造影： PET與SPECT 正子射出斷層攝影 (Positron Emission Tomography) 單光子射出電腦斷層攝影 (Single Photon Emission Computed Tomography) PET與SPECT 理想造影核種的特性：生物、化學、物理性質 放射核種的製造 核分裂 荷電粒子撞擊 Tc-99m產生器 化學 螯合劑 vs 有機化學 輸送策略 血腦障壁 新陳代謝路徑 化學親和力 臨床應用 腫瘤造影與分期 心臟造影 基因治療 腦功能 多巴胺路徑﹐成癮 造影 影像已移除 放射核種 SI 單位是貝克 (Bq) 1 Bq = 1 dps(每秒中的分裂次數 ) 舊單位是居里(Ci) 1 Ci = 3.7×10 10 dps 活度 (A) = 蛻變率 N 0 =在時間 t = 0 時的放射核種數目 N( t )是在時間 ’t ’時放射核種的數目 λ是蛻變常數 λ = 0.693/T (T = 半衰期 ) dN/dt = -λ N( t ) N( t ) = N 0 e -λ t A( t ) = A 0 e -λ t 有效半衰期 物理半衰期﹐T P [放射活性蛻變] 生物半衰期﹐T B [從體內清出] A = A 0 A = A 0 λ P ＋λ B = λ E 或 t phys e λ? t biol e λ? t BP e )( λλ +? PBE TTT 111 += BP BP TT TT + 有效半衰期 範例：一種有 6小時半衰期的同位素附在不同生物半 衰期的載體分子上 T P T B T E 6 hr 1 hr 0.86 hr 6 hr 6 hr 3 hr 6 hr 60 hr 5.5 hr 6 hr 600 hr 5.9 hr 有效半衰期 假設有10 6 Bq集中在腫瘤所在地﹐不同半衰期 核種 半衰期(T) λ(sec -1 )N 1 6 sec 0.115 8.7 x 10 7 2 6 min 1.75 x 10 -3 5.7 x 10 9 3 6 hrs 3.2 x 10 -5 3.1 x 10 11 4 6 days 1.3 x 10 -6 7.7 x 10 12 5 6 years 4 x 10 -9 2.5 x 10 15 有效半衰期 假設放射性核種有10 6 個原子集中在腫瘤所在地﹐不同半衰期 T 核種 半衰期(T) λ(sec -1 ) 活性(Bq) 1 6 sec 0.115 1.15 x 10 9 2 6 min 1.75 x 10 -3 1.7 x 10 7 3 6 hrs 3.2 x 10 -5 3.2 x 10 6 4 6 days 1.3 x 10 -6 1.3 x 10 4 5 6 years 4 x 10 -9 40 放射性核種的製造 反應器產生﹐核分裂 ? 重的核種 (A > 230)捕獲一個中子：傾向分裂 ? 子核種約有母核種質量之一半產生 ? 無載體 (carrier-free)的核種純化是可行的 (化學方法困難 ) ? 一般生成的核種為中子較多且以β - 發射的方式蛻變 * carrier-free : 只有放射性核種存在﹐無穩定核種同時存在者 放射性核種的製造 影像已移除 放射性核種的製造 影像已移除 放射性核種的製造 迴旋加速器的製造：荷電粒子的撞擊 ? 加速荷電粒子至高能狀態 ? 核反應有低限能量 ? 產物與靶並不同 ? 產生的核種為無載體 放射性核種的製造 影像已移除 理想診斷用核醫藥物的特性 1. 純加馬發射體 2. 加馬能量介於 100至250 keV 之間 3. 有效半衰期 = 1.5倍的檢驗期間 4. 靶∕非靶 比值高 5. 對病人與核醫工作人員的輻射劑量低 6. 對病患是安全的 7. 化學反應性 8. 不昂貴、有實際效用的核醫藥物 9. 製備簡單且若在一般院內製造能有品質控制 理想診斷用核醫藥物的特性 有一核種接近所謂的理想加馬發射體核種 鎝 -99m ( 99m Tc) ? 半衰期= 6 hr ? 幾乎是個純γ射線發射體 ? E = 140 keV ? 能獲得高的比活度與無載體 核種 99m Tc是核分 裂產物 99 Mo 的蛻變產物 影像已移除 99m Tc 核種表 99m Tc 原始來源：Brookhaven國家實驗室 (此網站已不再有人維護-見 http://www2.bnl.gov/CoN/) 99m Tc的蛻變圖 99 Mo以放出β蛻變成 99m Tc ( 99 Mo：T=67 hrs) 99m Tc激態藉由放出γ(140 keV)蛻變到基態 99 Tc( 99m Tc： T=6 hrs) 99 Tc(基態) 藉由放出β蛻變至 99 Ru(穩定同位素) ( 99 Tc：T=2 ×10 5 年) 影像已移除 放射活性平衡 母核N 1 蛻變成子核N 2 ﹐兩者皆具放射性。 特殊例子：暫態平衡 N 1 →N 2 T 1 > T 2 ﹐但差不大。[A= λN ﹐A=A 0 e -λt ] dt dN 2 t e 2 λ?t e 1 λ? t e 2 λ? =λ 1 N 1 –λ 2 N 2 =>=> A 2 =A 10 ( – ) + A 20 簡單假設：A 20 =0：在~10半衰期之後﹐ << t e 2 λ? t e 1 λ? t eAA 1 12 1 102 λ λλ λ ? ? = t eAA 1 101 λ? = 12 1 12 λλ λ ? = AA 12 1 1 2 λλ λ ? = A A 或 放射活性蛻變 例： 99 Mo(T=67 hrs) 99m Tc(T=6 hrs) 影像已移除 Fig. 4.5 in Turner J. E. Atoms, Radiation, and Radiation Protection, 2nd ed. New York: Wiley-Interscience, 1995. 99m Tc產生器 99 Mo對一氧化鋁柱吸收成為鉬酸銨(NH 4 MoO 4 ) 99 Mo(T=67 hrs)蛻變(以β蛻變)成 99m Tc(T=6 hrs) 99 MoO 4 離子變成 99m TcO 4 (過鎝酸鹽, pertechnetate) 離子(化性上不同) 99m TcO 4 對氧化鋁的鍵結親和力較低且可將生 理食鹽水通過氧化鋁柱來作選擇性洗滌。 影像已移除 螯合物 EDPA 乙烯二氨四醋酸 影像已移除 99m Tc巰替肽 (Mertiatide)鍵結結構 影像已移除 鎝泮替酸鹽 (pentetate)鍵結結構 DTPA 螯合物 影像已移除 放射核種的產生 迴旋加速器的備製 ． 產物為質子較多、中子 缺乏 ． 以β +蛻變 ． 正子發射物 影像已移除 核素圖 “有機 ”元素 13 N[ 13 N]NH 3 15 O[ 15 O]H 2 O 11 C[ 11 C]..種類繁多 18 F[ 18 F]FDG(主要) 原始來源：Brookhaven國家實驗室 (網址已不再有人維護-見http://www2.bnl.gov/CoN/) 迴旋加速器的生產 靶 O-15： 14 N(d,n) 15 O;氘核打擊在天然 N 2 氣上 ; 直接產生 15 O 2 或 C 15 O 2 , 以 5% 載體CO 2 氣體混合。 C-11: 14 N(p,α ) 11 C; 質子打擊在天然 N 2 氣上 ; 加入 2% O 2 , 產生 11 CO 2 N-13: 16 O(p,α) 13 N; 質子打擊在蒸餾水上 F-18: 18 O(p,n) 18 F; 質子打擊在富含 18 O之水(H 2 18 O),。 氟回收為液態溶液。 利用親核取代反應。 F-18: 20 Ne(d,α) 18 F;氘核打擊在氖氣上。利用親電取代反應。 PET核醫藥物 影像已移除 PET核醫藥物 ? 來自靶的 11 CO 2 轉換成一高反應性的甲基藥劑： 11 CH 3 I或 11 CH 3 Tf ? 藥劑蛻變至消逝時間為 12分鐘。 ? 放射化學產率以 11 CO 2 而言約 90% ? 可獲得高於 6Ci/μmol (220GBq/μmol) 的比活度。 ? 11 C-甲基化合物之 各類前驅物 能在幾分鐘內於二 次反應試管中備製出來。 ? 經過甲基化後﹐反應產物經由半備製的放射 - HPLC分離出來﹐再經固項萃取設備純化﹐接著放 射性示蹤劑形成一可注射的食鹽水溶液。 投藥策略 血腦障壁 新陳代謝路徑 生物親和力 影像已移除 19世紀末的德國化學家Paul Ehrlich 證實某些染料經靜脈注射後 無法染於腦中。相同的染料若注射到腦脊髓液﹐會對腦部與脊 髓染色﹐但其他組織則否。 血腦障壁 (BBB) 功能 提供神經元所需的養分 葡萄糖 ? 唯一的能量來源 (成人腦部消耗量約每天 100 g葡萄糖 ) ? 神經元需要在精確地濃度下獲得持續的供 給 BBB有選擇性 ? 葡萄糖與其他養分可以穿過 ? 蛋白質、碳水複合物、所有其他外來化合 物都被排除在外 ? 離子濃度被嚴格調控 影像已移除 藥物傳送 腫瘤沒有血腦 障蔽的機制 影像已移除 投藥策略：新陳代謝路徑 FDG 2-氟 -2-去氧葡萄糖 B-D-葡萄糖 投藥策略：新陳代謝路徑 ? FDG被運送到細胞中 ? FDG被磷酸化成FDG-6P ( 帶 電荷分子不能擴散出去 ) ? FDG是無法被酵素催化而進 一步糖酵解的物質。 影像已移除 Glu →G6P →F6P →FBP 地圖化人類腦部功能 18 F-FDG PET掃 描顯示葡萄糖代 謝與不同任務之 關連的不同圖 樣。 影像已移除 FDG於腫瘤學的應用 ? FDG運輸進入腫瘤的比例比周圍正常組織高。 ? FDG已去磷酸化且能離開細胞。 ? 去磷酸化腫瘤內發生的速率較慢。 FDG的應用 ? 局部未知的原發病灶 ? 腫瘤與正常組織的鑑別 ? 疾病的術後分期 (肺臟 , 乳房 , 結直腸 , 黑色素瘤 , 頭頸 , 胰臟 ) ? 復發 vs 壞疽 ? 復發 vs 手術後的變化 (以 FDG受限制 ) ? 監測治療的反應 投藥策略：新陳代謝路徑 PET可提供較高的特定新陳代謝 資訊。 ?FDG, MET, FLT 與運輸介質合作 ?攝入程度是腫瘤分期的指標 11 C-甲硫胺酸(MET) ?具腫瘤特異性 ?避免如FDG 的高腦部背景值問題 ?在慢性發炎或放射線造成的病灶 中並無明顯的攝取 ?對低分期的神經膠質瘤而言MEG 比FDG 佳 FIAU 2’-fluoro-2’-1-B-D-arabinofuranosyl-5-[ 124 I]-uracil FLT 3’deoxy-3-fluoro-[ 18 F]-L-thymidine 神經膠質瘤的功能性造影 造影目的 ? 定位與周圍腦部活性 的關連 ? 生物活性 =惡性 ? 對治療的反應 影像已移除 腫瘤復發 vs 放射治療後的的變化 有 FDG攝入意味著腫 瘤復發 左：MRI 中：PET 右：融合影像 影像已移除 功能性造影 腫瘤 vs 功能性腦部 11 C-MET + MRI 描繪腫瘤(綠) [ 15 O]H 2 O PET 描繪功能(血流) 腦部區域的刺激造成血流增加(紅) 輕敲手指(A) 動詞產生(B) 手術前分析以引導外科手術 腫瘤造成腦部解剖上的腫脹與變形：勘測功能 變得很關鍵 手術中電子刺激造成失語症：與[ 15 O]H 2 O PET 的勘測地圖區域關聯性佳。 在手術中可將資訊顯示在神經導引系統中 影像已移除 復發腫瘤 vs 壞死 ? MRI (右) 指出壞死 ? 11 C-MET (左 )顯示腫瘤復發 影像已移除 不同影像類型的影像關聯性 高期別神經膠質瘤：三維影像決定出： ?定位 ?範圍 ?新陳代謝 上：MRI 中： 11 C-MET 下： 18 FDG [注意較下方同一側的葡萄糖新陳代謝 ] 影像已移除 骨骼掃描 骨骼掃描是第二常見的核醫檢查 臨床應用： ?原發與轉移骨腫瘤的偵測 ?無法解釋的骨痛評估 ?應力骨折或其他肌肉骨骼受傷或疾病之診斷 例如 膀胱癌： ?發生率漸增 ?在許多西方國家中造成多數男性患者死亡 ?膀胱癌死亡者有85% 轉移到骨骼上 ?新的病例中有60% 有轉移 ?骨轉移會造成疼痛與衰弱 ?骨轉移的診斷是進行腫瘤分期以決定治 療方式的程序中一部份 乳癌： ?骨骼是較常發生轉移之處 ?所有病例中有8% 發展出骨轉移 ?重症病例中有70% 經歷骨轉移 骨骼 骨骼是由在膠原基質中的氫氧碳酸鈣 Ca 5 (PO 4 ) 3 OH 的結晶狀基質所構成的活組織 成骨細胞：新骨骼形成、受損處的修復、是新 的結晶狀氫氧碳酸鈣沈降的由來 破骨細胞：骨骼再吸收、溶解骨骼?破骨細胞 在轉移腫瘤處中較活躍。 投藥策略 焦磷酸鹽 ATP水解後的正常代謝物 骨骼中磷酸鹽的來源 雙磷酸鹽 ?對於骨骼成份中的氫氧基磷灰石 (hydroxypatite)有親合力 ?於骨骼再成形或修復期間會併入結晶 狀基質中 ?用以減緩或避免骨質密度流失而骨質 疏鬆 HO— P— O— OHP— O ∥ ｜ O – O ∥ ｜ O – 焦磷酸鹽(pyrophosphate) HO— P— C— OHP— O ∥ ｜ O – O ∥ ｜ O – 雙磷酸鹽(biophosphate) ｜ R 2 R 1 ｜ 骨骼掃描 正常兒童骨骼掃描 影像已移除 骨骼掃描 舟狀骨骨折 ?48歲女性﹐在跌倒時伸手撐住後 手腕疼痛了兩週。 ?X光攝影顯示正常 ?血流( 13 NH 3 )於左手腕有增加現象 (上圖) ?左手舟狀骨骨折顯現在 99m Tc- MDP影像中( 下圖) 影像已移除 活躍的轉移性疾病 41歲男性﹐肺癌患者﹐在右上肱 骨疼痛﹐兩側肋骨疼痛了2-3個 月﹐左膝疼痛了3週。 掃描檢查顯示多處有不正常的示 蹤劑攝入其中 ? 右肱骨 ? 肋骨多處 ? 左股骨 ? 尾椎與腰椎 影像已移除 慣狀動脈疾病 利用 PET與/ 或 SPECT造影來獲得以下資訊： ?灌注 ?新陳代謝 ?鑑別有生存力與無生存力的心肌 心臟造影 影像已移除 心臟壓力試驗 運動造成 ?HR(心搏率 )、收縮、 BP(血壓 )增加 ?O 2 需求增加 ?冠狀血管擴張增加心肌血流 影像已移除 基因治療 影像已移除 基因治療 利用PET 來確認基因表現的方向 FIAU PET訊號特別維持了68小時 (左) 意味著受HSV TK (皰疹病毒胸腺嘧 啶激素 )磷酸化。 相同的區域在經過Ganciclovir (一種 注射藥劑 )治療後顯示壞死( 右) 。 影像已移除 譯者註：HSV TK全名Herpes Simplex Virus-thymidine kinase﹐為細胞自殺基因 FIAU為核酸類似物，可使癌細胞在核醫分子造影下顯現影像 PET在物質濫用的研究 藥物濫用 ?為何他們感到快樂舒服？ ?腦部怎樣改變而造成用量增加並導致成癮性？ 腦部功能 此系統的特定成份改變呈現出不 同的疾病狀態。 巴金森氏症 老化 物質濫用 沮喪 影像已移除 腦部功能 定量PET ?監測在感興趣區域的訊號強度 與時間的關係。 ?動脈血流同時取樣可獲得訊號 與血液中濃度的關聯性 ?拮抗劑阻斷PET 示蹤劑攝入的 藥理劑量 影像已移除 藥物成癮性 ?古柯鹼：一種更強化的濫用藥 物 ?古柯鹼與DA (DAT)再攝入運 體結合 ?由於DAT 的阻礙造成富含DA 神經元的腦中區域之DA 濃度 效應增強 (例如，基底核) 。 影像已移除 譯者註：DA即多巴胺(dopamine) 藥物成癮性 控制 1週戒毒 3個月戒毒 影像已移除 FDG PET：低額葉新陳代謝或許會構成在古柯鹼成癮中控制的喪 失 藥物成癮性 影像已移除 古柯鹼與派醋甲酯 (利他能 ) 11 C-古柯鹼 11 C-派醋甲酯 ?顯示相同的分布 ?在基底核中最高(最高的DAT 濃度) ?與相同受器結合 ?冷古柯鹼會阻斷 11 C-派醋甲酯攝入 ?冷派醋甲酯會阻斷 11 C-古柯鹼攝入 影像已移除 古柯鹼與派醋甲酯 (利他能 ) 口服派醋甲酯的藥效上升速率慢而無法產生高效 DAT阻斷高峰 靜脈注射古柯鹼： 4-6分鐘 靜脈注射派醋甲酯： 8-10分鐘 口服派醋甲酯： 60分鐘 ?顯示相同的分布 派醋甲酯的下降速率慢並不會導致「結合」行為。 二次劑量不會產生較高的效果。 影像已移除