19 遗传病的治疗
Treatment of Genetic Disease
第一节 遗传病治疗的原则一、遗传病治疗效果的评估
由于不同类型的遗传病的发病基础和机制不同，
故所采用的治疗方法也不一样。对于单基因病特别是先天性代谢病的治疗按禁其所忌，去其所余和补其所缺的原则进行，即主要采用内科疗法；
而多基因病往往是一些较常见的多发病及某些先天畸形，在其发病中环境因素起一定的作用，故利用药物治疗或外科手术治疗可以收到较好的效果。染色体病则是令人棘手的一类遗传病，目前不仅无法根治，改善症状也很困难。只有少数性染色体病如 Klinefelter综合征在发育早期如使用睾丸酮进行治疗，可改善患者的第二特征；对于真两性畸形则可进行外科手术等。
二、遗传病疗效的长期评估
遗传病的治疗与一般的疾病治疗的疗效不同，遗传病治疗的初期效果明显，但长期观察则达不到预期的目的。
众多多基因遗传病的治疗应重视环境条件三、杂合子和症状前患者的治疗
对尚未出现临床表现的杂合子，症状前患者是否应该实施预防性的治疗措施不能一概而论。
四、遗传病治疗的策略
遗传病治疗包括：
①针对突变基因的体细胞基因的修饰与改善；
②针对突变基因转录的基因表达调控；
③蛋白质功能的改善；
④在代谢水平上对代谢底物或产物的控制；
⑤临床水平的内、外科治疗以及心理治疗等。
第二节 传统的遗传病的治疗方法一、手术治疗
（一）手术矫正
（二）器官和组织移植二、药物治疗
（一）去其所余
1．应用螯合剂
2．应用促排泄剂
3．利用代谢抑制剂
4．血浆置换或血浆过滤
5．平衡清除（ equilibrium depletion）法
（二）补其所缺
（三）酶疗法
1．酶诱导治疗 2．酶补充疗法
（四）维生素疗法三、饮食疗法
（一）产前治疗
（二）现症患者治疗第三节 基因治疗
基因治疗（ gene therapy）作为治疗疾病的一种新手段，正愈来愈受到人们的重视和关注。所谓基因治疗就是运用重组 DNA技术，将具有正常基因及其表达所需的序列导入到病变细胞或体细胞中，以替代或补偿缺陷基因的功能，或抑制基因的过度表达，从而达到治疗遗传性或获得性疾病的目的。
一、基因治疗的策略
（一）基因修正
（二）基因替代
（三）基因增强
（四）基因抑制和（或）基因失活二、基因治疗的种类
基因治疗根据靶细胞的类型可分为生殖细胞基因治疗和体细胞基因治疗。
基因转移是基因治疗的关键和基础。基因转移的途径有两类：一类是 in vivo，称为直接活体转移；另一类为 ex vivo，称为回体转移。
三、适于基因治疗的遗传病
成功的基因治疗来说，必要条件是：①选择合适的疾病；②掌握该病分子缺陷的本质；③矫正遗传病的治疗（或正常）基因得到克隆；④克隆基因的有效表达；⑤克隆基因的有效调节；⑥可利用的动物模型。
三、适于基因治疗的遗传病
对于某一疾病进行基因治疗的价值需要进行几方面的估价：
①人群中的发病率；
②疾病对病人的危害性；
③患者对家庭和社会的影响；
④其它治疗方面的可用性。
四、转基因治疗的技术考虑
（一）靶细胞选择
转基因治疗中的靶细胞选用应该是在体内能保持相当长的寿命或者具有分裂能力的细胞，这样才能使被转入的基因能有效地、
长期地发挥“治疗”作用。
（二）载体选择
（三）转基因过程中注意事项五、基因治疗的临床应用目前临床试用的基因治疗遗传性疾病疾 病 传递的基因或产物 靶细胞或组织 载 体
α - 抗胰蛋白酶缺乏症? -
P
4 7 P H o X
骨髓细胞 逆转录病毒囊性纤维化囊性纤维化跨膜调节蛋白呼吸道腺病毒、脂质体腺伴随病毒家族性高胆固醇血症 低密度脂蛋白受体 肝细胞 逆转录病毒范可尼综合征 互补组 C 基因 造血祖细胞 逆转录病毒高雪病 葡糖脑苷脂酶周围血细胞或造血干细胞逆转录病毒享特综合征艾杜糖醛酸 - 2 - 硫酸淋巴细胞 逆转录病毒腺苷脱氨酶缺乏引起的免疫缺陷病腺苷脱氨酶 淋巴细胞 逆转录病毒五、基因治疗的临床应用
（一）遗传病
1．腺苷脱氨酶（ adenylate deaminase,ADA）缺乏症
ADA基因治疗中应用的 ADA转移和表达载体结构（ LASA）
ADA示 ADA基因的 CDNA； NEO示新霉素抗性基因；（ A） n
示多聚腺苷酸； ψ+示包装信号； SV示 SV40启动子和增强子五、基因治疗的临床应用
（一）遗传病
2．血友病 B
凝血因子 Ⅸ cDNA转移和表达载体结构图（ PXL-Ⅸ J）
SO为 SV40病毒复制起始点； PBO为 PBR322复制起始点五、基因治疗的临床应用
（一）遗传病
3．囊性纤维化（ cystic fibrosis,CF）
4,α-抗胰蛋白酶缺乏
5,LDL受体缺乏五、基因治疗的临床应用
（ 二 ） 免疫缺陷
原发性免疫缺陷多有遗传背景,如淋巴细胞功能协同抗原 （ LFA-1） 缺损是近年来发现的免疫分子缺损,LFA-1
缺损是一种白细胞粘附分子缺损 （ LAD） 。 LFA-1存在于淋巴细胞,单核细胞及粒细胞表面,由 α,β链以非共价键连接而成 。 LFA-1缺损是 β链基因突变所致 。 Hibbs等采用二步法把含 β链的 cDNA输给 LAD患者的 B细胞,B细胞可表达 LFA-1分子,Northern印迹证实细胞内含大量外源性 β链 mRNA,功能试验证明 LFA-1可与其配体分子相互作用,说明 LFA-1缺损已得到纠正 。
五、基因治疗的临床应用
（ 二 ） 免疫缺陷
（ 三 ） 肿瘤的基因治疗
（ 四 ） 艾滋病的基因治疗
（ 五 ） 乙型肝炎的基因治疗
（ 六 ） 血管疾病的基因治疗六、转基因治疗的问题与危险性
（一）导入基因的持续表达
（二）导入基因的高效表达
（三）安全性问题
Treatment of Genetic Disease
第一节 遗传病治疗的原则一、遗传病治疗效果的评估
由于不同类型的遗传病的发病基础和机制不同，
故所采用的治疗方法也不一样。对于单基因病特别是先天性代谢病的治疗按禁其所忌，去其所余和补其所缺的原则进行，即主要采用内科疗法；
而多基因病往往是一些较常见的多发病及某些先天畸形，在其发病中环境因素起一定的作用，故利用药物治疗或外科手术治疗可以收到较好的效果。染色体病则是令人棘手的一类遗传病，目前不仅无法根治，改善症状也很困难。只有少数性染色体病如 Klinefelter综合征在发育早期如使用睾丸酮进行治疗，可改善患者的第二特征；对于真两性畸形则可进行外科手术等。
二、遗传病疗效的长期评估
遗传病的治疗与一般的疾病治疗的疗效不同，遗传病治疗的初期效果明显，但长期观察则达不到预期的目的。
众多多基因遗传病的治疗应重视环境条件三、杂合子和症状前患者的治疗
对尚未出现临床表现的杂合子，症状前患者是否应该实施预防性的治疗措施不能一概而论。
四、遗传病治疗的策略
遗传病治疗包括：
①针对突变基因的体细胞基因的修饰与改善；
②针对突变基因转录的基因表达调控；
③蛋白质功能的改善；
④在代谢水平上对代谢底物或产物的控制；
⑤临床水平的内、外科治疗以及心理治疗等。
第二节 传统的遗传病的治疗方法一、手术治疗
（一）手术矫正
（二）器官和组织移植二、药物治疗
（一）去其所余
1．应用螯合剂
2．应用促排泄剂
3．利用代谢抑制剂
4．血浆置换或血浆过滤
5．平衡清除（ equilibrium depletion）法
（二）补其所缺
（三）酶疗法
1．酶诱导治疗 2．酶补充疗法
（四）维生素疗法三、饮食疗法
（一）产前治疗
（二）现症患者治疗第三节 基因治疗
基因治疗（ gene therapy）作为治疗疾病的一种新手段，正愈来愈受到人们的重视和关注。所谓基因治疗就是运用重组 DNA技术，将具有正常基因及其表达所需的序列导入到病变细胞或体细胞中，以替代或补偿缺陷基因的功能，或抑制基因的过度表达，从而达到治疗遗传性或获得性疾病的目的。
一、基因治疗的策略
（一）基因修正
（二）基因替代
（三）基因增强
（四）基因抑制和（或）基因失活二、基因治疗的种类
基因治疗根据靶细胞的类型可分为生殖细胞基因治疗和体细胞基因治疗。
基因转移是基因治疗的关键和基础。基因转移的途径有两类：一类是 in vivo，称为直接活体转移；另一类为 ex vivo，称为回体转移。
三、适于基因治疗的遗传病
成功的基因治疗来说，必要条件是：①选择合适的疾病；②掌握该病分子缺陷的本质；③矫正遗传病的治疗（或正常）基因得到克隆；④克隆基因的有效表达；⑤克隆基因的有效调节；⑥可利用的动物模型。
三、适于基因治疗的遗传病
对于某一疾病进行基因治疗的价值需要进行几方面的估价：
①人群中的发病率；
②疾病对病人的危害性；
③患者对家庭和社会的影响；
④其它治疗方面的可用性。
四、转基因治疗的技术考虑
（一）靶细胞选择
转基因治疗中的靶细胞选用应该是在体内能保持相当长的寿命或者具有分裂能力的细胞，这样才能使被转入的基因能有效地、
长期地发挥“治疗”作用。
（二）载体选择
（三）转基因过程中注意事项五、基因治疗的临床应用目前临床试用的基因治疗遗传性疾病疾 病 传递的基因或产物 靶细胞或组织 载 体
α - 抗胰蛋白酶缺乏症? -
P
4 7 P H o X
骨髓细胞 逆转录病毒囊性纤维化囊性纤维化跨膜调节蛋白呼吸道腺病毒、脂质体腺伴随病毒家族性高胆固醇血症 低密度脂蛋白受体 肝细胞 逆转录病毒范可尼综合征 互补组 C 基因 造血祖细胞 逆转录病毒高雪病 葡糖脑苷脂酶周围血细胞或造血干细胞逆转录病毒享特综合征艾杜糖醛酸 - 2 - 硫酸淋巴细胞 逆转录病毒腺苷脱氨酶缺乏引起的免疫缺陷病腺苷脱氨酶 淋巴细胞 逆转录病毒五、基因治疗的临床应用
（一）遗传病
1．腺苷脱氨酶（ adenylate deaminase,ADA）缺乏症
ADA基因治疗中应用的 ADA转移和表达载体结构（ LASA）
ADA示 ADA基因的 CDNA； NEO示新霉素抗性基因；（ A） n
示多聚腺苷酸； ψ+示包装信号； SV示 SV40启动子和增强子五、基因治疗的临床应用
（一）遗传病
2．血友病 B
凝血因子 Ⅸ cDNA转移和表达载体结构图（ PXL-Ⅸ J）
SO为 SV40病毒复制起始点； PBO为 PBR322复制起始点五、基因治疗的临床应用
（一）遗传病
3．囊性纤维化（ cystic fibrosis,CF）
4,α-抗胰蛋白酶缺乏
5,LDL受体缺乏五、基因治疗的临床应用
（ 二 ） 免疫缺陷
原发性免疫缺陷多有遗传背景,如淋巴细胞功能协同抗原 （ LFA-1） 缺损是近年来发现的免疫分子缺损,LFA-1
缺损是一种白细胞粘附分子缺损 （ LAD） 。 LFA-1存在于淋巴细胞,单核细胞及粒细胞表面,由 α,β链以非共价键连接而成 。 LFA-1缺损是 β链基因突变所致 。 Hibbs等采用二步法把含 β链的 cDNA输给 LAD患者的 B细胞,B细胞可表达 LFA-1分子,Northern印迹证实细胞内含大量外源性 β链 mRNA,功能试验证明 LFA-1可与其配体分子相互作用,说明 LFA-1缺损已得到纠正 。
五、基因治疗的临床应用
（ 二 ） 免疫缺陷
（ 三 ） 肿瘤的基因治疗
（ 四 ） 艾滋病的基因治疗
（ 五 ） 乙型肝炎的基因治疗
（ 六 ） 血管疾病的基因治疗六、转基因治疗的问题与危险性
（一）导入基因的持续表达
（二）导入基因的高效表达
（三）安全性问题
