17 出生缺陷
Birth Defect
出生缺陷（ birth defect）也称为先天畸形
（ congenital malformation），是患儿在出生时即在外形或体内所形成的（非分娩损伤所引起的）可识别的结构或功能缺陷。
Kennedy（ 1967）综合分析第一节 出生缺陷的临床一、出生缺陷的类型
（一）整胚发育畸形
多由严重遗传缺陷引起，大都不能形成完整的胚胎并早期死亡而吸收或流产。
（二）胚胎局部发育畸形
由胚胎局部发育紊乱引起，涉及范围并非一个器官，而是多个器官。例如头面发育不全等。
（三）器官和器官局部畸形
由某一器官不发生或发育不全所致，例如双侧或单侧肺不发生、室间隔膜部缺损等。
（四）组织分化不良性畸形
这类畸形的发生时间较晚且肉眼不易识别。例如骨发育不全等。
（五）发育过度性畸形
由器官或器官的一部分增生过度所致，例如在房间隔形成期间第二隔生长过度而引起的卵圆孔闭合 或狭窄、多指（趾）畸形等。
（六）吸收不全性畸形
在胚胎发育过程中，有些结构全部吸收或部分吸收，如果吸收不全，就会出现畸形。例如蹼状指 （趾）等。
（七）超数和异位发生性畸形
由于器官原基超数发生或发生于异常部位而引起，如多孔乳腺、异位乳腺等。
（八）发育滞留性畸形
器官发育中途停止，器官呈中间状态。例如双角子宫、隐睾等。
（九）重复畸形一、出生缺陷的类型我国监测的 19 种 出生缺陷出生缺陷 国际分类编码 出生缺陷 国际分类编码无脑儿
*
7 4 0 短肢畸形（上、下肢）
*
7 5 5,2 ～ 7 5 5,3
脊柱裂
*
7 4 1 先天性髋关节脱位
*
7 5 5,6
脑积水
*
7 4 2 畸形足 7 5 4
腭裂
*
7 4 9,0 多指与并指（趾） 7 5 5,0 ～ 7 5 5,1
全部唇裂
*
7 4 9,1 ～ 7 4 9,2 血管瘤（ 7 3 c m ） 6 2 0
先天性心血管病 7 4 6 ～ 747 色素痣（ 7 3 c m ） 7 5 7,1
食管闭锁及狭窄
*
7 5 0,2 D o w n 综合征
*
7 5 9,3
直肠及肛门闭锁
*
7 5 1,2 幽门肥大 7 5 0,1
内脏外翻 6 0 6 膈疝 6 0 3
尿道上、下裂
*
7 5 2,2 ～ 7 5 2,3
* 为 国际常规监测的 12 种出生缺陷二、出生缺陷的诊断
产前出生缺陷的诊断方法主要包括：
①通过羊膜囊穿刺吸取羊水分析胎儿的代谢状况、胎儿的染色体组成、
基因是否有缺陷等；
②通过绒毛膜活检分析胚体细胞的染色体组成；
③在 B超的引导下将胎儿镜插入羊膜腔中直接观察胎儿的体表是否发生畸形，并可以通过活检钳采集胎儿的皮肤组织和血液等样本做进一步检查；
④ B型超声波检查
⑤将水溶性造影剂注入羊膜腔，便可在 X线荧屏上观察胎儿的大小和外部畸形。如果将某种脂溶性造影剂注入羊膜腔，使其吸附于胎儿体 表，便可在 X线下清楚地观察胎儿的外部畸形；
⑥脐带穿刺（ cordocentesis）是在 B超引导下于孕中期、孕晚期（ 17
周～ 32周）经母腹抽取胎儿静脉血用于染色体或血液学各种检查，亦可作为因羊水细胞培养失败，或在错过绒毛和羊水取样时机的补充。
三、神经管缺损
脊髓裂（ myeloschisis）
脊柱裂（ spina difida）
裸脑、脑膨出、脑积水等三、神经管缺损
各种类型脊柱裂示意图三、神经管缺损
（一）脊柱裂
（二）无脑畸胎
（三）神经管缺损四、先天性心脏病
先天性心脏病是胎儿时期心脏血管发育异常而致的畸形疾病，是少年儿童最常见的心脏病。近年来，心血管外科进展迅速，
绝大多数先天性心脏大血管畸形均能得到矫治，成功率逐步提高。
四、先天性心脏病
先心病的病因包括三大类：①多基因遗传所致的先心病，此类患者以心血管畸形为惟一的临床异常；②染色体畸变所致先心病；③单基因遗传的先心病。
四、先天性心脏病
房间隔缺损、室间隔缺损、法乐氏四联症等为先心病常见类型。
（一）房间隔缺损
（二）室间隔缺损
（三）法乐氏四联症第二节 出生缺陷的病理生理学一、出生缺陷的发生因素
出生缺陷的发生因素包括遗传因素和环境因素。有些出生缺陷主要由遗传因素决定，
有些主要由环境因素决定，有些则是遗传因素和环境因素的共同作用。
一、出生缺陷的发生因素
6 9 2 7 7 新生儿中出生缺陷的病因分类病因类型 数量 百分比染色体畸变 1 5 7 1 0,1
单基因突变家庭性因素多基因遗传致畸剂宫内因素双胎或多胎因素其他未知因素总计
48
2 2 5
3 5 6
49
39
6
6 6 9
1 5 4 9
3,1
1 4,5
2 3,0
3,2
2,5
0,4
4 3,2
1 0 0,0
一、出生缺陷的发生因素
（
一
）
遗传因素与出生缺陷导致出生缺陷的基因基因 蛋白质类型 综合征 出生缺陷
B O R 1
C O L 2 A 1
E MX 2
E v C
G L I 3
G L I 3
G L I 3
H O X A 1 3
H O X D 1 3
K I T
L MX 1
MI T F
MS X 1
N o g g i n
P 6 3
P A X 2
P A X 3
P A X 6
P A X 9
R I E G 1
S A L L 1
S H H
S O X 9
S O X 1 0
T B X 3
T B X 5
T C O F 1
W T 1
7 - D H C R
转录因子细胞外基质蛋白转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子受体分子转录因子转录因子转录因子细胞外蛋白转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子信号分子转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子裂解酶
B r a n c h i o - o t o - r e n a l
s t i c k l e r
S c h i z e n c e p h a l y
E l l i s - v a n C r e v e l d
G r e i g
P a l l i s t e r - H a l l
P o l y d a c t y l y t y p e A
H a n d - f o o t - g e n i t a l
S y n p o l y d a c t y l y
p i e b a l d i s m
N a i l - p a t e l l a
W a a r d e n b u r g
－
多发性 s y n o s t o s i s
E c t r o d a c t y l y
－
W a a r d e n b u r g
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C a m p o m e l i c
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H o l t - O r a m
T r e a c h e r C o l l i n s
D e n y s - d r a s h
S m i t h - L e m l i - O p i t z
外耳畸形、听力伤失、肾缺陷骨发育不良、唇裂、近视脑裂骨发育不良、多指、心脏缺陷多指、肾脏和生殖缺陷多指、指与指融合局部皮肤色素减弱骨、肾脏、指甲异常色素减弱、听力障碍唇裂、腭裂，缺指骨融合、听力障碍四肢、牙齿和毛发缺陷肾脏和视神经缺陷色素减弱、听力障碍发育不良牙齿缺如牙齿、耳畸形肾脏、四肢、耳 畸形脑发育异常发育不良、骨异常、性反转肠蠕动缓慢上肢畸形、乳房及生殖腺异常上肢畸形、心脏缺陷小颌、外耳缺陷肾脏缺陷、性反转智力障碍、多发性器官缺陷一、出生缺陷的发生因素
（二）环境因素与出生缺陷
1．生物性致畸因子
2．物理性致畸因子
3．致畸性药物
4．“三废”、农药、食品添加剂和防腐剂
5．酗酒、大量吸烟、吸毒、缺氧、严重营养不良一、出生缺陷的发生因素
（三）环境因素与遗传因素在畸形中的相互作用在畸形的发生中，环境因素与遗传因素的相互作用是非常明显的，这不仅表现在环境致畸因子通过引起染色体畸变和基因突变而导致出生缺陷，而且更表现在胚胎的遗传特性，即基因型决定和影响胚胎对致畸因子的易感程度。
二、影响致畸发生的因素致畸因子作用下，是否发生畸形，结果如何，
还取决于下列一些因素：
①孕妇对致畸因子的感受性，在个体之间存在着差异；
②胎儿发育的不同阶段，对致畸因子的感受性不同，大多数致畸因子有其特定的作用阶段；
③致畸因子的作用机制有所不同
④致畸因子的损伤与剂量有关
⑤致畸因子的作用后果，包括胎儿死亡、生长发育延迟、畸形或功能缺陷。
二、影响致畸发生的因素
人胚胎主要器官的致畸敏感期三、发育异常的机制
（一）诱发基因突变和染色体畸变
（二）致畸物的细胞毒性作用
（三）细胞分化过程的某一特定阶段、步骤或环节受到干扰
（四）母体及胎盘稳态的干扰
（五）非特异性发育毒性作用也是发育毒性作用机制之一第三节 与出生缺陷有关的发育生物学一、发育过程的遗传调控现象
（一）哺乳动物发育早期受到基因控制鼠类及其他哺乳动物早期发育的主要事件是细胞系（ cell lineage）的分化和分裂，
以及沿体轴的区域性变化一、发育过程的遗传调控现象
（ 二 ） 含同源框的基因为个体发生的形态建成基因发育调控基因举例基因 举例含同源框基因 H O X 1,2,3,4 簇锌指蛋白基因 Z F Y
生长因子及其受体基因 胰岛素类生长因子 Ⅱ
视 黄酸受体基因原癌基因 W 位点一、发育过程的遗传调控现象
果蝇、鼠及人基因组同源框基因簇二、发育的遗传学研究方法
（一）转基因小鼠被应用于发育的遗传机制研究用于发育遗传机制研究的转基因鼠
（
左
）
及嵌合型
（
右
）
的构建方法二、发育的遗传学研究方法
（二）体外受精与胚胎移植被用于检测胚胎的基因缺陷体外受精与胚胎移植（ IVF-ET）为 — 项新的生育技术，其在不育症与优生学方面很有价值。
二、发育的遗传学研究方法
（三）双生与多生被应用于发育遗传因素的研究双生子又分为两类：一卵双生（ MZ，又称同卵双生）与二卵双生（ DZ，又称异卵双生）。
Birth Defect
出生缺陷（ birth defect）也称为先天畸形
（ congenital malformation），是患儿在出生时即在外形或体内所形成的（非分娩损伤所引起的）可识别的结构或功能缺陷。
Kennedy（ 1967）综合分析第一节 出生缺陷的临床一、出生缺陷的类型
（一）整胚发育畸形
多由严重遗传缺陷引起，大都不能形成完整的胚胎并早期死亡而吸收或流产。
（二）胚胎局部发育畸形
由胚胎局部发育紊乱引起，涉及范围并非一个器官，而是多个器官。例如头面发育不全等。
（三）器官和器官局部畸形
由某一器官不发生或发育不全所致，例如双侧或单侧肺不发生、室间隔膜部缺损等。
（四）组织分化不良性畸形
这类畸形的发生时间较晚且肉眼不易识别。例如骨发育不全等。
（五）发育过度性畸形
由器官或器官的一部分增生过度所致，例如在房间隔形成期间第二隔生长过度而引起的卵圆孔闭合 或狭窄、多指（趾）畸形等。
（六）吸收不全性畸形
在胚胎发育过程中，有些结构全部吸收或部分吸收，如果吸收不全，就会出现畸形。例如蹼状指 （趾）等。
（七）超数和异位发生性畸形
由于器官原基超数发生或发生于异常部位而引起，如多孔乳腺、异位乳腺等。
（八）发育滞留性畸形
器官发育中途停止，器官呈中间状态。例如双角子宫、隐睾等。
（九）重复畸形一、出生缺陷的类型我国监测的 19 种 出生缺陷出生缺陷 国际分类编码 出生缺陷 国际分类编码无脑儿
*
7 4 0 短肢畸形（上、下肢）
*
7 5 5,2 ～ 7 5 5,3
脊柱裂
*
7 4 1 先天性髋关节脱位
*
7 5 5,6
脑积水
*
7 4 2 畸形足 7 5 4
腭裂
*
7 4 9,0 多指与并指（趾） 7 5 5,0 ～ 7 5 5,1
全部唇裂
*
7 4 9,1 ～ 7 4 9,2 血管瘤（ 7 3 c m ） 6 2 0
先天性心血管病 7 4 6 ～ 747 色素痣（ 7 3 c m ） 7 5 7,1
食管闭锁及狭窄
*
7 5 0,2 D o w n 综合征
*
7 5 9,3
直肠及肛门闭锁
*
7 5 1,2 幽门肥大 7 5 0,1
内脏外翻 6 0 6 膈疝 6 0 3
尿道上、下裂
*
7 5 2,2 ～ 7 5 2,3
* 为 国际常规监测的 12 种出生缺陷二、出生缺陷的诊断
产前出生缺陷的诊断方法主要包括：
①通过羊膜囊穿刺吸取羊水分析胎儿的代谢状况、胎儿的染色体组成、
基因是否有缺陷等；
②通过绒毛膜活检分析胚体细胞的染色体组成；
③在 B超的引导下将胎儿镜插入羊膜腔中直接观察胎儿的体表是否发生畸形，并可以通过活检钳采集胎儿的皮肤组织和血液等样本做进一步检查；
④ B型超声波检查
⑤将水溶性造影剂注入羊膜腔，便可在 X线荧屏上观察胎儿的大小和外部畸形。如果将某种脂溶性造影剂注入羊膜腔，使其吸附于胎儿体 表，便可在 X线下清楚地观察胎儿的外部畸形；
⑥脐带穿刺（ cordocentesis）是在 B超引导下于孕中期、孕晚期（ 17
周～ 32周）经母腹抽取胎儿静脉血用于染色体或血液学各种检查，亦可作为因羊水细胞培养失败，或在错过绒毛和羊水取样时机的补充。
三、神经管缺损
脊髓裂（ myeloschisis）
脊柱裂（ spina difida）
裸脑、脑膨出、脑积水等三、神经管缺损
各种类型脊柱裂示意图三、神经管缺损
（一）脊柱裂
（二）无脑畸胎
（三）神经管缺损四、先天性心脏病
先天性心脏病是胎儿时期心脏血管发育异常而致的畸形疾病，是少年儿童最常见的心脏病。近年来，心血管外科进展迅速，
绝大多数先天性心脏大血管畸形均能得到矫治，成功率逐步提高。
四、先天性心脏病
先心病的病因包括三大类：①多基因遗传所致的先心病，此类患者以心血管畸形为惟一的临床异常；②染色体畸变所致先心病；③单基因遗传的先心病。
四、先天性心脏病
房间隔缺损、室间隔缺损、法乐氏四联症等为先心病常见类型。
（一）房间隔缺损
（二）室间隔缺损
（三）法乐氏四联症第二节 出生缺陷的病理生理学一、出生缺陷的发生因素
出生缺陷的发生因素包括遗传因素和环境因素。有些出生缺陷主要由遗传因素决定，
有些主要由环境因素决定，有些则是遗传因素和环境因素的共同作用。
一、出生缺陷的发生因素
6 9 2 7 7 新生儿中出生缺陷的病因分类病因类型 数量 百分比染色体畸变 1 5 7 1 0,1
单基因突变家庭性因素多基因遗传致畸剂宫内因素双胎或多胎因素其他未知因素总计
48
2 2 5
3 5 6
49
39
6
6 6 9
1 5 4 9
3,1
1 4,5
2 3,0
3,2
2,5
0,4
4 3,2
1 0 0,0
一、出生缺陷的发生因素
（
一
）
遗传因素与出生缺陷导致出生缺陷的基因基因 蛋白质类型 综合征 出生缺陷
B O R 1
C O L 2 A 1
E MX 2
E v C
G L I 3
G L I 3
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H O X A 1 3
H O X D 1 3
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S A L L 1
S H H
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S O X 1 0
T B X 3
T B X 5
T C O F 1
W T 1
7 - D H C R
转录因子细胞外基质蛋白转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子受体分子转录因子转录因子转录因子细胞外蛋白转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子信号分子转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子裂解酶
B r a n c h i o - o t o - r e n a l
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P o l y d a c t y l y t y p e A
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D e n y s - d r a s h
S m i t h - L e m l i - O p i t z
外耳畸形、听力伤失、肾缺陷骨发育不良、唇裂、近视脑裂骨发育不良、多指、心脏缺陷多指、肾脏和生殖缺陷多指、指与指融合局部皮肤色素减弱骨、肾脏、指甲异常色素减弱、听力障碍唇裂、腭裂，缺指骨融合、听力障碍四肢、牙齿和毛发缺陷肾脏和视神经缺陷色素减弱、听力障碍发育不良牙齿缺如牙齿、耳畸形肾脏、四肢、耳 畸形脑发育异常发育不良、骨异常、性反转肠蠕动缓慢上肢畸形、乳房及生殖腺异常上肢畸形、心脏缺陷小颌、外耳缺陷肾脏缺陷、性反转智力障碍、多发性器官缺陷一、出生缺陷的发生因素
（二）环境因素与出生缺陷
1．生物性致畸因子
2．物理性致畸因子
3．致畸性药物
4．“三废”、农药、食品添加剂和防腐剂
5．酗酒、大量吸烟、吸毒、缺氧、严重营养不良一、出生缺陷的发生因素
（三）环境因素与遗传因素在畸形中的相互作用在畸形的发生中，环境因素与遗传因素的相互作用是非常明显的，这不仅表现在环境致畸因子通过引起染色体畸变和基因突变而导致出生缺陷，而且更表现在胚胎的遗传特性，即基因型决定和影响胚胎对致畸因子的易感程度。
二、影响致畸发生的因素致畸因子作用下，是否发生畸形，结果如何，
还取决于下列一些因素：
①孕妇对致畸因子的感受性，在个体之间存在着差异；
②胎儿发育的不同阶段，对致畸因子的感受性不同，大多数致畸因子有其特定的作用阶段；
③致畸因子的作用机制有所不同
④致畸因子的损伤与剂量有关
⑤致畸因子的作用后果，包括胎儿死亡、生长发育延迟、畸形或功能缺陷。
二、影响致畸发生的因素
人胚胎主要器官的致畸敏感期三、发育异常的机制
（一）诱发基因突变和染色体畸变
（二）致畸物的细胞毒性作用
（三）细胞分化过程的某一特定阶段、步骤或环节受到干扰
（四）母体及胎盘稳态的干扰
（五）非特异性发育毒性作用也是发育毒性作用机制之一第三节 与出生缺陷有关的发育生物学一、发育过程的遗传调控现象
（一）哺乳动物发育早期受到基因控制鼠类及其他哺乳动物早期发育的主要事件是细胞系（ cell lineage）的分化和分裂，
以及沿体轴的区域性变化一、发育过程的遗传调控现象
（ 二 ） 含同源框的基因为个体发生的形态建成基因发育调控基因举例基因 举例含同源框基因 H O X 1,2,3,4 簇锌指蛋白基因 Z F Y
生长因子及其受体基因 胰岛素类生长因子 Ⅱ
视 黄酸受体基因原癌基因 W 位点一、发育过程的遗传调控现象
果蝇、鼠及人基因组同源框基因簇二、发育的遗传学研究方法
（一）转基因小鼠被应用于发育的遗传机制研究用于发育遗传机制研究的转基因鼠
（
左
）
及嵌合型
（
右
）
的构建方法二、发育的遗传学研究方法
（二）体外受精与胚胎移植被用于检测胚胎的基因缺陷体外受精与胚胎移植（ IVF-ET）为 — 项新的生育技术，其在不育症与优生学方面很有价值。
二、发育的遗传学研究方法
（三）双生与多生被应用于发育遗传因素的研究双生子又分为两类：一卵双生（ MZ，又称同卵双生）与二卵双生（ DZ，又称异卵双生）。
