第十二章 物质代谢的联系与调节物质代谢是生命现象的基本特征，是生命活动的物质基础。物质代谢是由许多连续的和相关的代谢途径所组成，而代谢途径(如糖的氧化，脂肪酸的合成等)又是由一系列的酶促化学反应组成。
在正常情况下，各种代谢途径几乎全部按照生理的需求，有节奏、有规律地进行，同时，为适应体内外环境的变化，及时地调整反应速度，保持整体的动态平衡。可见，体内物质代谢是在严密的调控下进行的。
代谢调节机制普遍存在于生物界，是生物在长期进化过程中逐步形成的一种适应能力。进化程度越高的生物，其代谢调节的机制越复杂。
单细胞的微生物受细胞内代谢物浓度变化的影响，改变其各种相关酶的活性和酶的含量，从而调节代谢的速度，这是细胞水平的代谢调节，是生物体在进化上较为原始的调节方式。
较复杂的多细胞生物，出现了内分泌细胞。高等动物则出现了专门的内分泌器官，这些器官所分泌的激素可以对其他细胞发挥代谢调节作用。激素可以改变某些酶的催化活性或含量，也可以改变细胞内代谢物的浓度，从而影响代谢反应的速度，这称为激素水平的调节。
高等动物不仅有完整的内分泌系统，而且还有功能复杂的神经系统。在中枢神经的控制下，或者通过神经递质对效应器直接发生影响，或者通过改变某些激素的分泌，来调节某些细胞的功能状态，并通过各种激素的互相协调而对整体代谢进行综合调节，这种调节即称整体水平的调节。
以上所述的细胞水平的代谢调节、激素水平的调节和整体水平的调节，在高等动物和人体内全都存在。
1．细胞水平的调节---通过对细胞内酶的调节来实现。
2．激素水平的调节---协调不同细胞、组织与器官之间的代谢。
3．神经系统的调节---在神经系统参与下由酶和激素共同构成的调节网络。
第一节 物质代谢的相互联系机体内各种组织、器官和各种细胞在功能上都不会独立于整体之外，而是处于一个严密的整体系统中。一个组织可以为其它组织提供底物，也可以代谢来自其它组织的物质。这些器官之间的相互联系是依靠神经－内分泌系统的调节来实现的。神经系统可以释放神经递质来影响组织中的代谢，又能影响内分泌腺的活动，改变激素分泌的状态，从而实现机体整体的代谢协调和平衡。
如在早期饥饿、饥饿和饱食情况下机体的代谢调节过程。在早期饥饿时，血糖浓度有下降趋势，这时肾上腺素和糖皮质激素的调节占优势，促进肝糖原分解和肝脏糖异生作用，在短期内维持血糖浓度的恒定，以供给脑组织和红细胞等重要组织对葡萄糖的需求。
若饥饿时间继续延长，则肝糖原被消耗殆尽，这时糖皮质激素也参与发挥调节作用，促进肝外组织蛋白分解为氨基酸，便于肝脏利用氨基酸、乳酸和甘油等物质生成葡萄糖，这在一定程度上维持了血糖浓度的恒定；这时，脂肪动员也加强，分解为甘油和脂肪酸，肝脏将脂肪酸分解生成酮体，酮体在此时是脑组织和肌肉等器官重要的能量来源。
在饱食情况下，胰岛素发挥重要作用，它促进肝脏合成糖原和将糖转变为脂肪，抑制糖异生；胰岛素还促进肌肉和脂肪组织的细胞膜对葡萄糖的通透性，使血糖容易进入细胞，并被氧化利用。
图：早期饥饿情况下机体主要组织间代谢联系
图：饥饿情况下机体主要组织间代谢联系
图：饱食情况下机体主要组织间代谢关系不同代谢途径通过共同代谢中间代谢物形成代谢网络；不同的代谢途径通过交叉点上关键的共同中间代谢物得以沟通，形成经济有效、运转良好的代谢网络。
最关键的中间物：6-磷酸葡萄糖、丙酮酸和乙酰CoA。
各代谢还有与其他代谢相同的中间物：磷酸二羟丙酮、磷酸烯醇式丙酮酸、草酰乙酸、α-酮戊二酸、磷酸核糖等，在沟通代谢网络中也起着重要作用。
一、糖与脂肪代谢的相互转变
二、糖代谢与蛋白代谢通过TCA循环的相互沟通
三、脂肪代谢与蛋白代谢的相互关系生酮氨基酸可转变为脂肪，而脂肪酸有限合成蛋白质
四、核酸和其它物质代谢的相互关系
P540图：
五、ATP、NADP的作用（P541）
ATP是通用的能量载体；NADP以还原力的形式携带能量。
第二节 代谢的调节
Ⅰ、酶水平的调节细胞水平的调节主要是通过对酶的控制来实现，因此又称为酶调节，包括酶在胞内的分布差异、酶活性的改变及酶量的变化等方式改变代谢的速度。
一、酶区域定位的调节
细胞内的不同部位分布着不同的酶，称为酶的区域定位或酶分布的分隔性，这个特性决定了细胞内不同的部位进行着不同的代谢。这种区域化的分布，使得各种代谢途径不致互相干扰，而又彼此协调。
二、酶水平的调节
（一） 酶含量变化的调节（粗调）
细胞内酶的浓度的改变也可以改变代谢速度。其中主要是对基因表达的调节。活化基因则合成相应的酶，酶量增加；钝化基因则基因关闭，停止酶的合成，酶量降低。这种调节方式为迟缓调节，所需时间较长，但作用时间持久。
除通过改变酶分子的结构来调节细胞内原有酶的活性外，生物体还可通过改变酶的合成或降解速度以控制酶的绝对含量来调节代谢。要升高或降低某种酶的浓度，除调节酶蛋白合成的诱导和阻遏过程外，还必须同时控制酶降解的速度。
1.酶合成的调节
⑴酶的底物或产物、激素以及药物等都可以影响酶的合成。
一般将加强酶合成的化合物称为诱导剂(inducer)，减少酶合成的化合物称为阻遏剂(repressor)。诱导剂和阻遏剂可在转录水平或翻译水平影响蛋白质的合成，但以影响转录过程较为常见。这种调节作用要通过一系列蛋白质生物合成的环节，故调节效应出现较迟缓。
⑵底物对酶合成的诱导作用受酶催化的底物常常可以诱导该酶的合成，此现象在生物界普遍存在。高等动物体内，因有激素的调节作用，底物诱导作用不如微生物体内那么重要，但是,某些代谢途径中的关键酶也受底物的诱导调节。
⑶产物对酶合成的阻遏代谢反应的终产物不但可通过变构调节直接抑制酶体系中的关键酶或催化起始反应作用的酶，有时还可阻遏这些酶的合成。
例如，在胆固醇的生物合成中，β-羟-β-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶是关键酶，它受胆固醇的反馈阻遏。但这种反馈阻遏只在肝脏和骨髓中发生，肠粘膜中胆固醇的合成似乎不受这种反馈调节的影响。因此摄食大量胆固醇，血浆胆固醇仍有升高的危险。此外，如δ-氨基-γ-酮戊酸(ALA)合成酶，它是血红素合成酶系中的起始反应酶，它受血红素的反馈阻遏。
⑷激素对酶合成的诱导作用激素是高等动物体内影响酶合成的最重要的调节因素。糖皮质激素能诱导一些氨基酸分解代谢中起催化起始反应作用的酶和糖异生途径关键酶的合成，而胰岛素则能诱导糖酵解和脂肪酸合成途径中的关键酶的合成。
⑸药物对酶合成的诱导作用很多药物和毒物可促进肝细胞微粒体中单加氧酶(或称混合功能氧化酶)或其他一些药物代谢酶的诱导合成，从而促进药物本身或其他药物的氧化失活，这对防止药物或毒物的中毒和累积有着重要的意义。其作用的本质，也属于底物对酶合成的诱导作用。另一方面，它也会因此而导致出现耐药现象。如，长期服用苯巴比妥的病人，会因苯巴比妥诱导生成过多的单加氧酶而使苯巴比妥药效降低。氨甲喋呤治疗肿瘤时，也可因诱导叶酸还原酶的合成而使原来剂量的氨甲喋呤不足，而出现药物失效现象。
2.酶分子降解的调节细胞内酶的含量也可通过改变酶分子的降解速度来调节。饥饿情况下，精氨酸酶的活性增加，主要是由于酶蛋白降解的速度减慢所致。饥饿也可使乙酰辅酶A羧化酶浓度降低，这除了与酶蛋白合成减少有关外，还与酶分子的降解速度加强有关。苯巴比妥等药物可使细胞色素b5和NADPH-细胞色素Ｐ450还原酶降解减少，这也是这类药物使单加氧酶活性增强的一个原因。
酶蛋白受细胞内溶酶体中蛋白水解酶的催化而降解，因此，凡能改变蛋白水解酶活性或蛋白水解酶在溶酶体内分布的因素，都可间接地影响酶蛋白的降解速度。有关情况尚了解不多。总之，通过酶降解以调节酶含量的重要性不如酶的诱导和阻遏作用。
（二）酶活性的调节（微调）
通过控制酶的活性来控制代谢速度。对酶的控制主要是由改变酶的分子结构来实现的。
酶原的活化调节
2.变构调节
⑴概念某些物质能与酶分子上的非催化部位特异地结合，引起酶蛋白的分子构象发生改变，从而改变酶的活性，这种现象称为酶的变构调节或称别位调节(allosteric regulation)。受这种调节作用的酶称为别构酶或变构酶(allosteric enzyme)，能使酶发生变构效应的物质称为变构效应剂(allosteric effector)；如变构后引起酶活性的增强，则此效应剂称为激活变构剂(allosteric activator)或正效应物；反之则称为抑制变构剂(allosteric inhibitor)或负效应物。变构调节在生物界普遍存在，它是机体内快速调节酶活性的一种重要方式。
⑵生理意义变构效应在酶的快速调节中占有特别重要的地位。在前面已经提及，代谢速度的改变，常常是由于影响了整条代谢通路中催化第一步反应的酶或整条代谢反应中限速酶的活性而引起的。这些酶对底物不遵守米氏动力学原则。它们往往受到一些代谢物的抑制或激活，这些抑制或激活作用大多是通过变构效应来实现的。
因而,这些酶的活力可以极灵敏地受到代谢产物浓度的调节，这对机体的自身代谢调控具有重要的意义。
例如，变构酶对于人体能量代谢的调节具有重要意义。在休息状态下，机体能量消耗降低，ATP在细胞内积聚，而ATP是磷酸果糖激酶的抑制变构剂，所以导致F-6-P和G-6-P的积聚，G-6-P又是已糖激酶的抑制变构剂，从而减少葡萄糖的氧化分解。同时，ATP也是丙酮酸激酶和柠檬酸合成酶的抑制变构剂，更加强了对葡萄糖氧化分解的抑制，从而减少了ATP的进一步生成。反之，当体内ATP减少而ADP或AMP增加时，AMP则可抑制果糖1,6-二磷酸酶的活性，降低糖异生，同时激活磷酸果糖激酶和柠檬酸合成酶等酶，加速糖的分解氧化，利于体内ATP的生成。这样，通过变构调节，使体内ATP的生成不致过多或过少，保证了机体的能源被有效利用。
⑶变构调节的机理能受变构调节的酶，常常是由两个以上亚基组成的聚合体。有的亚基与作用物结合，起催化作用，称为催化亚基；有的亚基与变构剂结合，发挥调节作用，称调节亚基。但也可在同一亚基上既存在催化部位又存在调节部位。变构剂与调节亚基(或部位)间是非共价键的结合，结合后改变酶的构象(如变为疏松或紧密)，从而使酶活性被抑制或激活。
变构酶与米－曼氏酶不同，其动力学不符合米曼氏方程式：酶促反应速度和作用物浓度的关系曲线不呈矩形，而常常呈S形，S形曲线与氧合血红蛋白的解离曲线相似。
当变构剂与调节亚基(或部位)结合后，变物剂对酶分子的构象发生什么样的影响呢?下面以果-1,6-二磷酸酶为例来阐述这一过程。
果糖-1,6-二磷酸酶是由四个结构相同的亚基所组成，每个亚基的分子量约为310,000Da（31万Da）。每个亚基上既有催化部位也有调节部位。在催化部位上能结合一分子果糖-1,6-二磷酸，在调节部位上能结合一分子变构剂。此酶有两种存在形式，即紧密型(T型、高活性)与松弛型(R型、低活性)。AMP是此酶的抑制变构剂。当酶处于T型时，因其调节部位转至聚合体内部而难以与AMP结合，故对AMP不敏感而表现出较高的活性。在第一个AMP分子与调节部位结合后，T型逐步转变成R型，各亚基构象相继发生改变，调节部位相继暴露，与AMP的亲和力逐步增加，酶的活性逐渐减弱，这就是果糖-1,6-二磷酸酶由紧密型变成松弛型的变构过程。抑制变构剂促进高活性型到低活性型的转变，激活变构剂则促进低活性型到高活性型的转变。这一变构过程是可逆的。
变构效应剂可以是酶的底物，也可以是酶系的终产物，还有的是与它们结构不同的其他化合物，一般说，都是小分子物质。一种酶可有多种变构效应剂存在。
果糖-1,6-二磷酸酶的变构过程是T型与R型的可逆转变。有些酶的变构效应还可表现为酶分子的聚合或解聚，如乙酰CoA羧化酶，它是脂肪酸合成过程中的关键酶。它是由四种不同亚基构成的原聚体，每个亚基有不同的功能，分别是：生物素载体蛋白，它能结合辅基生物素；生物素羧化酶，它能催化生物素发生羧化反应；羧基转移酶，它能将生物素上的羧基转移给乙酰CoA形成丙二酰CoA；乙酰CoA羧化酶能与柠檬酸或异柠檬酸结合，使原聚体聚合为多聚体。Kieinschmidt等已在电子显微镜下看到了由柠檬酸和异柠檬酸使原聚体聚合形成的纤维状的多聚体。只有多聚体酶才有催化活性。ATP-Mg2+可使多聚体解聚为原聚体而使酶失活。长链脂酰-CoA可拮抗柠檬酸的促聚合作用，因此，它们都是该酶的变构抑制剂。
3.酶的共价修饰
⑴酶分子化学修饰的概念
酶分子肽链上的某些基团可在另一种酶的催化下发生可逆的共价修饰，从而引起酶活性的改变，这个过程称为酶的酶促化学修饰(chemical modification)。如磷酸化和脱磷酸，乙酰化和去乙酰化，腺苷化和去腺苷化，甲基化和去甲基化以及-SH基和-S-S-基互变等，其中磷酸化和脱磷酸作用在物质代谢调节中最为常见。
细胞内存在着多种蛋白激酶(Protein Kinase)，它们可以将ATP分子中的γ-磷酸基团转移至特定的蛋白分子底物上，使后者磷酸化。磷酸化反应可以发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上。催化丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化的酶统称为蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(Protein Serine/Threonine Kinase)。催化酪氨酸残基磷酸化的酶统称为蛋白酪氨酸激酶(ProteinTyrosine Kinase)。
与此相对应的，细胞内亦存在着多种蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶(ProteinSerine/Threonine Phosphotase)和蛋白酪氨酸磷酸酶(Protein Tyrosine Phosphotase)，它们可将相应的磷酸基团移去。酶的化学修饰象变构调节一样，也是机体物质代谢中快速调节的一种重要方式。
⑵酶促化学修饰的机理肌肉糖元磷酸化酶的酶促化学修饰是研究得比较清楚的一个例子。该酶有两种形式，即无活性的磷酸化酶b和有活性的磷酸化酶a。磷酸化酶b是二聚体，分子量约为85,000Da。它在酶的催化下，使每个亚基分别接受ATP供给的一个磷酸基团，转变为磷酸化酶a，后者具有高活性。两分子磷酸化酶a二聚体可以再聚合成活性较低的(低于高活性的二聚体)磷酸化酶a四聚体。
⑶酶促化学修饰的特点
A.绝大多数酶促化学修饰的酶都具有无活性(或低活性)与有活性(或高活性)两种形式。
它们之间的互变反应，正逆两方向都有共价变化，由不同的酶进行催化，而催化这互变反应的酶又受机体调节物质(如激素)的控制。
B.存在瀑布式效应由于酶促化学修饰是酶所催化的反应，故有瀑布式(逐级放大)效应。少量的调节因素就可通过加速这种酶促反应，使大量的另一种酶发生化学修饰。因此，这类反应的催化效率常较变构调节高。
C.磷酸化与脱磷酸是常见的酶促化学修饰反应。
一分子亚基发生磷酸化常需消耗一分子ATP，这与合成酶蛋白所消耗的ATP相比，显然是少得多；同时酶促化学修饰又有放大效应，因此，这种调节方式更为经济有效。
D.此种调节同变构调节一样,可以按着生理的需要来进行。
在前述的肌肉糖元磷酸化酶的化学修饰过程中，若细胞要减弱或停止糖元分解，则磷酸化酶a在磷酸酶的催化下，即水解脱去磷酸基而转变成无活性的磷酸化酶b，从而减弱或停止了糖元的分解。
此外，酶促化学修饰与变构调节只是两种主要的调节方式。对某一种酶来说，它可以同时受这两种方式的调节。
如，糖元磷酸化酶受化学修饰的同时，也是一种变构酶，其二聚体的每个亚基都有催化部位和调节部位。它可由AMP激活，并受ATP抑制。细胞中同一种酶受双重调节的意义可能在于：变构调节是细胞的一种基本调节机制，它对于维持代谢物和能量平衡具有重要作用，但当效应剂浓度过低，不足以与全部酶分子的调节部位结合时，就不能动员所有的酶发挥作用，故难以应急。当在应激等情况下，若有少量肾上腺素释放，即可通过cAMP启动一系列的瀑布式的酶促化学修饰反应，快速转变磷酸化酶b成为有活性的磷酸化酶a，加速糖元的分解，迅速有效地满足机体的急需。
对酶分子中一定氨基酸侧链基团进行化学修饰，使其共价连接某些化学基团，或去掉某些化学基团，酶的活性从而发生改变。
酶的共价修饰除磷酸化/去磷酸化外，还有腺苷酰化/去腺苷酰化，尿苷酰化/去尿苷酰化，甲基化/去甲基化，乙酰化/去乙酰化，ADP-糖基化、S-S/SH等多种形式。
哺乳动物中磷酸化/去磷酸化是酶共价修饰调节的主要形式，而核苷酰化则是细菌中酶共价修饰调节的主要形式。
4.亚基的聚合与解聚有一些寡聚酶通过与一些小分子调节因子结合，使得酶的亚基发生聚合或解聚，从而使酶发生活性态与非活性态间的互变。调节因子通常与酶的调节中心以非共价结合。在这种调节酶中，多数是聚合时为活性态，解聚是为非活性态，少数例外。
5.反馈调节
代谢底物、中间产物及终产物常常可以作为影响关键酶的效应物。对关键酶的活性起到促进或抑制作用，这就是前馈和反馈调节。
⑴前馈与反馈的概念
①、前馈--代谢底物和调节作用前馈是指代谢底物或代谢途径中早期的中间产物，对途径中后面某步反应酶活性的影响，从而影响整个代谢途径的速度。如果底物（或中间产物）浓度增高，使酶激活，或酶的活性提高，称为正前馈；相反，底物浓度增高，酶活下降，使代谢速度减慢，称为负前馈。
②、反馈—终产物的调节作用在更多的情况下，一个代谢途径的终产物（或某些中间产物）对关键酶的活性产生更重要的影响，称为反馈。如果终产物浓度增高，刺激关键酶的活性，称为正反馈；反之，终产物的积累抑制关键酶的活性，称为负反馈。
反馈抑制的类型负反馈又称反馈抑制，是反馈调节中最普遍，最重要的形式。按代谢途径的不同，可以分为线性反馈与分支代谢反馈，在分支反馈中又有不同的类型。
⑵、反馈抑制的类型
①、线性代谢的反馈调节
线性代谢是指由一定的代谢底物开始，一个反应接一个反应，前一个反应的产物是后一个反应的底物，形成连续的、线性代谢途径，直到整个代谢终产物的形成。
②分支代谢的反馈调节在许多物质的合成中，常常由相同的原料合成两种或多种终末产物，称为分支代谢。
其特点是每一个分支途径的终产物常常控制分支后第一个酶，同时每一个终产物又对整个途径的第一个酶有部分抑制。这是细菌等原核生物中普通存在的调节方式。不同的原核生物中分支代谢途径的调节方式又有区别，常见的有下列几种不同的调节方式。
a.多价反馈抑制当一条代谢途径中有两个以上终产物时，每一终产物单独存在并不对整个代谢途径起抑制作用，只有几个最终产物同时过多时才能对途径中第一个酶产生抑制作用，这种调节方式称多价反馈抑制。
b.协同反馈抑制协同反馈抑制与多价反馈抑制的相同之处：是几个终产物同时过量时才抑制关键酶的活性。两者的区别在于：在多价反馈抑制中，一个终产物单独过量时并不产生抑制作用，但在协同反馈抑制中，一个终产物单独过量虽不抑制途径中的第一个酶，但是它可抑制相应分支上的第一个酶的活性，因而并不影响其他分支上的代谢，只有在所有终产物都过量时，才抑制整个途径中第一个酶。
c.累积反馈抑制几个最终产物中任何一个产物过多时都能对某一酶发生部分抑制作用，但要达到最大效果，则必须几个最终产物同时过多，各终产物的反馈抑制有累积作用，这样的调节方式称为累积反馈抑制。
d.合作反馈抑制任何一个终产物单独过多时，只部分地抑制第一个酶的活性，几个终产物同时过多时，可引起强烈抑制，其抑制程度大于各自单独存在时抑制作用的总和，这种调节称为合作反馈抑制，或增效反馈抑制。
e.顺序反馈抑制
⑶反馈调节的机制终产物（或中间产物）浓度的变化如何调节关键酶的活性？显然，终产物必须作用于关键酶，二者发生结合，但这种结合是非共价的、可逆的，因此不同于共价修饰。具有反馈调节的酶通过结构的变化来改变酶活性涉及到几种不同的调节机制
①变构酶调节别构酶：通过构象的变化来改变酶的活性。
脱敏作用：由于别构酶的催化亚基和调节亚基具有不同的空间结构，可以选择性地利用一些变性条件使调节亚基的敏感性明显降低或丧失，但仍保留酶的催化活性（催化亚基不变性），这种现象称为脱敏作用。
②同工酶调节在分支代谢中，在分支点之前的一个较早反应（关键反应）是由几个同工酶催化时，分支代谢的几个终产物分别对这几个同工酶产生抑制作用，从而起到协同调节的功效。一个终产物控制一种同工酶，只有在所有终产物都过量时，几个同工酶才全部被抑制，反应完全终止。
③多功能酶调节多功能酶是指一种酶分子具有两种或多种催化活力的酶。如果一个多功能酶既具有催化分支代谢中共同途径第一步反应的活性，又具有催化分支后第一步的活性，那么这种调节将是比同工酶调节更灵活、更精密的调节机制。因为一个终产物的过量，在使共同途径第一步反应受到部分抑制的同时，分支途径第一步反应也受到抑制，使代谢沿着其他分支进行。因此，一个产物的过量不致干扰其他产物的生成。
Ⅱ神经系统对代谢的调节作用神经系统传递信息是靠一定的神经通路，以电位变化的形式传布的，它既能直接影响代谢活动，又能影响内分泌腺分泌激素而间接控制新陈代谢的进行。
Ⅲ激素对代谢的调节作用激素对物质代谢的起着调节控制的作用，不同激素对代谢的影响不同。对同一种物质的代谢，可由一种激素来调节，也可由作用相反的两种激素来调节；另一方面，一种激素也可以调节几种物质的代谢，以促进各种物质的分解代谢之间，分解代谢与合成代谢之间的调节。
一、激素分泌的调节细胞的物质代谢反应不仅受到局部环镜的影响，即各种代谢底物、产物的正、负反馈调节，而且还受来自于机体其它组织器官的各种化学信号的控制，激素就属于这类化学信号。
激素是一类由特殊的细胞合成并分泌的化学物质，它随血液循环于全身，作用于特定的组织或细胞(称为靶组织或靶细胞，target cell)，指导细胞物质代谢沿着一定的方向进行。
根据激素受体在细胞内存在的部位的不同，可将激素分为两类：
⑴膜受体激素：蛋白质类，肽类和儿茶酚类激素的受体存在于细胞质膜上，为膜镶嵌的糖蛋白。
⑵胞内受体蛋白：一些相对分子质量较小的蔬水性激素的受体存在于细胞内，主要存在于核内，或存在于胞液中，激素——受体结合后再转入核内，调节基因活性，刺激基因表达。
同一激素可以使某些代谢反应加强，而使另一些代谢反应减弱，从而适应整体的需要。对于每一个细胞来说，激素是外源性调控信号，而对于机体整体而言，它仍然属于内环境的一部分。通过激素来控制物质代谢是高等动物体内代谢调节的一种重要方式。
激素的作用必须通过其受体来实现。受体是一类可以与相应的配体(ligand)特异地结合的物质，常为糖蛋白或脂蛋白。激素作为一类配体，与受体的结合具有高度的特异性和亲和性。只有那些具有相应受体的细胞才可以成为该激素的靶细胞。
在糖、脂类和氨基酸代谢过程中，具有重要调节作用的激素胰岛素、肾上腺素和胰高血糖素等(具体作用见代谢各章)均为水溶性物质，因此不能进入细胞内。但这类激素的受体均存在于细胞膜表面，那么它们是如何通过与细胞膜表面受体结合，将位于胞外的化学信号传递至胞内，又是如何引起细胞内各种代谢过程的改变的呢？这里以肾上腺素为例做一简要说明。
1,cAMP是激素在细胞内的信使五十年代初期，Sutherland在实验中发现，肝细胞组织切片若加入肾上腺素，可以加速肝糖原分解为葡萄糖；测定磷酸化酶(分解肝糖元的酶)，发现其活性增加。因此他认为，磷酸化酶是肝糖元分解的限速酶，肾上腺素能激活此酶。但是，若用纯化的磷酸化酶与肾上腺素一起温育，后者对酶则没有激活作用。由此提示，肾上腺素激活磷酸化酶是一间接过程，需要肝细胞中其它物质的协助。
进一步对肝匀浆做试验，若其中加入ATP、Mg2+及肾上腺素，则磷酸化酶又可被激活。若只取肝匀浆离心后的上清液，则不能观察到肾上腺素的这种激活作用；只有再加入沉淀中的细胞膜，激活效应才又恢复。这一实验表明，肾上腺素对磷酸化酶的激活至少需要两种以上的因素。后来的实验证实，肾上腺素首先作用于细胞膜，使膜上的腺苷酸环化酶活化，后者使细胞内ATP在Mg2+的存在下转变为cAMP，而cAMP可再使胞浆中的磷酸化酶b转变为磷酸化酶a。由于肾上腺素并不进入细胞，其作用是通过细胞内cAMP传递的，因此将cAMP称为细胞内信使(Intracellular Messenger)。
cAMP广泛存在于生物界，但其在正常细胞中的含量甚微，仅为0.1μM，在激素作用下，可升高约100倍。细胞中cAMP的浓度除了与催化cAMP生成的腺苷酸环化酶有关外，还受到催化cAMP分解的磷酸二酯酶的控制。
有许多药物能抑制磷酸二酯酶的活性，如甲基黄嘌呤(包括茶碱、氨茶碱和咖啡因等)。二丁基-cAMP不易被磷酸二酯酶水解，同时又能抑制此酶活性，故有提高cAMP水平的作用。
激素中多数激素可使cAMP的生成加速，少数激素（如胰岛素）则可以降低细胞内cAMP的浓度。大部分肽类激素，包括胰高血糖素、甲状腺素、降钙素、抗利尿激素和催产素等以及儿茶酚胺类激素均可通过相应的受体激活靶细胞膜上的腺苷酸环化酶，从而使胞内cAMP的浓度增加。
激素与其专一性细胞膜受体结合后，是如何激活腺苷酸环化酶的呢？近来有人认为：GTP和GTP调节蛋白即G蛋白，起着介导激素对腺苷酸环化酶激活的作用。当激素与受体结合后，G蛋白与GTP结合，生成GTP-G蛋白复合物，后者能活化腺苷酸环化酶。
2,cAMP依赖性蛋白激酶是cAMP的靶分子
cAMP作为变构剂作用于cAMP依赖性蛋白激酶(cAMP-dependent Protein Kinase A激酶)。这种蛋白激酶由两个亚基组成，一个亚基是催化亚基，具有催化蛋白质磷酸化的作用；另一个亚基是调节亚基，是催化亚基的抑制物。当调节亚基与催化亚基结合时，酶呈无活性状态。cAMP的效应是与调节亚基结合，使后者发生变构而脱离催化亚基，从而使催化亚基进入激活状态。
活化形式的催化亚基在ATP的作用下，使细胞中的相应底物磷酸化，从而改变这些蛋白质的功能：有些被激活，有些则被抑制。
例如，糖原分解过程中的磷酸化酶可在A激酶的作用下被磷酸化而激活，而糖原合成酶则在A激酶的作用下被磷酸化而失去活性。总的效应是糖原分解加强和糖原合成的抑制，使血糖浓度升高。
总之，很多多肽和儿茶酚胺类激素的作用是通过下列过程来实现的，即激素与膜受体结合→腺苷酸环化酶活性↑→cAMP水平↑→A激酶被激活→蛋白质发生磷酸化→生理效应发生。
G蛋白在膜受体和腺苷酸环化酶间具有中介作用。它的发现使我们更为深入地认识了激素的作用机理。
二、激素的调节效应激素对代谢调节主要有两个特点：组织特异性和效应特异性。即一种激素只作用于一定的细胞，一种激素只产生一定的生理效应。
1.级联系统调节这种机制对于激素的分泌不仅受到多级控制而且具有逐级放大的作用。
2.反馈调节激素的分泌积累对上一级内分泌腺的影响，或者由于激素效应所产生的产物对激素分泌的影响。如果这种影响是抑制的，即称为负反馈。
3.激素活性的调节激素的活化是激素与其相应受体的结合，不同的激素受体存在于不同啊的细胞中，激素调节该细胞内的代谢后被迅速灭活，因此血清中激素的浓度很低，而且寿命也很短。
第三节 基因表达的调节控制一、基本概念基因（gene）是指DNA分子中的最小功能单位。包括RNA(tRNA、rRNA)和蛋白质编码的结构基因及无转录产物的调节基因。
基因组（genome）是指某一特定生物单倍体所含的全体基因。原核细胞的“染色体”DNA分子就包含了一个基因组；而在真核细胞中则是指一套单倍染色体的的全部基因。
但生物基因组的遗传信息并不是同时全部都表达出来的，即使极简单的生物(如病毒)，其基因组所含的全部基因也不是以同样的强度同时表达的。
大肠杆菌基因组含有约4000个基因，一般情况下只有5－10%在高水平转录状态，其它基因有的处于较低水平的表达，有的就暂时不表达。
哺乳类基因组更复杂，人的基因组约含有10万个基因，但在一个组织细胞中通常只有一部分基因表达，多数基因处在沉静状态，典型的哺乳类细胞中开放转录的基因约在1万个上下，即使蛋白质合成量比较多、基因开放比例较高的肝细胞，一般也只有不超过20%的基因处于表达状态。
不同组织细胞中不仅表达的基因数量不相同，而且基因表达的强度和种类也各不相同，这就是基因表达的组织特异性(tissue specificity)。
细胞分化发育的不同时期，基因表达的情况是不相同的，这就是基因表达的阶段特异性(stage specificity)。一个受精卵含有发育成一个成熟个体的全部遗传信息，在个体发育分化的各个阶段，各种基因极为有序地表达，一般在胚胎时期基因开放的数量最多，随着分化发展，细胞中某些基因关闭、某些基因转向开放，胚胎发育不同阶段、不同部位的细胞中开放的基因及其开放的程度不一样，合成蛋白质的种类和数量都不相同，显示出基因表达调控在空间和时间上极高的有序性，从而逐步生成形态与功能各不相同、极为协调、巧妙有序的组织脏器。
即使是同一个细胞，处在不同的细胞周期状态，其基因的表达和蛋白质合成的情况也不尽相同，这种细胞生长过程中基因表达调控的变化，正是细胞生长繁殖的基础。
所以说，生物的基因表达不是杂乱无章的，而是受着严密、精确调控的，尽我们现在对调控机理的奥妙所知还不多，但已经可以认识到，不仅生命的遗传信息是生物生存所必需的，而且遗传信息的表达调控也是生命本质所在。
根据基因表达随环境变化的情况，可以大致把基因表达分成两类：
1,组成性表达(constitutive expression)
组成性表达指不大受环境变动而变化的一类基因表达。其中某些基因表达产物是细胞或生物体整个生命过程中都持续需要而必不可少的，这类基因可称为看家基因(housekeeping gene)，这些基因中不少是在生物个体其它组织细胞、甚至在同一物种的细胞中都是持续表达的，可以看成是细胞基本的基因表达。
组成性基因表达也不是一成不变的，其表达强弱也是受一定机制调控的。
2,适应性表达(adaptive expression)
适应性表达指环境的变化容易使其表达水平变动的一类基因表达。为适应环境条件变化，基因表达水平增高的现象称为诱导(induction)，这类基因被称为可诱导的基因(inducible gene)；相反，随环境条件变化而基因表达水平降低的现象称为阻遏(repression)，相应的基因被称为可阻遏的基因(repressible gene)。
改变基因表达的情况以适应环境，在原核生物、单细胞生物中尤其显得突出和重要，因为细胞的生存环境经常会有剧烈的变化。
即使是内环境保持稳定的高等哺乳类，也经常要变动基因的表达来适应环境，例如与适宜温度下生活相比较，在冷或热环境下适应生活的动物，其肝脏合成的蛋白质图谱就有明显的不同；长期摄取不同的食物，体内合成代谢酶类的情况也会有所不同。所以，基因表达调控是生物适应环境生存的必需。
原核生物基因组的特点:
1、基因组小，单复制子，DNA分子上大部分是编码蛋白质的基因，因此多数为单拷贝或仅有少量重复；
2、功能相同的基因常串联在一起，转录在同一个mRNA 中（多顺反子）；
3、有基因重叠，以此增加信息容量。
真核生物基因组的特点:
1、基因组大，有多个复制子；mRNA 为单顺反子；
2、有大量重复序列，根据重复次数可分为：
单拷贝序列，主要编码蛋白质，数量多，但含量少；
中度重复序列，可重复几十到几千次，编码tRNA、rRNA和表达量大的蛋白质；
高度重复序列，可重复几百万次，不编码，有高度变异性，可作指纹图谱分析。
3、有断裂基因，即基因中有外显子区和内含子区，转录后经剪切去掉内含子后才成为可翻译的mRNA模板或功能rRNA。
4、DNA上有多数不编码序列，在基因表达调控中起重要作用。
二、原核生物基因表达的调控
（一）操纵子学说
1.操纵子学说的提出大肠杆菌可以利用葡萄糖、乳糖、麦芽糖、阿拉伯糖等作为碳源。当培养基中有葡萄糖和乳糖时，细菌优先使用葡萄糖，当葡萄糖耗尽，细菌停止生长，经过短时间的适应，就能利用乳糖，细菌继续呈指数式繁殖增长。
大肠杆菌利用乳糖至少需要两个酶：促使乳糖进入细菌的乳糖透过酶(lactose permease)、催化乳糖分解的β-半乳糖苷酶(β-galactosidase)。
法国的Jacob和Monod等人做了一系列遗传学和生化学研究实验，于1961年提出乳糖操纵子(lac operon)学说。
z、a是大肠杆菌编码利用乳糖所需酶类的基因，P是转录z、a所需要的启动子，调控基因i编码合成调控蛋白R，R能与O结合而阻碍从P开始的基因转录，所以O就是调节基因开放的操纵序列，乳糖能改变R结构使其不能与P结合，因而乳糖浓度增高时基因就开放，转录合成所编码的酶类。
2.操纵子(operon)的基本组成
⑴ 结构基因操纵子中被调控的编码蛋白质的基因可称为结构基因(structural gene,SG)。一个操纵子中含有2个以上的结构基因，多的可达十几个。
每个结构基因是一个连续的开放性阅读框(open reading frame)，5'端有翻译起始码ATG（转录成mRNA就是AUG），3'端有翻译终止码。各结构基因头尾衔接、串连排列，组成结构基因群。至少在第一个结构基因5'侧具有核糖体结合位点(ribosome binding site,RBS)。
乳糖操纵子含有z、y和a三个结构基因：
lacZ基因长3510bp，编码含1170个氨基酸、分子量为135,000的多肽，以四聚体形式组成有活性的β-半乳糖苷酶，催化乳糖转变为别乳糖(allolactose)，再分解为半乳糖和葡萄糖。5'侧具有大肠杆菌核糖体识别结合位点的SD序列；
lacY基因长780bp，编码由260个氨基酸组成、分子量30,000的半乳糖透过酶，促使环境中的乳糖进入细菌；
lacA基因长825bp，编码含275氨基酸、分子量为32,000的转乙酰基酶，以二聚体活性形式催化半乳糖的乙酰化。
由于z、y、a三个基因头尾相接，所以核糖体能转录生成多顺反子，连续依次合成基因群所编码的所有蛋白质。
⑵启动子操纵子至少有一个启动子，一般在第一个结构基因5′端上游，控制整个结构基因群的转录。
它们一般长40-60bp，含A碱基对较多，某些区段很相似（保守性共有性序列）。
不同的启动子序列不同，与RNA聚合酶的亲和力不同，启动转录的频率高低不同，即不同的启动子起动基因转录的强弱不同。
⑶操纵子（以前许多书中将操纵子称为操纵基因）
操纵子(operator)是指能被调控蛋白特异性结合的一段DNA序列，常与启动子邻近或与启动子序列重叠，当调控蛋白结合在操纵子序列上，会影响其下游基因转录的强弱。操纵序列并不是编码蛋白质的基因，却是起着调控基因表达强弱的作用，正如启动序列不叫启动基因而称为启动子一样，操纵序列就可称为操纵子。
操纵子(O)序列位于启动子(P)与被调控的基因之间，部分序列与启动子序列重叠。很多操纵子都具有类似的对称性序列(具有回文结构)，可能与特定蛋白质的结合相关。
阻遏蛋白与操纵子结合，就妨碍了RNA聚合酶与启动子的结合及其后β-半乳糖苷酶等基因的转录起始，从而阻遏了这群基因的表达。凡能与调控蛋白特异性结合、从而影响基因转录强弱的序列，不论其对基因转录的作用是减弱、阻止或增强、开放，都可称为操纵子。
⑷调控基因调控基因(regulatory gene)是编码能与操纵序列结合的调控蛋白的基因。与操纵子结合后能减弱或阻止其调控基因转录的调控蛋白称为阻遏蛋白(repressive protein)，其介导的调控方式称为负性调控(negative regulation)；与操纵子结合后能增强或起动调控基因转录的调控蛋白称为激活蛋白(activating protein)，所介导的调控方式称为正性调控(positive regulation)。
某些特定的物质能与调控蛋白结合，使调控蛋白的空间构象发生变化，从而改变其对基因录的影响，这些特定物质称为效应物(effector)，其中凡能引起诱导发生的分子称为诱导剂(inducer)，能导致阻遏发生的分子称为阻遏剂或辅助阻遏剂(corepressor)。
⑸终止子终止子(terminator,T)是给予RNA聚合酶转录终止信号的DNA序列。在一个操纵子中至少在构基因群最后一个基因的后面有一个终止子。
终止子按其作用是否需蛋白因子的协助至少可以分为两类：一类是不依赖ρ因子(蛋白性终止因子)的终止子；另一类是依赖ρ因子的终止子。
有的蛋白因子能作用于终止序列，减弱或取消终止子的作用，称为抗终止作用(antitermination)，这种蛋白因子就称为抗终止因子(antiterminator)。
调控基因可以在结构基因群附近、也可以远离结构基因，它是通过其基因产物-调控蛋白来发挥作用的，因而调控基因不仅能对同一条DNA链上的结构基因起表达调控作用，而且能对不在一条DNA链上的结构基因也能起作用，在遗传学实验上称为反式作用(trans action)，调控基因就属于反式作用元件(trans acting element)，其编码产生的调控蛋白称为反式调控因子(trans acting factor)。由此可见，基因表达调控机理的关键在蛋白质与核酸的相互作用上。
三、乳糖操纵子的表达调控如上所述乳糖操纵子的结构及其基因表达调控可综合于下图：
（一）阻遏蛋白的负调控当大肠杆菌在没有乳糖的环境中生存时，1ac操纵子处于阻遏状态。I基因在其自身的启动子Pi控制下，低水平、组成性表达产生阻遏蛋白，每个细胞中仅维持约10个分子的阻遏蛋白。
阻遏蛋白以四聚体形式与操纵基因结合，阻碍了RNA聚合酶与启动子P1ac的结合，阻止了基因的转录启动。阻遏蛋白的阻遏作用不是绝对的，阻遏蛋白与操纵基因偶尔解离，使细胞中还有极低水平的β-半乳糖苷酶及透过酶的生成。
当有乳糖存在时，乳糖受β-半乳糖苷酶的催化转变为别乳糖，与R结合，使R构象变化，R四聚体解聚成单体，失去与阻遏蛋白的亲和力，与阻遏蛋白解离，基因转录开放，β-半乳糖苷酶在细胞内的含量可增加1000倍。这就是乳糖对lac操纵子的诱导作用。
（二）CAP的正调控
细菌中的cAMP含量与葡萄糖的分解代谢有关，当细菌利用葡萄糖分解供给能量时，cAMP生成少而分解多，cAMP含量低；相反，当环境中无葡萄糖可供利用时，cAMP含量就升高。
细菌中有一种能与cAMP特异结合的cAMP受体蛋白CRP(cAMP receptor protein，CRP)，当CRP未与cAMP结合时，它是没有活性的，当cAMP浓度升高时，CRP与cAMP结合并发生空间构象的变化而活化，称为CAP(CRPcAMP activated protein)，能以二聚体的方式与特定的DNA序列结合。
在1ac操纵子的启动子P1ac上游端有一段与Plac部分重叠的序列，能与CAP特异结合，称为CAP结合位点(CAP binding site)。CAP与这段序列结合时，可增强RNA聚合酶的转录活性，使转录提高50倍。
相反，当有葡萄糖可供分解利用时，cAMP浓度降低，CRP不能被活化，1ac操纵子的结构基因表达下降（如下图）。
由于P1ac是弱启动子，单纯因乳糖的存在发生去阻遏使1ac操纵子转录开放，还不能使细胞很好利用乳糖，必须同时有CAP来加强转录活性，细菌才能合成足够的酶来利用乳糖。1ac操纵子的强诱导既需要有乳糖的存在，又需要没有葡萄糖可供利用。通过这种机制，细菌优先利用环境中的葡萄糖，只有无葡萄糖而又有乳糖时，细菌才去充分利用乳糖。
细菌对葡萄糖以外的其他糖(如阿拉伯糖、半乳糖、麦芽糖等)的利用上也有类似对乳糖利的情况，在含有编码利用阿拉伯糖的酶类基因群的阿拉伯糖操纵子(ara operon)、半乳糖操纵子(gal operon)中也有CAP结合位点，CAP也起类似的正性调控作用。所以CAP的通用名称是分解代谢基因激活蛋白(catabolic gene activator protein)。
不难看出：CAP结合位点就是一种起正性调控作用的操纵子，CAP则是对转录起正性作用的控蛋白-激活蛋白，编码CRP的基因也是一个调控基因，不过它并不在1ac操纵子的附近，CAP可以对几个操纵子都起作用。
所以说，乳糖操纵子属于可诱导操纵子(inducible operon)，这类操纵子通常是关闭的，当受效应物作用后诱导开放转录。这类操纵子使细菌能适应环境的变化，最有效地利用环境能提供的能源底物。
细菌中有色氨酸操纵子(trp operon),半乳糖操纵子(gal operon)；阿拉伯糖操纵子(trp operon)
二、真核生物基因表达的调控
（一）顺式作用元件在遗传学上称为启动子、操纵子和终止子称为就属于顺式作用元件(cis acting element)。
1,启动子象原核生物一样，启动子是RNA聚合酶识别并与之结合的DNA特异序列，包括转录的起始点和一个或几个转录控制组件，这些组件包括TATA盒、CAAT盒、GC盒等。
2,增强子增强子是能增强启动子转录活性的DNA序列，可明显地增强启动子的转录效率，其增强作用没有方向性。是一种顺式调控元件。
增强子通常占100-200bp长度，也和启动子一样由若干组件构成，基本核心组件常为8-12bp，可以单拷贝或多拷贝串连形式存在。
增强子的作用有以下特点：
1）增强子提高同一条DNA链上基因转录效率，可以远距离作用，通常可距离1－4kb、个别情况下离开所调控的基因30kb仍能发挥作用，而且在基因的上游或下游都能起作用。
2）增强子作用与其序列的正反方向无关，将增强子方向倒置依然能起作用。而将启动子倒就不能起作用，可见增强子与启动子是很不相同的。
3）增强子要有启动子才能发挥作用，没有启动子存在，增强子不能表现活性。但增强子对动子没有严格的专一性，同一增强子可以影响不同类型启动子的转录。
4）增强子的作用机理与其他顺式调控元件一样，必须与特定的蛋白质因结合后才能发挥增强转录的作用。
3,沉默子上述顺式作用元件对转录均有促进作用，为正调控元件。除次而外，还有些序列对转录起负调控作用，即当有特异转录因子与它结合后对转录起阻遏作用，这种顺式作用元件即称为沉默子。
沉默子的作用可不受序列方向的影响，也能远距离发挥作用，并可对异源基因的表达起作用。
（二）反式作用因子
RNA聚合酶是一种反式作用于转录的蛋白因子。在真核细胞中RNA聚合酶通常不能单独发挥转录作用，而需要与其他转录因子共同协作。与RNA聚合酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ相应的转录因子分别称为TFⅠ、TFⅡ、TFⅢ，对TFⅡ研究最多。
1.锌指结构锌指(zinc finger) 每个重复的“指”状结构约含23个氨基酸残基，锌以4个配价键与4个半胱氨酸、或2个半胱氨酸和2个组氨酸相结合。整个蛋白质分子可有20个这样的锌指重复单位。每一个单位可以其指部伸入DNA双螺旋的小沟，接触5个核苷酸。
例如与GC盒结合的转录因子SP1中就有连续的3个锌指重复结构。
2.亮氨酸拉链结构该结构的特点是蛋白质分子的肽链上每隔6个氨基酸就有一个亮氨酸残基，结果就导致这些亮氨酸残基都在α螺旋的同一个方向出现。
两个相同结构的两排亮氨酸残基就能以疏水键结合成二聚体，该二聚体的另一端的肽段富含碱性氨基酸残基，其正电荷与DNA双螺旋链上带负电荷的磷酸基团结合。若不形成二聚体则对DNA的亲和结合力明显降低。
3.螺旋-环-螺旋结构这类结构至少有两个α螺旋，其间由短肽段形成的转角或环连接，两个这样的motif结构以二聚体形式相连，距离正好相当于DNA一个螺距(3.4nm)，两个α螺旋刚好分别嵌入DNA的深沟(见下图)。
在正常情况下，各种代谢途径几乎全部按照生理的需求，有节奏、有规律地进行，同时，为适应体内外环境的变化，及时地调整反应速度，保持整体的动态平衡。可见，体内物质代谢是在严密的调控下进行的。
代谢调节机制普遍存在于生物界，是生物在长期进化过程中逐步形成的一种适应能力。进化程度越高的生物，其代谢调节的机制越复杂。
单细胞的微生物受细胞内代谢物浓度变化的影响，改变其各种相关酶的活性和酶的含量，从而调节代谢的速度，这是细胞水平的代谢调节，是生物体在进化上较为原始的调节方式。
较复杂的多细胞生物，出现了内分泌细胞。高等动物则出现了专门的内分泌器官，这些器官所分泌的激素可以对其他细胞发挥代谢调节作用。激素可以改变某些酶的催化活性或含量，也可以改变细胞内代谢物的浓度，从而影响代谢反应的速度，这称为激素水平的调节。
高等动物不仅有完整的内分泌系统，而且还有功能复杂的神经系统。在中枢神经的控制下，或者通过神经递质对效应器直接发生影响，或者通过改变某些激素的分泌，来调节某些细胞的功能状态，并通过各种激素的互相协调而对整体代谢进行综合调节，这种调节即称整体水平的调节。
以上所述的细胞水平的代谢调节、激素水平的调节和整体水平的调节，在高等动物和人体内全都存在。
1．细胞水平的调节---通过对细胞内酶的调节来实现。
2．激素水平的调节---协调不同细胞、组织与器官之间的代谢。
3．神经系统的调节---在神经系统参与下由酶和激素共同构成的调节网络。
第一节 物质代谢的相互联系机体内各种组织、器官和各种细胞在功能上都不会独立于整体之外，而是处于一个严密的整体系统中。一个组织可以为其它组织提供底物，也可以代谢来自其它组织的物质。这些器官之间的相互联系是依靠神经－内分泌系统的调节来实现的。神经系统可以释放神经递质来影响组织中的代谢，又能影响内分泌腺的活动，改变激素分泌的状态，从而实现机体整体的代谢协调和平衡。
如在早期饥饿、饥饿和饱食情况下机体的代谢调节过程。在早期饥饿时，血糖浓度有下降趋势，这时肾上腺素和糖皮质激素的调节占优势，促进肝糖原分解和肝脏糖异生作用，在短期内维持血糖浓度的恒定，以供给脑组织和红细胞等重要组织对葡萄糖的需求。
若饥饿时间继续延长，则肝糖原被消耗殆尽，这时糖皮质激素也参与发挥调节作用，促进肝外组织蛋白分解为氨基酸，便于肝脏利用氨基酸、乳酸和甘油等物质生成葡萄糖，这在一定程度上维持了血糖浓度的恒定；这时，脂肪动员也加强，分解为甘油和脂肪酸，肝脏将脂肪酸分解生成酮体，酮体在此时是脑组织和肌肉等器官重要的能量来源。
在饱食情况下，胰岛素发挥重要作用，它促进肝脏合成糖原和将糖转变为脂肪，抑制糖异生；胰岛素还促进肌肉和脂肪组织的细胞膜对葡萄糖的通透性，使血糖容易进入细胞，并被氧化利用。
图：早期饥饿情况下机体主要组织间代谢联系
图：饥饿情况下机体主要组织间代谢联系
图：饱食情况下机体主要组织间代谢关系不同代谢途径通过共同代谢中间代谢物形成代谢网络；不同的代谢途径通过交叉点上关键的共同中间代谢物得以沟通，形成经济有效、运转良好的代谢网络。
最关键的中间物：6-磷酸葡萄糖、丙酮酸和乙酰CoA。
各代谢还有与其他代谢相同的中间物：磷酸二羟丙酮、磷酸烯醇式丙酮酸、草酰乙酸、α-酮戊二酸、磷酸核糖等，在沟通代谢网络中也起着重要作用。
一、糖与脂肪代谢的相互转变
二、糖代谢与蛋白代谢通过TCA循环的相互沟通
三、脂肪代谢与蛋白代谢的相互关系生酮氨基酸可转变为脂肪，而脂肪酸有限合成蛋白质
四、核酸和其它物质代谢的相互关系
P540图：
五、ATP、NADP的作用（P541）
ATP是通用的能量载体；NADP以还原力的形式携带能量。
第二节 代谢的调节
Ⅰ、酶水平的调节细胞水平的调节主要是通过对酶的控制来实现，因此又称为酶调节，包括酶在胞内的分布差异、酶活性的改变及酶量的变化等方式改变代谢的速度。
一、酶区域定位的调节
细胞内的不同部位分布着不同的酶，称为酶的区域定位或酶分布的分隔性，这个特性决定了细胞内不同的部位进行着不同的代谢。这种区域化的分布，使得各种代谢途径不致互相干扰，而又彼此协调。
二、酶水平的调节
（一） 酶含量变化的调节（粗调）
细胞内酶的浓度的改变也可以改变代谢速度。其中主要是对基因表达的调节。活化基因则合成相应的酶，酶量增加；钝化基因则基因关闭，停止酶的合成，酶量降低。这种调节方式为迟缓调节，所需时间较长，但作用时间持久。
除通过改变酶分子的结构来调节细胞内原有酶的活性外，生物体还可通过改变酶的合成或降解速度以控制酶的绝对含量来调节代谢。要升高或降低某种酶的浓度，除调节酶蛋白合成的诱导和阻遏过程外，还必须同时控制酶降解的速度。
1.酶合成的调节
⑴酶的底物或产物、激素以及药物等都可以影响酶的合成。
一般将加强酶合成的化合物称为诱导剂(inducer)，减少酶合成的化合物称为阻遏剂(repressor)。诱导剂和阻遏剂可在转录水平或翻译水平影响蛋白质的合成，但以影响转录过程较为常见。这种调节作用要通过一系列蛋白质生物合成的环节，故调节效应出现较迟缓。
⑵底物对酶合成的诱导作用受酶催化的底物常常可以诱导该酶的合成，此现象在生物界普遍存在。高等动物体内，因有激素的调节作用，底物诱导作用不如微生物体内那么重要，但是,某些代谢途径中的关键酶也受底物的诱导调节。
⑶产物对酶合成的阻遏代谢反应的终产物不但可通过变构调节直接抑制酶体系中的关键酶或催化起始反应作用的酶，有时还可阻遏这些酶的合成。
例如，在胆固醇的生物合成中，β-羟-β-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶是关键酶，它受胆固醇的反馈阻遏。但这种反馈阻遏只在肝脏和骨髓中发生，肠粘膜中胆固醇的合成似乎不受这种反馈调节的影响。因此摄食大量胆固醇，血浆胆固醇仍有升高的危险。此外，如δ-氨基-γ-酮戊酸(ALA)合成酶，它是血红素合成酶系中的起始反应酶，它受血红素的反馈阻遏。
⑷激素对酶合成的诱导作用激素是高等动物体内影响酶合成的最重要的调节因素。糖皮质激素能诱导一些氨基酸分解代谢中起催化起始反应作用的酶和糖异生途径关键酶的合成，而胰岛素则能诱导糖酵解和脂肪酸合成途径中的关键酶的合成。
⑸药物对酶合成的诱导作用很多药物和毒物可促进肝细胞微粒体中单加氧酶(或称混合功能氧化酶)或其他一些药物代谢酶的诱导合成，从而促进药物本身或其他药物的氧化失活，这对防止药物或毒物的中毒和累积有着重要的意义。其作用的本质，也属于底物对酶合成的诱导作用。另一方面，它也会因此而导致出现耐药现象。如，长期服用苯巴比妥的病人，会因苯巴比妥诱导生成过多的单加氧酶而使苯巴比妥药效降低。氨甲喋呤治疗肿瘤时，也可因诱导叶酸还原酶的合成而使原来剂量的氨甲喋呤不足，而出现药物失效现象。
2.酶分子降解的调节细胞内酶的含量也可通过改变酶分子的降解速度来调节。饥饿情况下，精氨酸酶的活性增加，主要是由于酶蛋白降解的速度减慢所致。饥饿也可使乙酰辅酶A羧化酶浓度降低，这除了与酶蛋白合成减少有关外，还与酶分子的降解速度加强有关。苯巴比妥等药物可使细胞色素b5和NADPH-细胞色素Ｐ450还原酶降解减少，这也是这类药物使单加氧酶活性增强的一个原因。
酶蛋白受细胞内溶酶体中蛋白水解酶的催化而降解，因此，凡能改变蛋白水解酶活性或蛋白水解酶在溶酶体内分布的因素，都可间接地影响酶蛋白的降解速度。有关情况尚了解不多。总之，通过酶降解以调节酶含量的重要性不如酶的诱导和阻遏作用。
（二）酶活性的调节（微调）
通过控制酶的活性来控制代谢速度。对酶的控制主要是由改变酶的分子结构来实现的。
酶原的活化调节
2.变构调节
⑴概念某些物质能与酶分子上的非催化部位特异地结合，引起酶蛋白的分子构象发生改变，从而改变酶的活性，这种现象称为酶的变构调节或称别位调节(allosteric regulation)。受这种调节作用的酶称为别构酶或变构酶(allosteric enzyme)，能使酶发生变构效应的物质称为变构效应剂(allosteric effector)；如变构后引起酶活性的增强，则此效应剂称为激活变构剂(allosteric activator)或正效应物；反之则称为抑制变构剂(allosteric inhibitor)或负效应物。变构调节在生物界普遍存在，它是机体内快速调节酶活性的一种重要方式。
⑵生理意义变构效应在酶的快速调节中占有特别重要的地位。在前面已经提及，代谢速度的改变，常常是由于影响了整条代谢通路中催化第一步反应的酶或整条代谢反应中限速酶的活性而引起的。这些酶对底物不遵守米氏动力学原则。它们往往受到一些代谢物的抑制或激活，这些抑制或激活作用大多是通过变构效应来实现的。
因而,这些酶的活力可以极灵敏地受到代谢产物浓度的调节，这对机体的自身代谢调控具有重要的意义。
例如，变构酶对于人体能量代谢的调节具有重要意义。在休息状态下，机体能量消耗降低，ATP在细胞内积聚，而ATP是磷酸果糖激酶的抑制变构剂，所以导致F-6-P和G-6-P的积聚，G-6-P又是已糖激酶的抑制变构剂，从而减少葡萄糖的氧化分解。同时，ATP也是丙酮酸激酶和柠檬酸合成酶的抑制变构剂，更加强了对葡萄糖氧化分解的抑制，从而减少了ATP的进一步生成。反之，当体内ATP减少而ADP或AMP增加时，AMP则可抑制果糖1,6-二磷酸酶的活性，降低糖异生，同时激活磷酸果糖激酶和柠檬酸合成酶等酶，加速糖的分解氧化，利于体内ATP的生成。这样，通过变构调节，使体内ATP的生成不致过多或过少，保证了机体的能源被有效利用。
⑶变构调节的机理能受变构调节的酶，常常是由两个以上亚基组成的聚合体。有的亚基与作用物结合，起催化作用，称为催化亚基；有的亚基与变构剂结合，发挥调节作用，称调节亚基。但也可在同一亚基上既存在催化部位又存在调节部位。变构剂与调节亚基(或部位)间是非共价键的结合，结合后改变酶的构象(如变为疏松或紧密)，从而使酶活性被抑制或激活。
变构酶与米－曼氏酶不同，其动力学不符合米曼氏方程式：酶促反应速度和作用物浓度的关系曲线不呈矩形，而常常呈S形，S形曲线与氧合血红蛋白的解离曲线相似。
当变构剂与调节亚基(或部位)结合后，变物剂对酶分子的构象发生什么样的影响呢?下面以果-1,6-二磷酸酶为例来阐述这一过程。
果糖-1,6-二磷酸酶是由四个结构相同的亚基所组成，每个亚基的分子量约为310,000Da（31万Da）。每个亚基上既有催化部位也有调节部位。在催化部位上能结合一分子果糖-1,6-二磷酸，在调节部位上能结合一分子变构剂。此酶有两种存在形式，即紧密型(T型、高活性)与松弛型(R型、低活性)。AMP是此酶的抑制变构剂。当酶处于T型时，因其调节部位转至聚合体内部而难以与AMP结合，故对AMP不敏感而表现出较高的活性。在第一个AMP分子与调节部位结合后，T型逐步转变成R型，各亚基构象相继发生改变，调节部位相继暴露，与AMP的亲和力逐步增加，酶的活性逐渐减弱，这就是果糖-1,6-二磷酸酶由紧密型变成松弛型的变构过程。抑制变构剂促进高活性型到低活性型的转变，激活变构剂则促进低活性型到高活性型的转变。这一变构过程是可逆的。
变构效应剂可以是酶的底物，也可以是酶系的终产物，还有的是与它们结构不同的其他化合物，一般说，都是小分子物质。一种酶可有多种变构效应剂存在。
果糖-1,6-二磷酸酶的变构过程是T型与R型的可逆转变。有些酶的变构效应还可表现为酶分子的聚合或解聚，如乙酰CoA羧化酶，它是脂肪酸合成过程中的关键酶。它是由四种不同亚基构成的原聚体，每个亚基有不同的功能，分别是：生物素载体蛋白，它能结合辅基生物素；生物素羧化酶，它能催化生物素发生羧化反应；羧基转移酶，它能将生物素上的羧基转移给乙酰CoA形成丙二酰CoA；乙酰CoA羧化酶能与柠檬酸或异柠檬酸结合，使原聚体聚合为多聚体。Kieinschmidt等已在电子显微镜下看到了由柠檬酸和异柠檬酸使原聚体聚合形成的纤维状的多聚体。只有多聚体酶才有催化活性。ATP-Mg2+可使多聚体解聚为原聚体而使酶失活。长链脂酰-CoA可拮抗柠檬酸的促聚合作用，因此，它们都是该酶的变构抑制剂。
3.酶的共价修饰
⑴酶分子化学修饰的概念
酶分子肽链上的某些基团可在另一种酶的催化下发生可逆的共价修饰，从而引起酶活性的改变，这个过程称为酶的酶促化学修饰(chemical modification)。如磷酸化和脱磷酸，乙酰化和去乙酰化，腺苷化和去腺苷化，甲基化和去甲基化以及-SH基和-S-S-基互变等，其中磷酸化和脱磷酸作用在物质代谢调节中最为常见。
细胞内存在着多种蛋白激酶(Protein Kinase)，它们可以将ATP分子中的γ-磷酸基团转移至特定的蛋白分子底物上，使后者磷酸化。磷酸化反应可以发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上。催化丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化的酶统称为蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(Protein Serine/Threonine Kinase)。催化酪氨酸残基磷酸化的酶统称为蛋白酪氨酸激酶(ProteinTyrosine Kinase)。
与此相对应的，细胞内亦存在着多种蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶(ProteinSerine/Threonine Phosphotase)和蛋白酪氨酸磷酸酶(Protein Tyrosine Phosphotase)，它们可将相应的磷酸基团移去。酶的化学修饰象变构调节一样，也是机体物质代谢中快速调节的一种重要方式。
⑵酶促化学修饰的机理肌肉糖元磷酸化酶的酶促化学修饰是研究得比较清楚的一个例子。该酶有两种形式，即无活性的磷酸化酶b和有活性的磷酸化酶a。磷酸化酶b是二聚体，分子量约为85,000Da。它在酶的催化下，使每个亚基分别接受ATP供给的一个磷酸基团，转变为磷酸化酶a，后者具有高活性。两分子磷酸化酶a二聚体可以再聚合成活性较低的(低于高活性的二聚体)磷酸化酶a四聚体。
⑶酶促化学修饰的特点
A.绝大多数酶促化学修饰的酶都具有无活性(或低活性)与有活性(或高活性)两种形式。
它们之间的互变反应，正逆两方向都有共价变化，由不同的酶进行催化，而催化这互变反应的酶又受机体调节物质(如激素)的控制。
B.存在瀑布式效应由于酶促化学修饰是酶所催化的反应，故有瀑布式(逐级放大)效应。少量的调节因素就可通过加速这种酶促反应，使大量的另一种酶发生化学修饰。因此，这类反应的催化效率常较变构调节高。
C.磷酸化与脱磷酸是常见的酶促化学修饰反应。
一分子亚基发生磷酸化常需消耗一分子ATP，这与合成酶蛋白所消耗的ATP相比，显然是少得多；同时酶促化学修饰又有放大效应，因此，这种调节方式更为经济有效。
D.此种调节同变构调节一样,可以按着生理的需要来进行。
在前述的肌肉糖元磷酸化酶的化学修饰过程中，若细胞要减弱或停止糖元分解，则磷酸化酶a在磷酸酶的催化下，即水解脱去磷酸基而转变成无活性的磷酸化酶b，从而减弱或停止了糖元的分解。
此外，酶促化学修饰与变构调节只是两种主要的调节方式。对某一种酶来说，它可以同时受这两种方式的调节。
如，糖元磷酸化酶受化学修饰的同时，也是一种变构酶，其二聚体的每个亚基都有催化部位和调节部位。它可由AMP激活，并受ATP抑制。细胞中同一种酶受双重调节的意义可能在于：变构调节是细胞的一种基本调节机制，它对于维持代谢物和能量平衡具有重要作用，但当效应剂浓度过低，不足以与全部酶分子的调节部位结合时，就不能动员所有的酶发挥作用，故难以应急。当在应激等情况下，若有少量肾上腺素释放，即可通过cAMP启动一系列的瀑布式的酶促化学修饰反应，快速转变磷酸化酶b成为有活性的磷酸化酶a，加速糖元的分解，迅速有效地满足机体的急需。
对酶分子中一定氨基酸侧链基团进行化学修饰，使其共价连接某些化学基团，或去掉某些化学基团，酶的活性从而发生改变。
酶的共价修饰除磷酸化/去磷酸化外，还有腺苷酰化/去腺苷酰化，尿苷酰化/去尿苷酰化，甲基化/去甲基化，乙酰化/去乙酰化，ADP-糖基化、S-S/SH等多种形式。
哺乳动物中磷酸化/去磷酸化是酶共价修饰调节的主要形式，而核苷酰化则是细菌中酶共价修饰调节的主要形式。
4.亚基的聚合与解聚有一些寡聚酶通过与一些小分子调节因子结合，使得酶的亚基发生聚合或解聚，从而使酶发生活性态与非活性态间的互变。调节因子通常与酶的调节中心以非共价结合。在这种调节酶中，多数是聚合时为活性态，解聚是为非活性态，少数例外。
5.反馈调节
代谢底物、中间产物及终产物常常可以作为影响关键酶的效应物。对关键酶的活性起到促进或抑制作用，这就是前馈和反馈调节。
⑴前馈与反馈的概念
①、前馈--代谢底物和调节作用前馈是指代谢底物或代谢途径中早期的中间产物，对途径中后面某步反应酶活性的影响，从而影响整个代谢途径的速度。如果底物（或中间产物）浓度增高，使酶激活，或酶的活性提高，称为正前馈；相反，底物浓度增高，酶活下降，使代谢速度减慢，称为负前馈。
②、反馈—终产物的调节作用在更多的情况下，一个代谢途径的终产物（或某些中间产物）对关键酶的活性产生更重要的影响，称为反馈。如果终产物浓度增高，刺激关键酶的活性，称为正反馈；反之，终产物的积累抑制关键酶的活性，称为负反馈。
反馈抑制的类型负反馈又称反馈抑制，是反馈调节中最普遍，最重要的形式。按代谢途径的不同，可以分为线性反馈与分支代谢反馈，在分支反馈中又有不同的类型。
⑵、反馈抑制的类型
①、线性代谢的反馈调节
线性代谢是指由一定的代谢底物开始，一个反应接一个反应，前一个反应的产物是后一个反应的底物，形成连续的、线性代谢途径，直到整个代谢终产物的形成。
②分支代谢的反馈调节在许多物质的合成中，常常由相同的原料合成两种或多种终末产物，称为分支代谢。
其特点是每一个分支途径的终产物常常控制分支后第一个酶，同时每一个终产物又对整个途径的第一个酶有部分抑制。这是细菌等原核生物中普通存在的调节方式。不同的原核生物中分支代谢途径的调节方式又有区别，常见的有下列几种不同的调节方式。
a.多价反馈抑制当一条代谢途径中有两个以上终产物时，每一终产物单独存在并不对整个代谢途径起抑制作用，只有几个最终产物同时过多时才能对途径中第一个酶产生抑制作用，这种调节方式称多价反馈抑制。
b.协同反馈抑制协同反馈抑制与多价反馈抑制的相同之处：是几个终产物同时过量时才抑制关键酶的活性。两者的区别在于：在多价反馈抑制中，一个终产物单独过量时并不产生抑制作用，但在协同反馈抑制中，一个终产物单独过量虽不抑制途径中的第一个酶，但是它可抑制相应分支上的第一个酶的活性，因而并不影响其他分支上的代谢，只有在所有终产物都过量时，才抑制整个途径中第一个酶。
c.累积反馈抑制几个最终产物中任何一个产物过多时都能对某一酶发生部分抑制作用，但要达到最大效果，则必须几个最终产物同时过多，各终产物的反馈抑制有累积作用，这样的调节方式称为累积反馈抑制。
d.合作反馈抑制任何一个终产物单独过多时，只部分地抑制第一个酶的活性，几个终产物同时过多时，可引起强烈抑制，其抑制程度大于各自单独存在时抑制作用的总和，这种调节称为合作反馈抑制，或增效反馈抑制。
e.顺序反馈抑制
⑶反馈调节的机制终产物（或中间产物）浓度的变化如何调节关键酶的活性？显然，终产物必须作用于关键酶，二者发生结合，但这种结合是非共价的、可逆的，因此不同于共价修饰。具有反馈调节的酶通过结构的变化来改变酶活性涉及到几种不同的调节机制
①变构酶调节别构酶：通过构象的变化来改变酶的活性。
脱敏作用：由于别构酶的催化亚基和调节亚基具有不同的空间结构，可以选择性地利用一些变性条件使调节亚基的敏感性明显降低或丧失，但仍保留酶的催化活性（催化亚基不变性），这种现象称为脱敏作用。
②同工酶调节在分支代谢中，在分支点之前的一个较早反应（关键反应）是由几个同工酶催化时，分支代谢的几个终产物分别对这几个同工酶产生抑制作用，从而起到协同调节的功效。一个终产物控制一种同工酶，只有在所有终产物都过量时，几个同工酶才全部被抑制，反应完全终止。
③多功能酶调节多功能酶是指一种酶分子具有两种或多种催化活力的酶。如果一个多功能酶既具有催化分支代谢中共同途径第一步反应的活性，又具有催化分支后第一步的活性，那么这种调节将是比同工酶调节更灵活、更精密的调节机制。因为一个终产物的过量，在使共同途径第一步反应受到部分抑制的同时，分支途径第一步反应也受到抑制，使代谢沿着其他分支进行。因此，一个产物的过量不致干扰其他产物的生成。
Ⅱ神经系统对代谢的调节作用神经系统传递信息是靠一定的神经通路，以电位变化的形式传布的，它既能直接影响代谢活动，又能影响内分泌腺分泌激素而间接控制新陈代谢的进行。
Ⅲ激素对代谢的调节作用激素对物质代谢的起着调节控制的作用，不同激素对代谢的影响不同。对同一种物质的代谢，可由一种激素来调节，也可由作用相反的两种激素来调节；另一方面，一种激素也可以调节几种物质的代谢，以促进各种物质的分解代谢之间，分解代谢与合成代谢之间的调节。
一、激素分泌的调节细胞的物质代谢反应不仅受到局部环镜的影响，即各种代谢底物、产物的正、负反馈调节，而且还受来自于机体其它组织器官的各种化学信号的控制，激素就属于这类化学信号。
激素是一类由特殊的细胞合成并分泌的化学物质，它随血液循环于全身，作用于特定的组织或细胞(称为靶组织或靶细胞，target cell)，指导细胞物质代谢沿着一定的方向进行。
根据激素受体在细胞内存在的部位的不同，可将激素分为两类：
⑴膜受体激素：蛋白质类，肽类和儿茶酚类激素的受体存在于细胞质膜上，为膜镶嵌的糖蛋白。
⑵胞内受体蛋白：一些相对分子质量较小的蔬水性激素的受体存在于细胞内，主要存在于核内，或存在于胞液中，激素——受体结合后再转入核内，调节基因活性，刺激基因表达。
同一激素可以使某些代谢反应加强，而使另一些代谢反应减弱，从而适应整体的需要。对于每一个细胞来说，激素是外源性调控信号，而对于机体整体而言，它仍然属于内环境的一部分。通过激素来控制物质代谢是高等动物体内代谢调节的一种重要方式。
激素的作用必须通过其受体来实现。受体是一类可以与相应的配体(ligand)特异地结合的物质，常为糖蛋白或脂蛋白。激素作为一类配体，与受体的结合具有高度的特异性和亲和性。只有那些具有相应受体的细胞才可以成为该激素的靶细胞。
在糖、脂类和氨基酸代谢过程中，具有重要调节作用的激素胰岛素、肾上腺素和胰高血糖素等(具体作用见代谢各章)均为水溶性物质，因此不能进入细胞内。但这类激素的受体均存在于细胞膜表面，那么它们是如何通过与细胞膜表面受体结合，将位于胞外的化学信号传递至胞内，又是如何引起细胞内各种代谢过程的改变的呢？这里以肾上腺素为例做一简要说明。
1,cAMP是激素在细胞内的信使五十年代初期，Sutherland在实验中发现，肝细胞组织切片若加入肾上腺素，可以加速肝糖原分解为葡萄糖；测定磷酸化酶(分解肝糖元的酶)，发现其活性增加。因此他认为，磷酸化酶是肝糖元分解的限速酶，肾上腺素能激活此酶。但是，若用纯化的磷酸化酶与肾上腺素一起温育，后者对酶则没有激活作用。由此提示，肾上腺素激活磷酸化酶是一间接过程，需要肝细胞中其它物质的协助。
进一步对肝匀浆做试验，若其中加入ATP、Mg2+及肾上腺素，则磷酸化酶又可被激活。若只取肝匀浆离心后的上清液，则不能观察到肾上腺素的这种激活作用；只有再加入沉淀中的细胞膜，激活效应才又恢复。这一实验表明，肾上腺素对磷酸化酶的激活至少需要两种以上的因素。后来的实验证实，肾上腺素首先作用于细胞膜，使膜上的腺苷酸环化酶活化，后者使细胞内ATP在Mg2+的存在下转变为cAMP，而cAMP可再使胞浆中的磷酸化酶b转变为磷酸化酶a。由于肾上腺素并不进入细胞，其作用是通过细胞内cAMP传递的，因此将cAMP称为细胞内信使(Intracellular Messenger)。
cAMP广泛存在于生物界，但其在正常细胞中的含量甚微，仅为0.1μM，在激素作用下，可升高约100倍。细胞中cAMP的浓度除了与催化cAMP生成的腺苷酸环化酶有关外，还受到催化cAMP分解的磷酸二酯酶的控制。
有许多药物能抑制磷酸二酯酶的活性，如甲基黄嘌呤(包括茶碱、氨茶碱和咖啡因等)。二丁基-cAMP不易被磷酸二酯酶水解，同时又能抑制此酶活性，故有提高cAMP水平的作用。
激素中多数激素可使cAMP的生成加速，少数激素（如胰岛素）则可以降低细胞内cAMP的浓度。大部分肽类激素，包括胰高血糖素、甲状腺素、降钙素、抗利尿激素和催产素等以及儿茶酚胺类激素均可通过相应的受体激活靶细胞膜上的腺苷酸环化酶，从而使胞内cAMP的浓度增加。
激素与其专一性细胞膜受体结合后，是如何激活腺苷酸环化酶的呢？近来有人认为：GTP和GTP调节蛋白即G蛋白，起着介导激素对腺苷酸环化酶激活的作用。当激素与受体结合后，G蛋白与GTP结合，生成GTP-G蛋白复合物，后者能活化腺苷酸环化酶。
2,cAMP依赖性蛋白激酶是cAMP的靶分子
cAMP作为变构剂作用于cAMP依赖性蛋白激酶(cAMP-dependent Protein Kinase A激酶)。这种蛋白激酶由两个亚基组成，一个亚基是催化亚基，具有催化蛋白质磷酸化的作用；另一个亚基是调节亚基，是催化亚基的抑制物。当调节亚基与催化亚基结合时，酶呈无活性状态。cAMP的效应是与调节亚基结合，使后者发生变构而脱离催化亚基，从而使催化亚基进入激活状态。
活化形式的催化亚基在ATP的作用下，使细胞中的相应底物磷酸化，从而改变这些蛋白质的功能：有些被激活，有些则被抑制。
例如，糖原分解过程中的磷酸化酶可在A激酶的作用下被磷酸化而激活，而糖原合成酶则在A激酶的作用下被磷酸化而失去活性。总的效应是糖原分解加强和糖原合成的抑制，使血糖浓度升高。
总之，很多多肽和儿茶酚胺类激素的作用是通过下列过程来实现的，即激素与膜受体结合→腺苷酸环化酶活性↑→cAMP水平↑→A激酶被激活→蛋白质发生磷酸化→生理效应发生。
G蛋白在膜受体和腺苷酸环化酶间具有中介作用。它的发现使我们更为深入地认识了激素的作用机理。
二、激素的调节效应激素对代谢调节主要有两个特点：组织特异性和效应特异性。即一种激素只作用于一定的细胞，一种激素只产生一定的生理效应。
1.级联系统调节这种机制对于激素的分泌不仅受到多级控制而且具有逐级放大的作用。
2.反馈调节激素的分泌积累对上一级内分泌腺的影响，或者由于激素效应所产生的产物对激素分泌的影响。如果这种影响是抑制的，即称为负反馈。
3.激素活性的调节激素的活化是激素与其相应受体的结合，不同的激素受体存在于不同啊的细胞中，激素调节该细胞内的代谢后被迅速灭活，因此血清中激素的浓度很低，而且寿命也很短。
第三节 基因表达的调节控制一、基本概念基因（gene）是指DNA分子中的最小功能单位。包括RNA(tRNA、rRNA)和蛋白质编码的结构基因及无转录产物的调节基因。
基因组（genome）是指某一特定生物单倍体所含的全体基因。原核细胞的“染色体”DNA分子就包含了一个基因组；而在真核细胞中则是指一套单倍染色体的的全部基因。
但生物基因组的遗传信息并不是同时全部都表达出来的，即使极简单的生物(如病毒)，其基因组所含的全部基因也不是以同样的强度同时表达的。
大肠杆菌基因组含有约4000个基因，一般情况下只有5－10%在高水平转录状态，其它基因有的处于较低水平的表达，有的就暂时不表达。
哺乳类基因组更复杂，人的基因组约含有10万个基因，但在一个组织细胞中通常只有一部分基因表达，多数基因处在沉静状态，典型的哺乳类细胞中开放转录的基因约在1万个上下，即使蛋白质合成量比较多、基因开放比例较高的肝细胞，一般也只有不超过20%的基因处于表达状态。
不同组织细胞中不仅表达的基因数量不相同，而且基因表达的强度和种类也各不相同，这就是基因表达的组织特异性(tissue specificity)。
细胞分化发育的不同时期，基因表达的情况是不相同的，这就是基因表达的阶段特异性(stage specificity)。一个受精卵含有发育成一个成熟个体的全部遗传信息，在个体发育分化的各个阶段，各种基因极为有序地表达，一般在胚胎时期基因开放的数量最多，随着分化发展，细胞中某些基因关闭、某些基因转向开放，胚胎发育不同阶段、不同部位的细胞中开放的基因及其开放的程度不一样，合成蛋白质的种类和数量都不相同，显示出基因表达调控在空间和时间上极高的有序性，从而逐步生成形态与功能各不相同、极为协调、巧妙有序的组织脏器。
即使是同一个细胞，处在不同的细胞周期状态，其基因的表达和蛋白质合成的情况也不尽相同，这种细胞生长过程中基因表达调控的变化，正是细胞生长繁殖的基础。
所以说，生物的基因表达不是杂乱无章的，而是受着严密、精确调控的，尽我们现在对调控机理的奥妙所知还不多，但已经可以认识到，不仅生命的遗传信息是生物生存所必需的，而且遗传信息的表达调控也是生命本质所在。
根据基因表达随环境变化的情况，可以大致把基因表达分成两类：
1,组成性表达(constitutive expression)
组成性表达指不大受环境变动而变化的一类基因表达。其中某些基因表达产物是细胞或生物体整个生命过程中都持续需要而必不可少的，这类基因可称为看家基因(housekeeping gene)，这些基因中不少是在生物个体其它组织细胞、甚至在同一物种的细胞中都是持续表达的，可以看成是细胞基本的基因表达。
组成性基因表达也不是一成不变的，其表达强弱也是受一定机制调控的。
2,适应性表达(adaptive expression)
适应性表达指环境的变化容易使其表达水平变动的一类基因表达。为适应环境条件变化，基因表达水平增高的现象称为诱导(induction)，这类基因被称为可诱导的基因(inducible gene)；相反，随环境条件变化而基因表达水平降低的现象称为阻遏(repression)，相应的基因被称为可阻遏的基因(repressible gene)。
改变基因表达的情况以适应环境，在原核生物、单细胞生物中尤其显得突出和重要，因为细胞的生存环境经常会有剧烈的变化。
即使是内环境保持稳定的高等哺乳类，也经常要变动基因的表达来适应环境，例如与适宜温度下生活相比较，在冷或热环境下适应生活的动物，其肝脏合成的蛋白质图谱就有明显的不同；长期摄取不同的食物，体内合成代谢酶类的情况也会有所不同。所以，基因表达调控是生物适应环境生存的必需。
原核生物基因组的特点:
1、基因组小，单复制子，DNA分子上大部分是编码蛋白质的基因，因此多数为单拷贝或仅有少量重复；
2、功能相同的基因常串联在一起，转录在同一个mRNA 中（多顺反子）；
3、有基因重叠，以此增加信息容量。
真核生物基因组的特点:
1、基因组大，有多个复制子；mRNA 为单顺反子；
2、有大量重复序列，根据重复次数可分为：
单拷贝序列，主要编码蛋白质，数量多，但含量少；
中度重复序列，可重复几十到几千次，编码tRNA、rRNA和表达量大的蛋白质；
高度重复序列，可重复几百万次，不编码，有高度变异性，可作指纹图谱分析。
3、有断裂基因，即基因中有外显子区和内含子区，转录后经剪切去掉内含子后才成为可翻译的mRNA模板或功能rRNA。
4、DNA上有多数不编码序列，在基因表达调控中起重要作用。
二、原核生物基因表达的调控
（一）操纵子学说
1.操纵子学说的提出大肠杆菌可以利用葡萄糖、乳糖、麦芽糖、阿拉伯糖等作为碳源。当培养基中有葡萄糖和乳糖时，细菌优先使用葡萄糖，当葡萄糖耗尽，细菌停止生长，经过短时间的适应，就能利用乳糖，细菌继续呈指数式繁殖增长。
大肠杆菌利用乳糖至少需要两个酶：促使乳糖进入细菌的乳糖透过酶(lactose permease)、催化乳糖分解的β-半乳糖苷酶(β-galactosidase)。
法国的Jacob和Monod等人做了一系列遗传学和生化学研究实验，于1961年提出乳糖操纵子(lac operon)学说。
z、a是大肠杆菌编码利用乳糖所需酶类的基因，P是转录z、a所需要的启动子，调控基因i编码合成调控蛋白R，R能与O结合而阻碍从P开始的基因转录，所以O就是调节基因开放的操纵序列，乳糖能改变R结构使其不能与P结合，因而乳糖浓度增高时基因就开放，转录合成所编码的酶类。
2.操纵子(operon)的基本组成
⑴ 结构基因操纵子中被调控的编码蛋白质的基因可称为结构基因(structural gene,SG)。一个操纵子中含有2个以上的结构基因，多的可达十几个。
每个结构基因是一个连续的开放性阅读框(open reading frame)，5'端有翻译起始码ATG（转录成mRNA就是AUG），3'端有翻译终止码。各结构基因头尾衔接、串连排列，组成结构基因群。至少在第一个结构基因5'侧具有核糖体结合位点(ribosome binding site,RBS)。
乳糖操纵子含有z、y和a三个结构基因：
lacZ基因长3510bp，编码含1170个氨基酸、分子量为135,000的多肽，以四聚体形式组成有活性的β-半乳糖苷酶，催化乳糖转变为别乳糖(allolactose)，再分解为半乳糖和葡萄糖。5'侧具有大肠杆菌核糖体识别结合位点的SD序列；
lacY基因长780bp，编码由260个氨基酸组成、分子量30,000的半乳糖透过酶，促使环境中的乳糖进入细菌；
lacA基因长825bp，编码含275氨基酸、分子量为32,000的转乙酰基酶，以二聚体活性形式催化半乳糖的乙酰化。
由于z、y、a三个基因头尾相接，所以核糖体能转录生成多顺反子，连续依次合成基因群所编码的所有蛋白质。
⑵启动子操纵子至少有一个启动子，一般在第一个结构基因5′端上游，控制整个结构基因群的转录。
它们一般长40-60bp，含A碱基对较多，某些区段很相似（保守性共有性序列）。
不同的启动子序列不同，与RNA聚合酶的亲和力不同，启动转录的频率高低不同，即不同的启动子起动基因转录的强弱不同。
⑶操纵子（以前许多书中将操纵子称为操纵基因）
操纵子(operator)是指能被调控蛋白特异性结合的一段DNA序列，常与启动子邻近或与启动子序列重叠，当调控蛋白结合在操纵子序列上，会影响其下游基因转录的强弱。操纵序列并不是编码蛋白质的基因，却是起着调控基因表达强弱的作用，正如启动序列不叫启动基因而称为启动子一样，操纵序列就可称为操纵子。
操纵子(O)序列位于启动子(P)与被调控的基因之间，部分序列与启动子序列重叠。很多操纵子都具有类似的对称性序列(具有回文结构)，可能与特定蛋白质的结合相关。
阻遏蛋白与操纵子结合，就妨碍了RNA聚合酶与启动子的结合及其后β-半乳糖苷酶等基因的转录起始，从而阻遏了这群基因的表达。凡能与调控蛋白特异性结合、从而影响基因转录强弱的序列，不论其对基因转录的作用是减弱、阻止或增强、开放，都可称为操纵子。
⑷调控基因调控基因(regulatory gene)是编码能与操纵序列结合的调控蛋白的基因。与操纵子结合后能减弱或阻止其调控基因转录的调控蛋白称为阻遏蛋白(repressive protein)，其介导的调控方式称为负性调控(negative regulation)；与操纵子结合后能增强或起动调控基因转录的调控蛋白称为激活蛋白(activating protein)，所介导的调控方式称为正性调控(positive regulation)。
某些特定的物质能与调控蛋白结合，使调控蛋白的空间构象发生变化，从而改变其对基因录的影响，这些特定物质称为效应物(effector)，其中凡能引起诱导发生的分子称为诱导剂(inducer)，能导致阻遏发生的分子称为阻遏剂或辅助阻遏剂(corepressor)。
⑸终止子终止子(terminator,T)是给予RNA聚合酶转录终止信号的DNA序列。在一个操纵子中至少在构基因群最后一个基因的后面有一个终止子。
终止子按其作用是否需蛋白因子的协助至少可以分为两类：一类是不依赖ρ因子(蛋白性终止因子)的终止子；另一类是依赖ρ因子的终止子。
有的蛋白因子能作用于终止序列，减弱或取消终止子的作用，称为抗终止作用(antitermination)，这种蛋白因子就称为抗终止因子(antiterminator)。
调控基因可以在结构基因群附近、也可以远离结构基因，它是通过其基因产物-调控蛋白来发挥作用的，因而调控基因不仅能对同一条DNA链上的结构基因起表达调控作用，而且能对不在一条DNA链上的结构基因也能起作用，在遗传学实验上称为反式作用(trans action)，调控基因就属于反式作用元件(trans acting element)，其编码产生的调控蛋白称为反式调控因子(trans acting factor)。由此可见，基因表达调控机理的关键在蛋白质与核酸的相互作用上。
三、乳糖操纵子的表达调控如上所述乳糖操纵子的结构及其基因表达调控可综合于下图：
（一）阻遏蛋白的负调控当大肠杆菌在没有乳糖的环境中生存时，1ac操纵子处于阻遏状态。I基因在其自身的启动子Pi控制下，低水平、组成性表达产生阻遏蛋白，每个细胞中仅维持约10个分子的阻遏蛋白。
阻遏蛋白以四聚体形式与操纵基因结合，阻碍了RNA聚合酶与启动子P1ac的结合，阻止了基因的转录启动。阻遏蛋白的阻遏作用不是绝对的，阻遏蛋白与操纵基因偶尔解离，使细胞中还有极低水平的β-半乳糖苷酶及透过酶的生成。
当有乳糖存在时，乳糖受β-半乳糖苷酶的催化转变为别乳糖，与R结合，使R构象变化，R四聚体解聚成单体，失去与阻遏蛋白的亲和力，与阻遏蛋白解离，基因转录开放，β-半乳糖苷酶在细胞内的含量可增加1000倍。这就是乳糖对lac操纵子的诱导作用。
（二）CAP的正调控
细菌中的cAMP含量与葡萄糖的分解代谢有关，当细菌利用葡萄糖分解供给能量时，cAMP生成少而分解多，cAMP含量低；相反，当环境中无葡萄糖可供利用时，cAMP含量就升高。
细菌中有一种能与cAMP特异结合的cAMP受体蛋白CRP(cAMP receptor protein，CRP)，当CRP未与cAMP结合时，它是没有活性的，当cAMP浓度升高时，CRP与cAMP结合并发生空间构象的变化而活化，称为CAP(CRPcAMP activated protein)，能以二聚体的方式与特定的DNA序列结合。
在1ac操纵子的启动子P1ac上游端有一段与Plac部分重叠的序列，能与CAP特异结合，称为CAP结合位点(CAP binding site)。CAP与这段序列结合时，可增强RNA聚合酶的转录活性，使转录提高50倍。
相反，当有葡萄糖可供分解利用时，cAMP浓度降低，CRP不能被活化，1ac操纵子的结构基因表达下降（如下图）。
由于P1ac是弱启动子，单纯因乳糖的存在发生去阻遏使1ac操纵子转录开放，还不能使细胞很好利用乳糖，必须同时有CAP来加强转录活性，细菌才能合成足够的酶来利用乳糖。1ac操纵子的强诱导既需要有乳糖的存在，又需要没有葡萄糖可供利用。通过这种机制，细菌优先利用环境中的葡萄糖，只有无葡萄糖而又有乳糖时，细菌才去充分利用乳糖。
细菌对葡萄糖以外的其他糖(如阿拉伯糖、半乳糖、麦芽糖等)的利用上也有类似对乳糖利的情况，在含有编码利用阿拉伯糖的酶类基因群的阿拉伯糖操纵子(ara operon)、半乳糖操纵子(gal operon)中也有CAP结合位点，CAP也起类似的正性调控作用。所以CAP的通用名称是分解代谢基因激活蛋白(catabolic gene activator protein)。
不难看出：CAP结合位点就是一种起正性调控作用的操纵子，CAP则是对转录起正性作用的控蛋白-激活蛋白，编码CRP的基因也是一个调控基因，不过它并不在1ac操纵子的附近，CAP可以对几个操纵子都起作用。
所以说，乳糖操纵子属于可诱导操纵子(inducible operon)，这类操纵子通常是关闭的，当受效应物作用后诱导开放转录。这类操纵子使细菌能适应环境的变化，最有效地利用环境能提供的能源底物。
细菌中有色氨酸操纵子(trp operon),半乳糖操纵子(gal operon)；阿拉伯糖操纵子(trp operon)
二、真核生物基因表达的调控
（一）顺式作用元件在遗传学上称为启动子、操纵子和终止子称为就属于顺式作用元件(cis acting element)。
1,启动子象原核生物一样，启动子是RNA聚合酶识别并与之结合的DNA特异序列，包括转录的起始点和一个或几个转录控制组件，这些组件包括TATA盒、CAAT盒、GC盒等。
2,增强子增强子是能增强启动子转录活性的DNA序列，可明显地增强启动子的转录效率，其增强作用没有方向性。是一种顺式调控元件。
增强子通常占100-200bp长度，也和启动子一样由若干组件构成，基本核心组件常为8-12bp，可以单拷贝或多拷贝串连形式存在。
增强子的作用有以下特点：
1）增强子提高同一条DNA链上基因转录效率，可以远距离作用，通常可距离1－4kb、个别情况下离开所调控的基因30kb仍能发挥作用，而且在基因的上游或下游都能起作用。
2）增强子作用与其序列的正反方向无关，将增强子方向倒置依然能起作用。而将启动子倒就不能起作用，可见增强子与启动子是很不相同的。
3）增强子要有启动子才能发挥作用，没有启动子存在，增强子不能表现活性。但增强子对动子没有严格的专一性，同一增强子可以影响不同类型启动子的转录。
4）增强子的作用机理与其他顺式调控元件一样，必须与特定的蛋白质因结合后才能发挥增强转录的作用。
3,沉默子上述顺式作用元件对转录均有促进作用，为正调控元件。除次而外，还有些序列对转录起负调控作用，即当有特异转录因子与它结合后对转录起阻遏作用，这种顺式作用元件即称为沉默子。
沉默子的作用可不受序列方向的影响，也能远距离发挥作用，并可对异源基因的表达起作用。
（二）反式作用因子
RNA聚合酶是一种反式作用于转录的蛋白因子。在真核细胞中RNA聚合酶通常不能单独发挥转录作用，而需要与其他转录因子共同协作。与RNA聚合酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ相应的转录因子分别称为TFⅠ、TFⅡ、TFⅢ，对TFⅡ研究最多。
1.锌指结构锌指(zinc finger) 每个重复的“指”状结构约含23个氨基酸残基，锌以4个配价键与4个半胱氨酸、或2个半胱氨酸和2个组氨酸相结合。整个蛋白质分子可有20个这样的锌指重复单位。每一个单位可以其指部伸入DNA双螺旋的小沟，接触5个核苷酸。
例如与GC盒结合的转录因子SP1中就有连续的3个锌指重复结构。
2.亮氨酸拉链结构该结构的特点是蛋白质分子的肽链上每隔6个氨基酸就有一个亮氨酸残基，结果就导致这些亮氨酸残基都在α螺旋的同一个方向出现。
两个相同结构的两排亮氨酸残基就能以疏水键结合成二聚体，该二聚体的另一端的肽段富含碱性氨基酸残基，其正电荷与DNA双螺旋链上带负电荷的磷酸基团结合。若不形成二聚体则对DNA的亲和结合力明显降低。
3.螺旋-环-螺旋结构这类结构至少有两个α螺旋，其间由短肽段形成的转角或环连接，两个这样的motif结构以二聚体形式相连，距离正好相当于DNA一个螺距(3.4nm)，两个α螺旋刚好分别嵌入DNA的深沟(见下图)。
