神经传递中信号转导机制
1,膜受体与递质 -门控离子通道
2,G-蛋白
3,第二信使
4,蛋白激酶和磷蛋白磷酸酶
5,转录因子
6,信号转导通路及信号整合膜受体分类
1,离子通道 受体离子
2,酶 联受体配体结合配体结合无活性的催化结构域 激活的催化结构域效应器受体属于变构蛋白离子膜受体分类 ( 续 )
3,G-蛋白偶联受体（ GPCR）
配体结合
R G E
激活 G-蛋白 激活酶或离子通道
R
G
E
受体
G-蛋白效应器
（酶或离子通道）
G-蛋白偶联受体结构示意图
C
N 配体结合区
G-蛋白偶联区
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
配体 （或其受体）说明 离子选择性 超家族 跨膜结构域
ˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉ
A,细胞外激活
G A B A ( G A B A
A
受体 ) C l
-
,HCO
3
-
I a 4
甘氨酸 C l
-
,HCO
3
-
I a 4
乙酰胆碱 ( 烟碱型受体 ) N a
+
,K
+
,Ca
2+
I a 4
5 - 羟色胺 (5-HT
3
受体 ) N a
+
,K
+
I a 4
谷氨酸 ( 非 N M D A 受体 ) N a
+
,K
+
,I b 4
谷氨酸 (NMDA 受体 ) N a
+
,K
+
,Ca
2+
I b 4
A T P ( 嘌呤能受体
*
,P 2 x ) C a
2+
,Na
+
,Mg
2+
4
B,细胞内激活
c G M P ( 光感受器 ) N a
+
,K
+
Ⅱ 6
c A M P,c G M P ( 嗅神经元 ) N a
+
,K
+
Ⅱ 6
A T P ( 离子通道关闭 ) K
+
I P
3
( 内质网膜、质膜 ) C a
2+
Ⅲ 6
C a
2+
( 雷诺定受体
**
) C a
2+
Ⅲ 6
──────────────────────────────────
[* 注,嘌 呤 能 受 体 P2
X
为 配 体 - 门 控 离 子 通 道,P2
Y
为 G- 蛋 白 偶 联 受 体 ],
[ * * 注：雷诺定是从 R y a n i a s p e c i o s a 分离到的一种生物碱，用作杀虫剂，具有拮抗 ATP,抑制心肌、横纹肌收缩的作用。低浓度雷诺定可刺激肌浆网释放 Ca
2+
,而高浓度则反而抑制 Ca
2+
的释放。 ]
配体 -门控离子通道不同配体可以结合同一受体，但亲和力不同，例如 NTs。
NGF
Trk （见下图）
NT3
同一配体可以结合不同受体，产生不同效应，例如 ACh。
N- AChR 去极化
ACh
M- AChR 超极化
p75NTF
Trk
NGF
Trk C Trk B
NT3 BDNF NT4/5
神经营养因子及其受体间的相互作用示高亲和力； 示低亲和力配体 离子通道受体 G-蛋白偶联受体
ACh N- ACh R M- ACh R
GABA GABAA受体 GABAB受体
Glu NMDA型受体 ACPD型受体
AMPA型受体 L-AP4型受体
KA型受体
DA D1
D5
D2
D3
D4
ionotropic
metabotropic
与 Gs蛋白偶联与 Gi-蛋白偶联
G-蛋白的结构和性质
GTP-binding protein,Guanylate-binding protein
大分子 G-蛋白（ 80-100 kDa） αβγ heterotrimer
小分子 G-蛋白（ 20-30 kDa） monomer，例如 p21ras
性质 与 GTP结合受 GTP调节促 GTP水解无活性 G-GDP G-GTP 活性
GDP GTP
Pi
交换反应水解反应能自我调节是 G-蛋白最显著的特征激活灭活
G-蛋白作为转导分子（ transducer）
R
α β
γ
αGDP
GTP
E
无活性活性离子通道第一信使第二信使配体（递质或激素）
Modulation,调制离子通道的多层次调控化学 /递质 -门控神经递质举例
GPCR 离子通道受体
G-蛋白 离子通道 Gi刺激 K+通道； Gs刺激 Ca2+通道第二信使 离子通道蛋白激酶 离子通道
cGMP激活视杆细胞阳离子通道
cAMP激活嗅细胞阳离子通道
Ca2+激活阳离子通道
PKA,PKG,PKC等影响多种离子通道
G-蛋白活性调节 ---G-蛋白循环
L 配体； R 受体； R* 激活的受体
PTX 百日咳毒素； CTX 霍乱毒素细菌毒素（ CTX,PTX）对 G-蛋白的 ADP-核糖基化作用
Gα- 核糖 - P - P - 核糖 - 腺嘌呤尼克酰胺 -核糖 - P - P - 核糖 - 腺嘌呤 Gα
尼克酰胺
NAD（ 辅酶 I） ADP
ADP-核糖基化的 Gα
修饰位点不同，效应不同
ADP-核糖基转移酶来自 CTX,PTX
P 表示磷酸
GTP 鸟苷 - O-P-O-P-O-P-OH
GTPγS 鸟苷 - O-P-O-P-O-P-OH
GS-GTP 刺激 AC活性 ------Gαs-GTP的功能
Gi-GTP 抑制 AC活性 ------ Gαi-GTP的功能？
然而,Gαi-GTP + βγ的抑制作用大于单独 Gαi-GTP的作用，为什么？
O O O
O- O- O-
O O S
O- O- O-
GTP酶竞争性抑制剂
Gt对 cGMP- PDE的调节及视觉信号转导途径
G-蛋白的种类与功能
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
家族 代表性成员 α 亚基 功能 被细菌毒素修饰
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
I G
S
α
S
激活腺苷酸环化酶 被 CTX 激活激活 Ca
2+
通道
G
o l f
α
o l f
激活嗅上皮感觉神经元 被 CTX 激活的腺苷酸环化酶
Ⅱ G i α i 抑制腺苷酸环化酶 被 PTX 抑制激活 K+ 通道
G o α o 激活 K+ 通道 被 P T X 抑制灭活 Ca2+ 通道激活磷脂酶 C- β
G t α t 激活 c G M P 磷酸二酯酶
*
被 CTX 激活和被 P T X 抑制
Ⅲ G q α q 激活磷脂酶 C- β 均无影响
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
[* 注,见于脊椎动物视杆细胞的光感受器中,参见下页,C T X 霍乱毒素 ; P T X 百日咳毒素 ]
对腺苷酸环化酶的调节激活 cGMP-磷酸二酯酶激活磷脂酶 C和磷脂酶 A2产生第二信使激活离子通道
G-蛋白通过激活磷脂酶 C和磷脂酶 A2产生第二信使
（ 1）磷脂酶作用位点
（ 2）磷脂酶作用产物磷脂酶 A2-------------花生烯酸 (AA)
磷脂酶 C（ PLC） ---甘油二酯（ DAG） 均为第二信使三磷酸肌醇（ IP3）
CH2-O- C- R’
R’’-C-O-CH
CH2-O- P-O- X
O
O
O
O
A2
A1
CD
甘油磷脂类底物
CH3
COOH
花生烯酸（二十碳四烯酸）
CH2 - O - C - R’
R’’- C -O - CH
CH2 - OH
O
O
甘油二酯 P
P
P
O
OHHO
OH
O
O
1’,4’,5‘-三磷酸肌醇第二信使
cAMP,cGMP,Ca2+,DAG,IP3
神经酰胺，花生烯酸，一氧化氮等
cAMP的生成与降解
ATP cAMP 5’-AMPAC Mg2+ PDE
PPi
AC 腺苷酸环化酶
PDE 磷酸二酯酶
PPi 无机焦磷酸
cAMP对蛋白激酶 A(PKA)的激活作用蛋白底物包括,
糖原合酶 /糖原磷酸化酶 b激酶
CREB（ cAMP反应元件结合蛋白）； N-AchR；
β-肾上腺素能受体；质膜钙离子通道，线粒体钙泵；
突触素 I； DARPP-32；酪氨酸羟化酶等
cGMP的生成与降解
GTP cGMP 5’-GMP
PPi
GC Mg2+ PDE
GC 鸟苷酸环化酶可溶性 GC 存于胞液，受 NO激活两类 GC
膜结合 GC 酶连受体 ---心钠素受体的胞浆结构域
DAG和 IP3
来源
PLC Phospholipase C，磷脂酶 C
作用 DAG 激活 PKC
IP3 促钙库 释放 Ca2+ 胞液 [Ca2+]升高
（ 已知 IP3 受体为内质网 Ca2+ 通道）
钙离子在体液中的分布特点胞外 10-3M 水平胞内 10-6M 水平
>90%存于钙库 (线粒体、内质网）
胞液 cytosol仅含 10-7M水平胞液 [Ca2+ ]本底低，最敏感来源 从胞外内流 经质膜钙通道（电压 -门控）
从钙库释放 经线粒体膜 /内质网膜钙通道，
抑制钙泵活性形式 与钙调蛋白（ calmodulin,CaM） 结合条件,胞液 [Ca2+ ] 超过 μmol/L
Ca2+/ CaM的作用 激活多种酶如 PKC等蛋白激酶,AC、
PDE等神经 -肌肉接头处的离子通道
CNS中 NO 的生成和作用模式
Glu Na+
+
AMPA受体NMDA受体
Ca2+
cGMP
cGMP
星状细胞突触前终端
NO 精氨酸
O2
瓜氨酸 NADP NADPH
CaM
NO合酶
+
树突
GCGC
+
GC 鸟苷酸环化酶
+ 示激活
NMDA受体与
AMPA受体协同作用逆行信使
NMDA受体的激活
Ca2+
Mg2+
Glu
静止兴奋
NO对鸟苷酸环化酶的激活
GC
Fe
GTP cGMP
PKG
NO
+
蛋白激酶蛋白质 磷酸化的蛋白质
ATP ADP
Pi （磷）蛋白磷酸酶翻译后修饰共价修饰磷酸化位点丝氨酸残基苏氨酸残基酪氨酸残基蛋白激酶功能 使蛋白质磷酸化，修饰结构，改变功能分类按特异性分丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶，酪氨酸蛋白激酶
（已发现有双特异性的，同样见于蛋白磷酸酶）
按调节特性分环核苷酸依赖性蛋白激酶钙离子依赖性蛋白激酶酪蛋白激酶丝裂原激活的蛋白激酶等
1,环核苷酸依赖性蛋白激酶
PKA PKG
2,Ca2+依赖性蛋白激酶专一功能
Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶 CaM-PK I
多功能
CaM-PK II
Ca2+/磷脂依赖性蛋白激酶
3,非环核苷酸依赖性、非 Ca2+依赖性蛋白激酶酪蛋白激酶（ CK-I,CK-II） 丝裂原激活的蛋白激酶
MAPK
CaM-PK
PKC
神经组织中 PKA的底物
1,突触素 I
synapsin I
肌动蛋白微丝突触囊泡结合蛋白囊泡膜磷酸化位点
Ser9-------PKA
CaM-激酶 I
Ser566
Ser603
递质
CaM-激酶 II
突触素 I
递质释放与突触囊泡再循环内质网高尔基器芽生囊泡内小体经内小体成分再循环囊泡融合递质释放囊泡转运子浓缩递质突触前膜细胞体神经末梢
G r e e ng a r d P,μè èμ àD êμ?é?á
úT ío ′¤ ío ′¤?°?| éò ×￠ é?
í? à×? á ío ′¤ I - - - - - - - μY?ê êí ·?
C a M?¤?· I I - - - - - - - - - - - - μY?ê êí ·?
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+
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°×? ￠ í ￡?,íì,μò?Y êù àà ￡ó èú 1? ó? μY?ê êí ·￡
2,β-肾上腺能受体
L (儿茶酚胺类 )
R G AC
ATP cAMP
PKA
蛋白磷酸化受体磷酸化内吞降解重新分布下调 /脱敏
/负反馈
3,酪氨酸羟化酶的磷酸化 /活化酪氨酸羟化酶 (TH)
酪氨酸 3,4-二羟苯丙氨酸 多巴胺
DOPA
限速步骤 去甲肾上腺素肾上腺素
4,N-Ach R
5,DARPP-32（多巴胺 cAMP调节的磷蛋白）
蛋白磷酸酶 -1的抑制物儿茶酚胺丝裂原激活的蛋白激酶 MAPK的级联反应
T 苏氨酸
E 谷氨酸
Y 酪氨酸
Ras-MAPK途径转录因子（ TF）
基因的转录调控区 开始转录
DNA
增强子 启动子 编码序列
cis-acting elements trans-acting factors
序列特异 TF结合位点
TATA
RNA聚合酶及通用 TF
结合位点
5‘ 3‘
转录因子种类通用转录因子 ---------与 RNA聚合酶共同结合于启动子形成转录起始复合物序列特异性 TF---------与启动子上游元件或增强子结合,促进转录性质及结构特点属 DNA 结合蛋白，含种种特殊的 motifs（基序）如：
锌指结构、亮氨酸拉练、螺旋 -环 -螺旋等活性调节蛋白激酶 蛋白磷酸酶转录因子 磷酸化转录因子 转录因子
（无活性）
（活性）
（活性）
（无活性）
（无活性）
（活性）
立早基因与晚期基因按应答快慢（ NGF/PC*12）区分
NGF处理后转录增强的基因立早基因 晚期基因
Immediate Early Genes,IEG Late Genes
15-30 min，最晚不超过 1 h,1-5h以后，甚至数日，
不依赖蛋白质新合成,依赖蛋白质新合成，
例如 fos,jun,myc家族。 例如某些酶和调节蛋白的基因以及结构蛋白的基因。
* pheochromocytoma
信号转导中的膜事件与核事件配体 -受体结合
G-蛋白转导第二信使蛋白激酶转录因子基因表达膜事件核事件
1,AP-1（ Jun/Fos）
Jun,JunB,JunD； Fos,FosB,Fra1,Fra2
Jun活性的调节 -----翻译后修饰
2,CREB/ATFs (cAMP Responsive Element Binding protein
/Adenovirus Transcription Factors）
CREB活性的调节细胞外信号引起转录因子活性改变 b 碱性区范例 ------AP-1和 CREB Zip 亮氨酸拉练
N C
转录激活区 DNA结合区 /二聚化区
bZip
TGACTCA
TRE,TPA responsive element
TGACGTCA
CRE,cAMP responsive element
AP-1 CREB
作用位点活性 heterodimer > homodimer CREB/ATFs TRE 无作用
Jun/Fos Jun/Jun AP-1 CRE 弱
Jun/FosB Jun/JunB CRE 强
Jun/Fra1 Jun/JunD TRE 弱
Jun/Fra2
palindrome 回文序列
Jun/ATF2
信号调节途径
AP-1 CREB/ATFs
TPA 儿茶酚胺肽类激素 胰高血糖素生长因子 甲状旁腺素神经地质 ACTH等酪氨酸激酶 cAMP/
膜磷脂代谢 PKA
PKC途径 途径调节水平 转录水平及翻译后水平
3,NF-κB （ p50/Rel A）
活性调节 IκB Inhibitor of NF-κB
几种代表性的信号转导途径信号转导的整合例 1,肌肉组织中 PKA的活化与 PP1的失活例 2,神经原中多巴胺与谷氨酸的拮抗作用例 3,PKA与 PKC的协同及与 Ca2+的拮抗多巴胺的信号转导示意图
R G AC
cAMP/PKA
TF
synthesis of vesicles
synthesis of dopamine
releasing
degradation
recycling
binding
+
+
+
+
+
+
depolarization
Ca2+influx
Ca2+
CaM
CaM-PKII
L-DOPA
Reserpine
synapsin 1
neuromodulation
concentrating
cAMP
IP3/DAG
HO
HO
COOH
CH2-CH
NH2
HO
HO CH2-CH2
NH2
CO2DOPA
脱羧酶
DOPA
3’,4’-二羟苯丙氨酸多巴胺单胺氧化酶降解
1,膜受体与递质 -门控离子通道
2,G-蛋白
3,第二信使
4,蛋白激酶和磷蛋白磷酸酶
5,转录因子
6,信号转导通路及信号整合膜受体分类
1,离子通道 受体离子
2,酶 联受体配体结合配体结合无活性的催化结构域 激活的催化结构域效应器受体属于变构蛋白离子膜受体分类 ( 续 )
3,G-蛋白偶联受体（ GPCR）
配体结合
R G E
激活 G-蛋白 激活酶或离子通道
R
G
E
受体
G-蛋白效应器
（酶或离子通道）
G-蛋白偶联受体结构示意图
C
N 配体结合区
G-蛋白偶联区
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
配体 （或其受体）说明 离子选择性 超家族 跨膜结构域
ˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉˉ
A,细胞外激活
G A B A ( G A B A
A
受体 ) C l
-
,HCO
3
-
I a 4
甘氨酸 C l
-
,HCO
3
-
I a 4
乙酰胆碱 ( 烟碱型受体 ) N a
+
,K
+
,Ca
2+
I a 4
5 - 羟色胺 (5-HT
3
受体 ) N a
+
,K
+
I a 4
谷氨酸 ( 非 N M D A 受体 ) N a
+
,K
+
,I b 4
谷氨酸 (NMDA 受体 ) N a
+
,K
+
,Ca
2+
I b 4
A T P ( 嘌呤能受体
*
,P 2 x ) C a
2+
,Na
+
,Mg
2+
4
B,细胞内激活
c G M P ( 光感受器 ) N a
+
,K
+
Ⅱ 6
c A M P,c G M P ( 嗅神经元 ) N a
+
,K
+
Ⅱ 6
A T P ( 离子通道关闭 ) K
+
I P
3
( 内质网膜、质膜 ) C a
2+
Ⅲ 6
C a
2+
( 雷诺定受体
**
) C a
2+
Ⅲ 6
──────────────────────────────────
[* 注,嘌 呤 能 受 体 P2
X
为 配 体 - 门 控 离 子 通 道,P2
Y
为 G- 蛋 白 偶 联 受 体 ],
[ * * 注：雷诺定是从 R y a n i a s p e c i o s a 分离到的一种生物碱，用作杀虫剂，具有拮抗 ATP,抑制心肌、横纹肌收缩的作用。低浓度雷诺定可刺激肌浆网释放 Ca
2+
,而高浓度则反而抑制 Ca
2+
的释放。 ]
配体 -门控离子通道不同配体可以结合同一受体，但亲和力不同，例如 NTs。
NGF
Trk （见下图）
NT3
同一配体可以结合不同受体，产生不同效应，例如 ACh。
N- AChR 去极化
ACh
M- AChR 超极化
p75NTF
Trk
NGF
Trk C Trk B
NT3 BDNF NT4/5
神经营养因子及其受体间的相互作用示高亲和力； 示低亲和力配体 离子通道受体 G-蛋白偶联受体
ACh N- ACh R M- ACh R
GABA GABAA受体 GABAB受体
Glu NMDA型受体 ACPD型受体
AMPA型受体 L-AP4型受体
KA型受体
DA D1
D5
D2
D3
D4
ionotropic
metabotropic
与 Gs蛋白偶联与 Gi-蛋白偶联
G-蛋白的结构和性质
GTP-binding protein,Guanylate-binding protein
大分子 G-蛋白（ 80-100 kDa） αβγ heterotrimer
小分子 G-蛋白（ 20-30 kDa） monomer，例如 p21ras
性质 与 GTP结合受 GTP调节促 GTP水解无活性 G-GDP G-GTP 活性
GDP GTP
Pi
交换反应水解反应能自我调节是 G-蛋白最显著的特征激活灭活
G-蛋白作为转导分子（ transducer）
R
α β
γ
αGDP
GTP
E
无活性活性离子通道第一信使第二信使配体（递质或激素）
Modulation,调制离子通道的多层次调控化学 /递质 -门控神经递质举例
GPCR 离子通道受体
G-蛋白 离子通道 Gi刺激 K+通道； Gs刺激 Ca2+通道第二信使 离子通道蛋白激酶 离子通道
cGMP激活视杆细胞阳离子通道
cAMP激活嗅细胞阳离子通道
Ca2+激活阳离子通道
PKA,PKG,PKC等影响多种离子通道
G-蛋白活性调节 ---G-蛋白循环
L 配体； R 受体； R* 激活的受体
PTX 百日咳毒素； CTX 霍乱毒素细菌毒素（ CTX,PTX）对 G-蛋白的 ADP-核糖基化作用
Gα- 核糖 - P - P - 核糖 - 腺嘌呤尼克酰胺 -核糖 - P - P - 核糖 - 腺嘌呤 Gα
尼克酰胺
NAD（ 辅酶 I） ADP
ADP-核糖基化的 Gα
修饰位点不同，效应不同
ADP-核糖基转移酶来自 CTX,PTX
P 表示磷酸
GTP 鸟苷 - O-P-O-P-O-P-OH
GTPγS 鸟苷 - O-P-O-P-O-P-OH
GS-GTP 刺激 AC活性 ------Gαs-GTP的功能
Gi-GTP 抑制 AC活性 ------ Gαi-GTP的功能？
然而,Gαi-GTP + βγ的抑制作用大于单独 Gαi-GTP的作用，为什么？
O O O
O- O- O-
O O S
O- O- O-
GTP酶竞争性抑制剂
Gt对 cGMP- PDE的调节及视觉信号转导途径
G-蛋白的种类与功能
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家族 代表性成员 α 亚基 功能 被细菌毒素修饰
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I G
S
α
S
激活腺苷酸环化酶 被 CTX 激活激活 Ca
2+
通道
G
o l f
α
o l f
激活嗅上皮感觉神经元 被 CTX 激活的腺苷酸环化酶
Ⅱ G i α i 抑制腺苷酸环化酶 被 PTX 抑制激活 K+ 通道
G o α o 激活 K+ 通道 被 P T X 抑制灭活 Ca2+ 通道激活磷脂酶 C- β
G t α t 激活 c G M P 磷酸二酯酶
*
被 CTX 激活和被 P T X 抑制
Ⅲ G q α q 激活磷脂酶 C- β 均无影响
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[* 注,见于脊椎动物视杆细胞的光感受器中,参见下页,C T X 霍乱毒素 ; P T X 百日咳毒素 ]
对腺苷酸环化酶的调节激活 cGMP-磷酸二酯酶激活磷脂酶 C和磷脂酶 A2产生第二信使激活离子通道
G-蛋白通过激活磷脂酶 C和磷脂酶 A2产生第二信使
（ 1）磷脂酶作用位点
（ 2）磷脂酶作用产物磷脂酶 A2-------------花生烯酸 (AA)
磷脂酶 C（ PLC） ---甘油二酯（ DAG） 均为第二信使三磷酸肌醇（ IP3）
CH2-O- C- R’
R’’-C-O-CH
CH2-O- P-O- X
O
O
O
O
A2
A1
CD
甘油磷脂类底物
CH3
COOH
花生烯酸（二十碳四烯酸）
CH2 - O - C - R’
R’’- C -O - CH
CH2 - OH
O
O
甘油二酯 P
P
P
O
OHHO
OH
O
O
1’,4’,5‘-三磷酸肌醇第二信使
cAMP,cGMP,Ca2+,DAG,IP3
神经酰胺，花生烯酸，一氧化氮等
cAMP的生成与降解
ATP cAMP 5’-AMPAC Mg2+ PDE
PPi
AC 腺苷酸环化酶
PDE 磷酸二酯酶
PPi 无机焦磷酸
cAMP对蛋白激酶 A(PKA)的激活作用蛋白底物包括,
糖原合酶 /糖原磷酸化酶 b激酶
CREB（ cAMP反应元件结合蛋白）； N-AchR；
β-肾上腺素能受体；质膜钙离子通道，线粒体钙泵；
突触素 I； DARPP-32；酪氨酸羟化酶等
cGMP的生成与降解
GTP cGMP 5’-GMP
PPi
GC Mg2+ PDE
GC 鸟苷酸环化酶可溶性 GC 存于胞液，受 NO激活两类 GC
膜结合 GC 酶连受体 ---心钠素受体的胞浆结构域
DAG和 IP3
来源
PLC Phospholipase C，磷脂酶 C
作用 DAG 激活 PKC
IP3 促钙库 释放 Ca2+ 胞液 [Ca2+]升高
（ 已知 IP3 受体为内质网 Ca2+ 通道）
钙离子在体液中的分布特点胞外 10-3M 水平胞内 10-6M 水平
>90%存于钙库 (线粒体、内质网）
胞液 cytosol仅含 10-7M水平胞液 [Ca2+ ]本底低，最敏感来源 从胞外内流 经质膜钙通道（电压 -门控）
从钙库释放 经线粒体膜 /内质网膜钙通道，
抑制钙泵活性形式 与钙调蛋白（ calmodulin,CaM） 结合条件,胞液 [Ca2+ ] 超过 μmol/L
Ca2+/ CaM的作用 激活多种酶如 PKC等蛋白激酶,AC、
PDE等神经 -肌肉接头处的离子通道
CNS中 NO 的生成和作用模式
Glu Na+
+
AMPA受体NMDA受体
Ca2+
cGMP
cGMP
星状细胞突触前终端
NO 精氨酸
O2
瓜氨酸 NADP NADPH
CaM
NO合酶
+
树突
GCGC
+
GC 鸟苷酸环化酶
+ 示激活
NMDA受体与
AMPA受体协同作用逆行信使
NMDA受体的激活
Ca2+
Mg2+
Glu
静止兴奋
NO对鸟苷酸环化酶的激活
GC
Fe
GTP cGMP
PKG
NO
+
蛋白激酶蛋白质 磷酸化的蛋白质
ATP ADP
Pi （磷）蛋白磷酸酶翻译后修饰共价修饰磷酸化位点丝氨酸残基苏氨酸残基酪氨酸残基蛋白激酶功能 使蛋白质磷酸化，修饰结构，改变功能分类按特异性分丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶，酪氨酸蛋白激酶
（已发现有双特异性的，同样见于蛋白磷酸酶）
按调节特性分环核苷酸依赖性蛋白激酶钙离子依赖性蛋白激酶酪蛋白激酶丝裂原激活的蛋白激酶等
1,环核苷酸依赖性蛋白激酶
PKA PKG
2,Ca2+依赖性蛋白激酶专一功能
Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶 CaM-PK I
多功能
CaM-PK II
Ca2+/磷脂依赖性蛋白激酶
3,非环核苷酸依赖性、非 Ca2+依赖性蛋白激酶酪蛋白激酶（ CK-I,CK-II） 丝裂原激活的蛋白激酶
MAPK
CaM-PK
PKC
神经组织中 PKA的底物
1,突触素 I
synapsin I
肌动蛋白微丝突触囊泡结合蛋白囊泡膜磷酸化位点
Ser9-------PKA
CaM-激酶 I
Ser566
Ser603
递质
CaM-激酶 II
突触素 I
递质释放与突触囊泡再循环内质网高尔基器芽生囊泡内小体经内小体成分再循环囊泡融合递质释放囊泡转运子浓缩递质突触前膜细胞体神经末梢
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2,β-肾上腺能受体
L (儿茶酚胺类 )
R G AC
ATP cAMP
PKA
蛋白磷酸化受体磷酸化内吞降解重新分布下调 /脱敏
/负反馈
3,酪氨酸羟化酶的磷酸化 /活化酪氨酸羟化酶 (TH)
酪氨酸 3,4-二羟苯丙氨酸 多巴胺
DOPA
限速步骤 去甲肾上腺素肾上腺素
4,N-Ach R
5,DARPP-32（多巴胺 cAMP调节的磷蛋白）
蛋白磷酸酶 -1的抑制物儿茶酚胺丝裂原激活的蛋白激酶 MAPK的级联反应
T 苏氨酸
E 谷氨酸
Y 酪氨酸
Ras-MAPK途径转录因子（ TF）
基因的转录调控区 开始转录
DNA
增强子 启动子 编码序列
cis-acting elements trans-acting factors
序列特异 TF结合位点
TATA
RNA聚合酶及通用 TF
结合位点
5‘ 3‘
转录因子种类通用转录因子 ---------与 RNA聚合酶共同结合于启动子形成转录起始复合物序列特异性 TF---------与启动子上游元件或增强子结合,促进转录性质及结构特点属 DNA 结合蛋白，含种种特殊的 motifs（基序）如：
锌指结构、亮氨酸拉练、螺旋 -环 -螺旋等活性调节蛋白激酶 蛋白磷酸酶转录因子 磷酸化转录因子 转录因子
（无活性）
（活性）
（活性）
（无活性）
（无活性）
（活性）
立早基因与晚期基因按应答快慢（ NGF/PC*12）区分
NGF处理后转录增强的基因立早基因 晚期基因
Immediate Early Genes,IEG Late Genes
15-30 min，最晚不超过 1 h,1-5h以后，甚至数日，
不依赖蛋白质新合成,依赖蛋白质新合成，
例如 fos,jun,myc家族。 例如某些酶和调节蛋白的基因以及结构蛋白的基因。
* pheochromocytoma
信号转导中的膜事件与核事件配体 -受体结合
G-蛋白转导第二信使蛋白激酶转录因子基因表达膜事件核事件
1,AP-1（ Jun/Fos）
Jun,JunB,JunD； Fos,FosB,Fra1,Fra2
Jun活性的调节 -----翻译后修饰
2,CREB/ATFs (cAMP Responsive Element Binding protein
/Adenovirus Transcription Factors）
CREB活性的调节细胞外信号引起转录因子活性改变 b 碱性区范例 ------AP-1和 CREB Zip 亮氨酸拉练
N C
转录激活区 DNA结合区 /二聚化区
bZip
TGACTCA
TRE,TPA responsive element
TGACGTCA
CRE,cAMP responsive element
AP-1 CREB
作用位点活性 heterodimer > homodimer CREB/ATFs TRE 无作用
Jun/Fos Jun/Jun AP-1 CRE 弱
Jun/FosB Jun/JunB CRE 强
Jun/Fra1 Jun/JunD TRE 弱
Jun/Fra2
palindrome 回文序列
Jun/ATF2
信号调节途径
AP-1 CREB/ATFs
TPA 儿茶酚胺肽类激素 胰高血糖素生长因子 甲状旁腺素神经地质 ACTH等酪氨酸激酶 cAMP/
膜磷脂代谢 PKA
PKC途径 途径调节水平 转录水平及翻译后水平
3,NF-κB （ p50/Rel A）
活性调节 IκB Inhibitor of NF-κB
几种代表性的信号转导途径信号转导的整合例 1,肌肉组织中 PKA的活化与 PP1的失活例 2,神经原中多巴胺与谷氨酸的拮抗作用例 3,PKA与 PKC的协同及与 Ca2+的拮抗多巴胺的信号转导示意图
R G AC
cAMP/PKA
TF
synthesis of vesicles
synthesis of dopamine
releasing
degradation
recycling
binding
+
+
+
+
+
+
depolarization
Ca2+influx
Ca2+
CaM
CaM-PKII
L-DOPA
Reserpine
synapsin 1
neuromodulation
concentrating
cAMP
IP3/DAG
HO
HO
COOH
CH2-CH
NH2
HO
HO CH2-CH2
NH2
CO2DOPA
脱羧酶
DOPA
3’,4’-二羟苯丙氨酸多巴胺单胺氧化酶降解
