 ? 肿瘤与正常组织的鉴别 ? 疾病的术后分期 (肺脏 , 乳房 , 结直肠 , 黑色素瘤 , 头颈 , 胰脏 ) ? 复发 vs 坏疽 ? 复发 vs 手术后的变化 (以 FDG受限制 ) ? 监测治疗的反应 投药策略：新陈代谢路径 PET可提供较高的特定新陈代谢 信息。 ?FDG, MET, FLT与运输介质合作 ?摄入程度是肿瘤分期的指标 11 C-甲硫胺酸(MET) ?具肿瘤特异性 ?避免如FDG 的高脑部背景值问题 ?在慢性发炎或放射线造成的病灶 中并无明显的摄取 ?对低分期的神经胶质瘤而言MEG 比FDG 佳 FIAU 2’-fluoro-2’-1-B-D-arabinofuranosyl-5-[ 124 I]-uracil FLT 3’deoxy-3-fluoro-[ 18 F]-L-thymidine 神经胶质瘤的功能性造影 造影目的 ? 定位与周围脑部活性 的关连 ? 生物活性 =恶性 ? 对治疗的反应 影像已移除 肿瘤复发 vs 放射治疗后的的变化 有 FDG摄入意味着肿 瘤复发 左：MRI 中：PET 右：融合影像 影像已移除 功能性造影 肿瘤 vs 功能性脑部 11C-MET + MRI 描绘肿瘤( 绿) [15O]H2O PET 描绘功能(血流) 脑部区域的刺激造成血流增加(红) 轻敲手指(A) 动词产生(B) 手术前分析以引导外科手术 肿瘤造成脑部解剖上的肿胀与变形：勘测功能 变得很关键 手术中电子刺激造成失语症：与[15O]H2O PET 的勘测地图区域关联性佳。 在手术中可将信息显示在神经导引系统中 影像已移除 复发肿瘤 vs 坏死 ? MRI (右) 指出坏死 ? 11C-MET (左 )显示肿瘤复发 影像已移除 不同影像类型的影像关联性 高期别神经胶质瘤：三维影像决定出： ? 定位 ? 范围 ? 新陈代谢 上：MRI 中： 11 C-MET 下： 18 FDG [注意较下方同一侧的葡萄糖新陈代谢 ] 影像已移除 骨骼扫描 骨骼扫描是第二常见的核医检查 临床应用： ?原发与转移骨肿瘤的侦测 ?无法解释的骨痛评估 ?应力骨折或其它肌肉骨骼受伤或疾病之诊断 例如 膀胱癌： ?发生率渐增 ?在许多西方国家中造成多数男性患者死亡 ?膀胱癌死亡者有85% 转移到骨骼上 ?新的病例中有60% 有转移 ?骨转移会造成疼痛与衰弱 ?骨转移的诊断是进行肿瘤分期以决定治疗方式的程序中一部份 乳癌： ?骨骼是较常发生转移之处 ?所有病例中有8% 发展出骨转移 ?重症病例中有70% 经历骨转移 骨骼 骨骼是由在胶原基质中的氢氧碳酸钙 Ca5(PO4)3OH 的结晶状基质所构成的活组织 成骨细胞：新骨骼形成、受损处的修复、是新 的结晶状氢氧碳酸钙沈降的由来 破骨细胞：骨骼再吸收、溶解骨骼? 破骨细胞 在转移肿瘤处中较活跃。 投药策略 焦磷酸盐 ATP水解后的正常代谢物 骨骼中磷酸盐的来源 双磷酸盐 ?对于骨骼成份中的氢氧基磷灰石 (hydroxypatite)有亲合力 ?于骨骼再成形或修复期间会并入结晶状基 质中 ?用以减缓或避免骨质密度流失而骨质疏松 HO— P— O— OHP— O ∥ ｜ O – O ∥ ｜ O – 焦磷酸盐(pyrophosphate) HO— P— C— OHP— O ∥ ｜ O – O ∥ ｜ O – 双磷酸盐(biophosphate) ｜ R 2 R 1 ｜ 骨骼扫描 正常儿童骨骼扫描 影像已移除 骨骼扫描 舟状骨骨折 ?48岁女性﹐在跌倒时伸手撑住后手 腕疼痛了两周。 ?X光摄影显示正常 ?血流 (13NH3)于左手腕有增加现象 (上图) ?左手舟状骨骨折显现在 99mTc-MDP 影像中( 下图) 影像已移除 活跃的转移性疾病 41岁男性﹐肺癌患者﹐在右上肱 骨疼痛﹐两侧肋骨疼痛了2-3个 月﹐左膝疼痛了3周。 扫描检查显示多处有不正常的示 踪剂摄入其中 ? 右肱骨 ? 肋骨多处 ? 左股骨 ? 尾椎与腰椎 影像已移除 惯状动脉疾病 利用 PET与/ 或 SPECT造影来获得以下信息： ?灌注 ?新陈代谢 ?鉴别有生存力与无生存力的心肌 心脏造影 影像已移除 心脏压力试验 运动造成 ?HR(心搏率 )、收缩、 BP(血压 )增加 ?O2需求增加 ?冠状血管扩张增加心肌血流 影像已移除 基因治疗 影像已移除 基因治疗 利用PET 来确认基因表现的方向 FIAU PET讯号特别维持了68小时 (左) 意味着受HSV TK( 疱疹病毒胸 腺嘧啶激素) 磷酸化。 相同的区域在经过Ganciclovir( 一 种注射药剂) 治疗后显示坏死 (右) 。 影像已移除 译者注：HSV TK全名Herpes Simplex Virus-thymidine kinase﹐为细胞自杀基因 FIAU为核酸类似物，可使癌细胞在核医分子造影下显现影像 PET在物质滥用的研究 药物滥用 ?为何他们感到快乐舒服？ ?脑部怎样改变而造成用量增加并导致成瘾性？ 脑部功能 此系统的特定成份改变呈现出不 同的疾病状态。 巴金森氏症 老化 物质滥用 沮丧 影像已移除 脑部功能 定量PET ?监测在感兴趣区域的讯号强度与 时间的关系。 ?动脉血流同时取样可获得讯号与 血液中浓度的关联性 ?拮抗剂阻断PET 示踪剂摄入的药 理剂量 影像已移除 药物成瘾性 ?古柯碱：一种更强化的滥用药 物 ?古柯碱与DA (DAT) 再摄入运体 结合 ?由于 DAT的阻碍造成富含DA 神 经元的脑中区域之DA浓度效 应增强 (例如，基底核) 。 影像已移除 译者注：DA即多巴胺(dopamine) 药物成瘾性 控制 1周戒毒 3个月戒毒 影像已移除 FDG PET：低额叶新陈代谢或许会构成在古柯碱成瘾中控制的丧 失 药物成瘾性 影像已移除 古柯碱与派醋甲酯 (利他能 ) 11C-古柯碱 11 C-派醋甲酯 ?显示相同的分布 ?在基底核中最高(最高的DAT 浓度) ?与相同受器结合 ?冷古柯碱会阻断11C-派醋甲酯摄入 ?冷派醋甲酯会阻断11C-古柯碱摄入 影像已移除 古柯碱与派醋甲酯 (利他能 ) 口服派醋甲酯的药效上升速率慢而无法产生高效 DAT阻断高峰 静脉注射古柯碱： 4-6分钟 静脉注射派醋甲酯： 8-10分钟 口服派醋甲酯： 60分钟 ?显示相同的分布 派醋甲酯的下降速率慢并不会导致「结合」行为。 二次剂量不会产生较高的效果。 影像已移除