细胞信号转导概论
细胞信号转导（ cellular signal transduction)
细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换来影响细胞的生物学功能，这一过程称为细胞信号转导。
跨膜信号转导
（ transmenbrane signal transduction)
不能穿过细胞膜的信息分子必须与膜受体结合才能进一步激活细胞内的信息分子，经过信号转导的级联反应将细胞外的信息传递至胞浆或核内，进而调节靶细胞的功能，这一过程称为跨膜信号转导。
细胞信号转导由三部分组成
1 能接收信号的特定受体：膜受体核受体
2 受体后的信号转导通路
3 信号的生物学效应膜受体的种类与结构离子通道型受体：此类受体共同特点是由多亚基组成受体／离子通道复合体，
除本身有信号接受部位外，又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤．反应快．一般只需几毫秒，它们分为两类：
配体（非电压）依赖性复合体；
电压依赖性复合体。
膜受体分类
1,离子通道 受体离子
2,酶 联受体配体结合配体结合无活性的催化结构域 激活的催化结构域效应器受体属于变构蛋白离子膜受体的种类与结构具有酶活性的受体 /酶联受体
受体本身是一种具有跨膜结构的酶蛋白。
其胞外结构域（ N端）含配体结合位点，胞浆结构域含有酶活性区。
它们本身具有酪氨酸蛋白激酶活性，整个分子分为 3个结构区，即细胞外与配体的结合区、细胞内部具有激酶活性的结构区和连接此两个部分的跨膜结构区。
G蛋白偶联型受体 （ G-protein-coupled receptor,GPCR）
其结构特点是：一条单肽链，含有 7个螺旋的跨膜结构域 。
多数小分子神经递质属于此类 。
膜受体分类
3,G - 蛋白偶联受体（ G P CR ）
配体结合
R G E
激活 G - 蛋白 激活酶或离子通道
R
G
E
受体
G - 蛋白效应器
（酶或离子通道）
G - 蛋白偶联受体结构示意图
C
N 配体结合区
G - 蛋白偶联区
G
L
Effector
G-proteins
Signal
Extracellular
Cytoplasmic
COOH-
-NH2
i1
i2
i3
e1
e2 e3
TM1 TM2 TM3 TM4 TM5 TM6 TM7
DR
Y
G 蛋白偶联受体（ 400-600个氨基酸残基组成的多肽）
G-protein-coupled receptors
-S-S-
与配体结合
G蛋白作用部位
4 subtypes
binds GTP
activation of 2nd mess.
less variability
also activates 2nd mess.
G蛋白亚单位 （ G-protein subunits）
Three subunits
√ Regulation subunits
G?i/o?
G?s?
G?q?
G?12/13?
inhibition of cAMP production
inhibition of Ca2+ channels
activation of GIRK K+ channels
G-protein subtypes
increased synthesis of cAMP
activation of Ca2+ and K+ channels
activation PLC? leading to
activation of PKC (DAG)
intracellular Ca2+ release (IP3)
mediates signalling between GPCRs
and RhoA (GTPase)
function under investigation
GPCR signalling
细胞信号转导的主要途径一 G蛋白介导的细胞信号转导途径二 酪 氨酸蛋白 激酶 介导的信号转导途径三 鸟 苷 酸环化酶信号转导途径四 核受体及其信号转导途径
(一 ) 腺苷酸环化酶途径
(二 ) IP3,Ca 2+-钙调蛋白激酶途径
(三 ) DG-蛋白激酶 C途径一 G蛋白介导的细胞信号转导途径
(一 ) 腺苷酸环化酶途径
adenylyl cyclase pathway
β肾上腺素能受体胰高血糖素受体激活 Gs增加 AC活性
cAMP
PKA
促进心肌钙转运心肌收缩性增强增加肝脏糖原分解进入核内 PKA
激活靶基因转录
(
一)
腺苷酸环化酶途径
α2肾上腺素能受体
M2 胆碱能受体血管紧张素 Ⅱ 受体激活与 Gi偶联
AC活性下降
cAMP活性下降与 偶联
(
一)
腺苷酸环化酶途径
(二 ) IP3,Ca2+— 钙调蛋白激酶途径与 Gqα结合 PLCβ
质膜上的磷脂酶肌醇二磷酸（ PIP2）
IP3 DG
肌浆网上的 IP3操纵的钙通道开放释放钙离子作为第二信使调节细胞多种功能与钙调蛋白结合发挥生物学效应
α1肾上腺素能受体内皮素受体血管紧张素 Ⅱ 受体
(三 ) DG-蛋白激酶 C途径
DG+Ca2+
PKC活化细胞膜 Na+/H+
交换蛋白磷酸化磷酸化转录因子
（ AP-1,NF-ΚB）
H+外流增加、
Na+内流增加促进靶基因转录二 受体酪氨酸蛋白激酶途径
(receptor tyrosine kinases passway)
(一 )受体酪氨酸蛋白激酶途径
(receptor tyrosine kinases passway)
(二 )非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径
(non-receptor tyrosine kinases passway)
激活磷脂酰肌醇 -3激酶经磷脂酶 C?激活蛋白激酶 C
经 Ras蛋白活化丝裂原蛋白激酶活化受体 TPK 结合生长因子后，受体 TPK 二聚化 导致自身磷酸化
Grb2 含有 SH2区的生长因子连接蛋白
SH3
SOS吸引到细胞膜
Ras— GDP
活化 Raf(MAPK,K,K)
激活 MEK(MAPKK)
胞浆蛋白磷酸化 进入核促进靶基因转录
EGF,PDGF等生长因子
Ras— GTP(有活性 )
1.经 Ras蛋白活化丝裂原蛋白激酶
(
一)
受体酪氨酸蛋白激酶途径示意图
2,经 PLC?激活蛋白酶 C
活化受体 TPK
激活 PLCγ
PIP2
IP 3 DG
Ca2+↑ PKC
Raf(MAPK,K,K)
ERK
靶基因转录
(
一)
受体酪氨酸蛋白激酶途径
3.激活磷脂酰肌醇 3激酶（ PI3K）
PI3K 因可催化 PI3位的磷酸化而得名．该酶为 85KD的调节亚单位和 110KD的催化亚单位组成的异二聚体 。
PI3K能促进细胞由细胞周期 G1期进入Ｓ期,PI3K的
110KD的 催化亚单位能与 Ras-GTP结合，参与细胞生长调节．
(
一)
受体酪氨酸蛋白激酶途径
(二 ) 非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径
(non-receptor tyrosine kinases passway)
受体本身无酪氨酸蛋白激酶活性，常见的配体为一些细胞因子，如白介素（ IL)、干扰素（ INF）、红细胞生成素 等 。
以干扰素为例说明以干扰素为例说明
INFγ +受体胞浆内的酪氨酸蛋白激酶
（ JAK激酶）
结合并磷酸化 JAK激酶结合并磷酸化 STAT(信号转导和转录激活因子 )
入核 诱导靶基因表达促进多种蛋白合成，进而增强细胞抵御病毒感染能力。
三 鸟苷酸环化酶信号转导途径
此途径多存在于心血管系统与脑组织内
ＮＯ
激活胞浆可溶性ＧＣ
心钠素脑钠素激活膜颗粒性ＧＣ
GTP cGMP
激活 PKG
磷酸化靶蛋白引起血管舒张等生物学效应四 核受体及其信号转导途径
类固醇激素受体家族
甲状腺素受体家族类固醇激素受体家族糖皮质激素盐皮质激素性激素受体 （位于胞浆，未与配体结合前与 HSP结合存在，
无活性）
激活与核内激素反应元件结合（ HRE）
增强或抑制靶基因转录甲状腺素体家族甲状腺素维生素Ｄ
维甲酸受体 （位于核内，不与 HSP结合）
激活激素反应元件（ HRE）
调节转录细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常,是指由于信号转导蛋白量或结构的改变，导致信号转导的过强或过弱，并由此引起细胞增殖、分化、凋亡或机能代谢的改变。
细胞信号转导异常与疾病一 受体异常与疾病二 G蛋白异常与疾病三 胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病四 多个环节细胞信号转导与疾病一 受体异常与疾病受体病亦称受体异常症 是由于受体数量、结构或调节异常，导致受体功能异常，使之不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所致的疾病。
受体异常可表现为,
受体下调（受体数目减少）或减敏（对配体刺激的反应性减弱或消失）
受体上调（受体数目增加）或增敏（对配体刺激的反应过度）
受体病按病因可分为：
（一）遗传性受体病
1.家族性高胆固醇血症
2,家族性肾性尿崩症
3.甲状腺素抵抗综合征
（二）自身免疫性受体病
1.重症肌无力
2.自身免疫性甲状腺病病
（三）继发性受体病心衰
1.重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，主要特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力，经休息后肌力有程度不同的恢复。轻者仅累及眼肌，重者可波及全身肌肉，甚至因呼吸肌受累而危及生命。
正常情况下，神经冲动抵达运动神经末梢时，释放 Ach,
Ach与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱（ n- Ach ）
受体结合，使受体构型改变，离子通道开放,Na+ 内流形成动作电位，肌纤维收缩。
在患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与 n- Ach受体结构相似的物质，可能作为自身抗体而引起胸腺产生抗 n-
Ach受体的抗体，体内的抗 N型 Ach受体的抗体通过阻断运动终板上 n- Ach受体与 Ach的结合，导致重症肌无力。
（
二
）
自身免疫性受体病
（三）继发性受体病已知许多因素可以调节受体的含量和结合力，包括配体的含量,pH、磷酯膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等。在病理情况下，
通过这些因素的变化可以继发地引起受体数目及结合活性的改变。
例如心衰与震颤麻痹（巴金森氏病）
2.震颤麻痹（巴金森氏病）
多巴胺是一种神经递质，在黑质纹状体中含量甚高。当黑质致密部的多巴胺（ DA）神经元变性达
80％时，可出现震颤麻痹。此时，纹状体 DA含量减少。作为反向调节，可使突触后膜 D2 受体（ DA受体的亚型）密度的明显增高。可比正常人高 50％－
100％。受体密度增加，使突触后膜对 DA的敏感性增加，病人出现运动不能、肌肉僵硬及震颤麻痹等症状，可能与这种类似于去神经的超敏现象有关。
（
三
）
继发性受体病三,胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病
（－） NO与缺血再灌注损伤心肌缺血时 NO合酶活性增加,NO生成进行性升高。实验表明大鼠心脏缺血 30min,NO含量可达正常的 10倍,NO刺激第二信使 cGMP生成，进而激活
PKG，使血管舒张。应用 NO合酶抑制剂可明显减轻缺血期 NO和 cGMP增加。
细胞信号转导（ cellular signal transduction)
细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换来影响细胞的生物学功能，这一过程称为细胞信号转导。
跨膜信号转导
（ transmenbrane signal transduction)
不能穿过细胞膜的信息分子必须与膜受体结合才能进一步激活细胞内的信息分子，经过信号转导的级联反应将细胞外的信息传递至胞浆或核内，进而调节靶细胞的功能，这一过程称为跨膜信号转导。
细胞信号转导由三部分组成
1 能接收信号的特定受体：膜受体核受体
2 受体后的信号转导通路
3 信号的生物学效应膜受体的种类与结构离子通道型受体：此类受体共同特点是由多亚基组成受体／离子通道复合体，
除本身有信号接受部位外，又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤．反应快．一般只需几毫秒，它们分为两类：
配体（非电压）依赖性复合体；
电压依赖性复合体。
膜受体分类
1,离子通道 受体离子
2,酶 联受体配体结合配体结合无活性的催化结构域 激活的催化结构域效应器受体属于变构蛋白离子膜受体的种类与结构具有酶活性的受体 /酶联受体
受体本身是一种具有跨膜结构的酶蛋白。
其胞外结构域（ N端）含配体结合位点，胞浆结构域含有酶活性区。
它们本身具有酪氨酸蛋白激酶活性，整个分子分为 3个结构区，即细胞外与配体的结合区、细胞内部具有激酶活性的结构区和连接此两个部分的跨膜结构区。
G蛋白偶联型受体 （ G-protein-coupled receptor,GPCR）
其结构特点是：一条单肽链，含有 7个螺旋的跨膜结构域 。
多数小分子神经递质属于此类 。
膜受体分类
3,G - 蛋白偶联受体（ G P CR ）
配体结合
R G E
激活 G - 蛋白 激活酶或离子通道
R
G
E
受体
G - 蛋白效应器
（酶或离子通道）
G - 蛋白偶联受体结构示意图
C
N 配体结合区
G - 蛋白偶联区
G
L
Effector
G-proteins
Signal
Extracellular
Cytoplasmic
COOH-
-NH2
i1
i2
i3
e1
e2 e3
TM1 TM2 TM3 TM4 TM5 TM6 TM7
DR
Y
G 蛋白偶联受体（ 400-600个氨基酸残基组成的多肽）
G-protein-coupled receptors
-S-S-
与配体结合
G蛋白作用部位
4 subtypes
binds GTP
activation of 2nd mess.
less variability
also activates 2nd mess.
G蛋白亚单位 （ G-protein subunits）
Three subunits
√ Regulation subunits
G?i/o?
G?s?
G?q?
G?12/13?
inhibition of cAMP production
inhibition of Ca2+ channels
activation of GIRK K+ channels
G-protein subtypes
increased synthesis of cAMP
activation of Ca2+ and K+ channels
activation PLC? leading to
activation of PKC (DAG)
intracellular Ca2+ release (IP3)
mediates signalling between GPCRs
and RhoA (GTPase)
function under investigation
GPCR signalling
细胞信号转导的主要途径一 G蛋白介导的细胞信号转导途径二 酪 氨酸蛋白 激酶 介导的信号转导途径三 鸟 苷 酸环化酶信号转导途径四 核受体及其信号转导途径
(一 ) 腺苷酸环化酶途径
(二 ) IP3,Ca 2+-钙调蛋白激酶途径
(三 ) DG-蛋白激酶 C途径一 G蛋白介导的细胞信号转导途径
(一 ) 腺苷酸环化酶途径
adenylyl cyclase pathway
β肾上腺素能受体胰高血糖素受体激活 Gs增加 AC活性
cAMP
PKA
促进心肌钙转运心肌收缩性增强增加肝脏糖原分解进入核内 PKA
激活靶基因转录
(
一)
腺苷酸环化酶途径
α2肾上腺素能受体
M2 胆碱能受体血管紧张素 Ⅱ 受体激活与 Gi偶联
AC活性下降
cAMP活性下降与 偶联
(
一)
腺苷酸环化酶途径
(二 ) IP3,Ca2+— 钙调蛋白激酶途径与 Gqα结合 PLCβ
质膜上的磷脂酶肌醇二磷酸（ PIP2）
IP3 DG
肌浆网上的 IP3操纵的钙通道开放释放钙离子作为第二信使调节细胞多种功能与钙调蛋白结合发挥生物学效应
α1肾上腺素能受体内皮素受体血管紧张素 Ⅱ 受体
(三 ) DG-蛋白激酶 C途径
DG+Ca2+
PKC活化细胞膜 Na+/H+
交换蛋白磷酸化磷酸化转录因子
（ AP-1,NF-ΚB）
H+外流增加、
Na+内流增加促进靶基因转录二 受体酪氨酸蛋白激酶途径
(receptor tyrosine kinases passway)
(一 )受体酪氨酸蛋白激酶途径
(receptor tyrosine kinases passway)
(二 )非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径
(non-receptor tyrosine kinases passway)
激活磷脂酰肌醇 -3激酶经磷脂酶 C?激活蛋白激酶 C
经 Ras蛋白活化丝裂原蛋白激酶活化受体 TPK 结合生长因子后，受体 TPK 二聚化 导致自身磷酸化
Grb2 含有 SH2区的生长因子连接蛋白
SH3
SOS吸引到细胞膜
Ras— GDP
活化 Raf(MAPK,K,K)
激活 MEK(MAPKK)
胞浆蛋白磷酸化 进入核促进靶基因转录
EGF,PDGF等生长因子
Ras— GTP(有活性 )
1.经 Ras蛋白活化丝裂原蛋白激酶
(
一)
受体酪氨酸蛋白激酶途径示意图
2,经 PLC?激活蛋白酶 C
活化受体 TPK
激活 PLCγ
PIP2
IP 3 DG
Ca2+↑ PKC
Raf(MAPK,K,K)
ERK
靶基因转录
(
一)
受体酪氨酸蛋白激酶途径
3.激活磷脂酰肌醇 3激酶（ PI3K）
PI3K 因可催化 PI3位的磷酸化而得名．该酶为 85KD的调节亚单位和 110KD的催化亚单位组成的异二聚体 。
PI3K能促进细胞由细胞周期 G1期进入Ｓ期,PI3K的
110KD的 催化亚单位能与 Ras-GTP结合，参与细胞生长调节．
(
一)
受体酪氨酸蛋白激酶途径
(二 ) 非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径
(non-receptor tyrosine kinases passway)
受体本身无酪氨酸蛋白激酶活性，常见的配体为一些细胞因子，如白介素（ IL)、干扰素（ INF）、红细胞生成素 等 。
以干扰素为例说明以干扰素为例说明
INFγ +受体胞浆内的酪氨酸蛋白激酶
（ JAK激酶）
结合并磷酸化 JAK激酶结合并磷酸化 STAT(信号转导和转录激活因子 )
入核 诱导靶基因表达促进多种蛋白合成，进而增强细胞抵御病毒感染能力。
三 鸟苷酸环化酶信号转导途径
此途径多存在于心血管系统与脑组织内
ＮＯ
激活胞浆可溶性ＧＣ
心钠素脑钠素激活膜颗粒性ＧＣ
GTP cGMP
激活 PKG
磷酸化靶蛋白引起血管舒张等生物学效应四 核受体及其信号转导途径
类固醇激素受体家族
甲状腺素受体家族类固醇激素受体家族糖皮质激素盐皮质激素性激素受体 （位于胞浆，未与配体结合前与 HSP结合存在，
无活性）
激活与核内激素反应元件结合（ HRE）
增强或抑制靶基因转录甲状腺素体家族甲状腺素维生素Ｄ
维甲酸受体 （位于核内，不与 HSP结合）
激活激素反应元件（ HRE）
调节转录细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常,是指由于信号转导蛋白量或结构的改变，导致信号转导的过强或过弱，并由此引起细胞增殖、分化、凋亡或机能代谢的改变。
细胞信号转导异常与疾病一 受体异常与疾病二 G蛋白异常与疾病三 胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病四 多个环节细胞信号转导与疾病一 受体异常与疾病受体病亦称受体异常症 是由于受体数量、结构或调节异常，导致受体功能异常，使之不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所致的疾病。
受体异常可表现为,
受体下调（受体数目减少）或减敏（对配体刺激的反应性减弱或消失）
受体上调（受体数目增加）或增敏（对配体刺激的反应过度）
受体病按病因可分为：
（一）遗传性受体病
1.家族性高胆固醇血症
2,家族性肾性尿崩症
3.甲状腺素抵抗综合征
（二）自身免疫性受体病
1.重症肌无力
2.自身免疫性甲状腺病病
（三）继发性受体病心衰
1.重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，主要特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力，经休息后肌力有程度不同的恢复。轻者仅累及眼肌，重者可波及全身肌肉，甚至因呼吸肌受累而危及生命。
正常情况下，神经冲动抵达运动神经末梢时，释放 Ach,
Ach与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱（ n- Ach ）
受体结合，使受体构型改变，离子通道开放,Na+ 内流形成动作电位，肌纤维收缩。
在患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与 n- Ach受体结构相似的物质，可能作为自身抗体而引起胸腺产生抗 n-
Ach受体的抗体，体内的抗 N型 Ach受体的抗体通过阻断运动终板上 n- Ach受体与 Ach的结合，导致重症肌无力。
（
二
）
自身免疫性受体病
（三）继发性受体病已知许多因素可以调节受体的含量和结合力，包括配体的含量,pH、磷酯膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等。在病理情况下，
通过这些因素的变化可以继发地引起受体数目及结合活性的改变。
例如心衰与震颤麻痹（巴金森氏病）
2.震颤麻痹（巴金森氏病）
多巴胺是一种神经递质，在黑质纹状体中含量甚高。当黑质致密部的多巴胺（ DA）神经元变性达
80％时，可出现震颤麻痹。此时，纹状体 DA含量减少。作为反向调节，可使突触后膜 D2 受体（ DA受体的亚型）密度的明显增高。可比正常人高 50％－
100％。受体密度增加，使突触后膜对 DA的敏感性增加，病人出现运动不能、肌肉僵硬及震颤麻痹等症状，可能与这种类似于去神经的超敏现象有关。
（
三
）
继发性受体病三,胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病
（－） NO与缺血再灌注损伤心肌缺血时 NO合酶活性增加,NO生成进行性升高。实验表明大鼠心脏缺血 30min,NO含量可达正常的 10倍,NO刺激第二信使 cGMP生成，进而激活
PKG，使血管舒张。应用 NO合酶抑制剂可明显减轻缺血期 NO和 cGMP增加。
