教员：隋礼丽电话,70316-35
email:suilili@smmu.edu.cn
免疫研究所 305室第一节,补体概述补体的发现细菌＋ 新鲜 免疫血清 凝集，溶菌细菌＋ 灭活 免疫血清 → 凝集，不溶菌再加入 新鲜正常兔血清 溶菌溶菌 对热 稳定 的成分 ----抗体对热 不稳定 的成分 ----补体补体概念：
是人和动物血清或体液中正常存在的一组具有 酶活性的蛋白质成分
由多种成分组成，活化时需多种相关因子和调控因子参与，统称为补体系统。
补体的基本特性
1,连锁反应性,一个成分活化后，可以按一定顺序一接一个地活化整个补体系统。
2,作用两面性：补体在链锁反应中产生的若干成分可引起一系列的生物学效应,可增强机体防御功能，可导致炎症反应，过敏反应及组织损伤
3,不稳定性；
4,产生部位广泛性
1,连锁反应性,
一个成分活化后，可以按一定顺序一接一个地活化整个补体系统。
酶－底物，受体－配基的关系
2,作用两面性补体在链锁反应中产生的若干成分如 C3a,C5a,C567,C3b等可引起一系列的生物学效应；
可增强机体防御功能
可导致炎症反应，过敏反应及组织损伤。
3,不稳定性
对热、紫外线、机械振荡、酸碱、
蛋白酶等不稳定。
灭活的条件 56℃,30 Min
4,产生部位广泛性补体的生物合成和代谢
1,机体内的许多组织细胞都能合成并分泌补体蛋白包括肝细胞,单核 -巨噬细胞,内皮细胞,肠道上皮细胞及肾小球细胞,
2,肝细胞和单核 -巨噬细胞是体内补体的主要来源,血清中的补体大多来自肝脏,
3,在血清中,补体占血清蛋白的 10%,含量稳定,仅在某些疾病时才有所变动,
4,补体系统中,C3的含量最高,Df的含量最低,在血清蛋白电泳中,补体蛋白大多位于 beta蛋白区,
5,补体的代谢主要在血液和肝脏中进行,代谢率很高,血清中的补体蛋白每天更新一半,
补体基因和结构超家族超家族是指基因序列同源和分子结构相似的一系列蛋白分子组成的群体,
通过对补体蛋白的 cDNA克隆,染色体定位,
核苷酸和氨基酸一级序列分析及蛋白结构的研究,发现在补体系统中存在多个基因和结构超家族,
补体基因家族
1,补体基因的遗传多态性,以 C3,C4,C6,Bf为显著,其等位基因超过 20个,
2,补体活化调节蛋白基因家族,补体活化调节蛋白 (regulator of complement activation,RCA)包括 CR1,CR2,Hf,C4bp,DAF,MCP等分子,基因紧密连锁分布于 1q32.
3,MAC基因家族,C6,7,9基因定位于 5p.
4,MHC-III类分子基因家族,C2,C4,Bf 定位于
6p.
补体蛋白的结构超家族
1,丝氨酸蛋白酶家族,C1r,C1s,C2,Bf,Df,If,裂解并激活其它的补体蛋白
2,膜结合蛋白家族,C3,C4,C5,C3,C4能以高反应硫酯键与细胞膜结合,C5在翻译后加工的过程中丧失了这一功能,
3,短序一致重复结构超家族 (short consensus repeats,
SCR ),C1r,C1s,C2,C6,C7等,在这些蛋白结构中均存在一个富含胱氨酸残基由 60个 aa组成的功能区,
4,孔形成蛋白家族,C6-9,在结构上与穿孔素相似,具有穿透疏水脂膜的能力,
5,整和素家族,CR3,CR4.主要街道细胞黏附和吞噬作用,
第二节,补体系统的组成
补体固有成分
补体调控因子
受体补体
参与经典激活途径的 C1(C1q,C1r,C1s)、
C4,C2,C3,C5,C6,C7,C8,C9。
参与旁路激活途径的 B因子,D因子,P因子。
（一）固有成分：补体
（二）补体调节蛋白
备解素,C1抑制物,I因子,C4结合蛋白,H因子,S蛋白,Sp40/40
,促衰变因子,膜辅助因子蛋白,
同种限制因子,膜反应溶解抑制因子等补体调控分子
C1抑制物 (C1 inhibitor,C1 INH),
C1 INH是丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员
,是 C1r 或 C1s的抑制剂,其 C端能与活化的
C1r 或 C1s结合,形成稳定的复合物,使 C1失活,
通常情况下,血液中的 C1与 C1 INH结合,防止 C1的自发激活,只有当 C1识别 IC时,才能解离出来,
C1 INH缺陷时,可发生遗传性血管神经性水肿,
Schematic representation of C4BP with indicated binding sites
for ligands
C4b结合蛋白 (C4b-binding protein,C4bBP)
C4bBP的功能,
1,与 C2竞争性结合 C4b,加速 C3转化酶的衰变,
2,作为 I因子的辅助因子,参与 C4b的降解,
3,中和 PS(protein S),C4bBP结合 PS使 C4bBP
的半衰期延长,强化其作用
4,结合肝素,与止血和血栓形成有关,
衰变加速因子,
(decay accelerating factor,DAF/CD55)
特点,单链膜蛋白,广泛分布于各种血细胞和其它细胞膜上,部分 NK,CD8T 细胞缺乏,
功能,保护机体正常细胞免受补体损伤的膜成分之一,
使 C2a脱离 C4b,使 Bb与 C3b分离,抑制 C3
和 C5转化酶的形成,促进 C3转化酶的自发衰变,
膜辅因子蛋白
(membrane cofactor protein,MCP/CD46)
特点,单链跨膜糖蛋白,分布广泛,几乎存在于所有的血细胞和其它组织细胞,
功能,结合 C3b或 C4b,促进 I因子对 C3b或 C4b的裂解灭活,
意义,由于大多数细胞表达高水平的 MCP,所以可以保护自身细胞免受补体介导的溶解破坏,而异物或病原缺乏 MCP,故在异物和病原体表面形成的 C3b可保持活化状态,促使形成 C3转化酶,最终导致补体介导的清除,
H因子,1213aa组成的血浆单链糖蛋白生物学活性,
1,I因子的辅因子活性,H因子与 C3b结合,使 C3b发生构象改变,使 I因子对 C3b的裂解能力增强,
2,防止形成替代途径中的 C3转化酶,H因子与 B
因子竞争结合 C3b,因而阻止初级和放大 C3转化酶 的形成,
3,加速 C3转化酶的衰变,H因子能将 Bb从 C3bBb及
C3H2OBb中分离出来,促使 C3转化酶衰变,
I因子,在辅助因子的协同下,裂解 C4b 和 C3b
过敏毒素灭活因子 (AI):使 C4a,C3a,C5a失活,
S蛋白,与 C5b67结合,阻止插入细胞膜,抑制 C9聚合形成孔道,
CD59,抑制补体 MAC形成,阻止细胞溶解
SP40/40:调节 MAC的组装和功能
C8结合蛋白 (C8bp):阻止 MAC进入细胞膜及形成穿膜孔道,限制对自身细胞的溶解,
注意,
CD59,DAF,MCP,CR1 和
C8bp等膜调节蛋白均有同源限制作用,对于保护宿主细胞及维持正常功能有重要意义,
（三）相关受体
补体受体 (complement receptor,CR)是细胞表面的、能与补体成分或补体裂解片段特异性结合的糖蛋白分子。补体激活后，其裂解片段产生的生物学效应大多通过补体受体介导。
补体受体
C1q受体
I型补体受体,CR1(CD35),配体,C3b/C4b,iC3b/C3c.
II型补体受体,CR2(CD21),配体,C3b,iC3b,C3d,
C3dg.
III型补体受体,CR3 (CD11b,CD18),配体,iC3b.
IV型补体受体,CR4(CD11c,CD18),配体,iC3b,C3dg.
V型补体受体,CR5,配体,C3dg,C3d.
C3a,C4a,及 C5a受体第三节 补体激活途径经典途径，由 C1q开始活化至 C9
旁路或替代途径，由 C3开始活化，无需 C1,C2,C4参与。
一、经典途径 (Classical)
由 抗原抗体复合物 与 C1q结合开始,
激活 C4,2,3,5,6,7,8,9等各成分。
可分为三个阶段：即识别、活化、
膜攻击阶段。
(一 )识别阶段
抗原抗体复合物形成
→ Fc段上的补体结合位点 (IgG CH2
区及 IgM的 CH4区 )暴露
→ C1q结合补体结合点
→ C1分子构型发生改变
→ C1r活化将 C1s活化成 C1酯酶完整的 C1分子,Ca2+
(二 ) 活化阶段
1,C3转化酶 (C4b2b)的形成
C1将 C4与 C2分别裂解为 C4a与 C4b、
C2a与 C2b,C4b与 C2b结合细胞膜表面
，具有水解 C3活性，所以称为 C3转化酶。
C4a与 C2a释放到液相中，其中 C4a具有过敏毒素的作用；
2,C5转化酶 (C4b2b3b)的形成
C3转化酶将 C3裂解为 C3a与 C3b,C3b与
C4b2b结合形成 C4b2b3b，具有转化 C5
活性，称为 C5转化酶。
C3a游离于液相中,具有过敏毒素作用 ;
C3b可与多种具有 C3b受体的细胞结合,
产生免疫粘连、调理吞噬作用。
(三 )膜攻击阶段
C5转化酶将 C5裂解为 C5a与 C5b
两个片段，
C5a：具有很强的趋化作用及过敏毒素作用；
C5b结合到细胞膜上，但不稳定，
但分别结合上 C6,C7,C8后，即可形成稳定的 C5b678复合物，该复合物与一个 C9多聚体 (12-15个分子 )形成攻膜复合体，
可破坏细胞膜的结构，使无机离子及水分进入细胞膜内，最终导致细胞的裂解。
注意：
经典途径激活，有时可不依赖抗原抗体复合物，
细菌、病毒、支原体等微生物表面 成分可直接与 C1q结合，
甚至线粒体膜、多价阴离子、
多价阳离子,SPA、双链 DNA、
凝聚的丙种球蛋白也可激活。
二、旁路途径 （ alternative)
不通过激活 C1,C4,C2阶段，由直接激活 C3开始,与抗原抗体复合物无关
，可直接由细菌内毒素、组织蛋白酶
、蛇毒、聚合的 IgA,IgE,IgG4、
酵母多糖等激活；
非特异性的，在抗感染免疫中首先发挥作用。
(一 )参与旁路途径的主要成分
C3：旁路途径的关键成分；
又称为 A因子
C5～ C9：与经典途径共用，形成 C5～ C9攻膜复合体
B因子,C3激活剂前体
D因子,C3激活剂前体转化酶，将 B因子裂解为 Ba与 Bb两个成分，后者具有裂解 C3和 C5活性。
P因子（备解素）：存在于血清中，与
C3bBb及 C3bBb3b复合物结合，延长其在体内的半衰期，具有稳定以上复合物的作用。
H因子,C3b灭活促进因子
I因子,C3b灭活因子－ C3c,C3d
(二 ) 旁路途径的活化过程首先必须形成 C3b
旁路激活剂：细菌蛋白酶、组织蛋白酶等激活剂裂解 C3形成 C3b。
C3内部的硫酯键自发水解形成
C3(H2O),此物质与 C3b的功能相同。
上述二种物质与 B因子结合形成 C3bB及
C3H2OB，在 Mg2+离子参与下,D因子将其中的 B因子裂解为 Ba及 Bb两个片段，
形成 C3bBb及 C3H2OBb，上述两种复合物具有裂解 C3形成 C3a与 C3b的活性。
形成的 C3b又可以重复上述过程，使
C3bBb及 C3H2OBb的量大大增加，称为 C3
的正反馈途径。
第四节 补体反应的调控补体系统的激活能起着一种积极的天然防御作用，对机体并不表现出损伤，表明体内存在对补体系统激活的调控机制。
补体系统的调控 (一 )
补体系统是一个复杂的自限性蛋白酶解系统,每个反应都具有酶促反应的专一性和放大性,
补体系统活化的结局是产生一系列炎性介质和细胞膜攻击作用,
适当的调控机制使补体系统的活化并不是无限的级联放大而是控制在适当水平,产生有效的御作用,又不致导致病理性损伤,
补体系统的调控 (二 )
补体系统的调节包括时间和空间两方面,
时间,每一级反应的活化时间应控制在产生但不过量的补体活化成分之内,
空间,活化的补体必须特异性地结合到靶细胞上,而不是针对正常机体组织细胞或体液中的物质,
补体系统的调控 (三 )
1.补体蛋白的自身衰变调节
2.补体调节蛋白的调控补体激活时相的调节
C3 和 C5转化酶的调节
MAC的调节
3.过敏毒素的灭活,过敏毒素抑制剂一、补体成分的自身衰变
1,某些活性成分性质不稳定，易衰变，是自身调控的重要机制。
C4b2b：不与 C3结合，即失活
C4b,C3b,C5b若不立即与细胞膜结合，在短时间即失去活性；
二、血清中的调控因子
C1酯酶抑制因子 (C1INH)：可与 C1r及
C1s结合，并使 C1rC1s从 C1q分子上解离
C3b灭活因子,又称 I因子；能裂解
C3b为 iC3b，使其失去功能。
C3b灭活促进因子 (H因子 )
能取代 Bb与 C3b结合，使 C3b从 C3bBb中解离，加速其灭活，还可辅助 I因子使 C3b
裂解为 iC3b,
C4结合蛋白 C4bp:
能取代 C2b与 C4b结合，然后导致 C4b失活
S蛋白,
攻膜复合体抑制因子现已命名为 CD59分子
过敏毒素灭活因子 (A1)
使 C3a,C4a,C5a灭活第五节,补体功能
增强机体免疫防御机能
调节免疫
参与免疫病理反应一、溶解靶细胞和杀菌
细胞或细菌 +相应抗体 → 经典途径或通过旁路途径 → 溶解细胞。
抗感染和抗肿瘤。
药物性和血型不符引起的免疫性溶血。
二、调理吞噬作用（ C3b,C4b,iC3b)
C3b,C4b,iC3b与细胞或其他颗粒性物质结合后，通过吞噬细胞表面的补体受体可促进吞噬作用，此为补体的调理吞噬作用（ opsonization)
三、免疫粘附与清除 IC（ C3b,C4b)
免疫粘附（ immune adherence)指 IC激活补体后,C3b,C4b粘附于 IC上，再与红细胞、血小板或某些淋巴细胞表面的 CR结合，形成大的复合物，易被吞噬和清除。
溶解病毒 (膜上有 C1q受体）、阻止病毒进入敏感细胞、干扰病毒在细胞中增殖。
四、中和与溶解病毒（ C1,C4,C2,C3）
五、炎性介质作用
1、趋化作用（ C5a,C3a,C5b67）
2、过敏毒素作用（ C3a,C4a,C5a)
使平滑肌收缩嗜碱性细胞及肥大细胞脱颗粒毛细血管通透性增加
3、激肽样作用（ C2b）
增加血管通透性，引起炎症性充血六、免疫调节作用
1、促进 T,B细胞增殖,C3b+鼠脾淋巴细胞
2、调节抗体和细胞因子生成
C5a促进 B细胞产生抗体，促进巨噬细胞产生 IL-1
3、调理免疫复合物的作用,
防止 IC沉淀,C3,C4共价连接不能形成 IC网络，抑制其沉淀溶解 IC,C3b嵌入 IC网络中，减弱抗体与抗原的结合
，使其溶解。
表 4-2 补体各成分的生物学活性
C1-C9 溶菌、溶细胞作用
C1,C4,C2,C3 中和病毒
C3b 免疫粘连、调理吞噬作用
C3a,C4a,C5a 过敏毒素
C5a 趋化因子
C2a 激肽作用
C3b,C5a,C6,C7 促进 T,B淋巴细胞增殖
C5a,C3 调节抗体和细胞因子的生成补体调控因子
（
一
）
补体调控因子
（
二
）
第六节 补体系统的临床意义一、补体总量测定
通常测定补体的 50%溶血单位 (CH50)
麦氏法,待检血清 +一定量抗体致敏的红细胞，
37℃ 60min,凡能溶解其中 50%红细胞所需的补体量为一个溶血单位。
正常人血清补体总量是 30-40溶血单位 /ml,等于豚鼠血清的 1/10量,
二、单个补体成分的测定
曼氏单向放射免疫扩散法补体纯化成分混于琼脂浇板，被测血清防于孔内扩散，测量扩散直径。
正常人 C3含量 1200-1600μg/ml
三、补体增减的临床意义
(一 )血清补体量增高
炎症、感染及某些恶性肿瘤等
，可比正常高 2-3倍炎症、感染因子促进补体生成
(二 )血清补体量减低：可能有三种原因
1.补体成分消耗增多：自身免疫性疾病
2,补体大量丧失：大面积烧伤
3,补体合成不足：肝功能不全
（三）单个补体成分缺失
C1INH缺失导致遗传性血管性水肿补体与机体的抗感染作用 (一 )
补体系统可以通过特异和非特异的方式来介导机体的抗感染效应,
补体对微生物的攻击是特异的,机体通过自身的调控使非特异性攻击表现为特异性杀伤补体与机体的抗感染作用 (二 )
微生物可以通过两条途径激活补体系统,
在抗体产生之前,微生物菌壁的多糖成分有效的激活补体的替代途径,使之在感染早期即能参与机体的抗感染机制,
在抗体产生后,与病原结合从而有效激活两种途径,有效的介导抗感染作用,
补体与机体的抗感染作用 (三 )
补体对病原的攻击是有限的,主要针对一些细菌性感染有作用,对病毒往往无显著效果,
一些病原可以通过其自身的调变来逃避补体的攻击,
补体介导的组织损伤由自身抗体和沉积在自身组织上的 IC诱导补体活化介导的损伤,
虽然存在多种调节蛋白低调补体的活化并抑制活化成分对自身细胞的损伤,但是抗体激活的途径可以超越这些调控机制,多种自身免疫性疾病存在补体介导的损伤,
补体系统对 IC的形成和清除起很关键的作用,但当过多的 IC沉积于组织 (如肾小球 )时,则激活补体系统引起炎症,炎症细胞聚集在 IC周围并通过吞噬作用清除 IC.在这个过程中,组织如基膜和血管内皮也受到破坏引起损伤,
补体与 IC
IC可激活补体系统产生一系列的生物学效应,
补体结合 IC可通过单核 -巨噬细胞加速 IC的清除,
经典途径中的补体蛋白可抑制 IC的沉积,并促进 IC
解离,
替代途径中,补体的活化可溶解已形成的 IC,包括已经沉积于组织上的 IC
C3结合可降低抗原抗体的亲和力,减少 IC的形成,
红细胞和血小板表面的补体受体可结合携带相应补体片段的 IC,通过循环进入肝脏而降解 IC.
补体在临床上的应用 (一 )
在 自身免疫病和 IC介导的疾病 中,补体是最重要的损伤机制,
因此临床上应用补体活化抑制剂阻断不必要的补体活化是一个目标,
目前尚没有理想的抑制剂用于临床治疗,
补体在临床上的应用 (二 )
器官移植,供体器官不足异种器官移植要克服补体介导的超急性排斥反应,
异种生物间存在天然抗体多为 IgM,受者体内抗体与移植器官的内皮细胞结合,并活化补体,引起移植物的快速被排斥,
动物实验尝试结合脱补体作用和去除抗体法能使移植物长期存活,
补体在临床上的应用 (三 )
补体的遗传缺陷,补体的遗传缺陷几乎发生于所有的补体蛋白,但概率很小,
补体固有成分缺陷,严重反复的感染和条件致病菌的感染,或表现为免疫复合物沉积产生的疾病,
调节蛋白的缺陷,临床综合征,
本科生的思考题,
补体系统的概念及其组成比较补体三条激活途径的异同补体激活的调节机制补体系统的生物学作用研究生的思考题,
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免疫研究所 305室第一节,补体概述补体的发现细菌＋ 新鲜 免疫血清 凝集，溶菌细菌＋ 灭活 免疫血清 → 凝集，不溶菌再加入 新鲜正常兔血清 溶菌溶菌 对热 稳定 的成分 ----抗体对热 不稳定 的成分 ----补体补体概念：
是人和动物血清或体液中正常存在的一组具有 酶活性的蛋白质成分
由多种成分组成，活化时需多种相关因子和调控因子参与，统称为补体系统。
补体的基本特性
1,连锁反应性,一个成分活化后，可以按一定顺序一接一个地活化整个补体系统。
2,作用两面性：补体在链锁反应中产生的若干成分可引起一系列的生物学效应,可增强机体防御功能，可导致炎症反应，过敏反应及组织损伤
3,不稳定性；
4,产生部位广泛性
1,连锁反应性,
一个成分活化后，可以按一定顺序一接一个地活化整个补体系统。
酶－底物，受体－配基的关系
2,作用两面性补体在链锁反应中产生的若干成分如 C3a,C5a,C567,C3b等可引起一系列的生物学效应；
可增强机体防御功能
可导致炎症反应，过敏反应及组织损伤。
3,不稳定性
对热、紫外线、机械振荡、酸碱、
蛋白酶等不稳定。
灭活的条件 56℃,30 Min
4,产生部位广泛性补体的生物合成和代谢
1,机体内的许多组织细胞都能合成并分泌补体蛋白包括肝细胞,单核 -巨噬细胞,内皮细胞,肠道上皮细胞及肾小球细胞,
2,肝细胞和单核 -巨噬细胞是体内补体的主要来源,血清中的补体大多来自肝脏,
3,在血清中,补体占血清蛋白的 10%,含量稳定,仅在某些疾病时才有所变动,
4,补体系统中,C3的含量最高,Df的含量最低,在血清蛋白电泳中,补体蛋白大多位于 beta蛋白区,
5,补体的代谢主要在血液和肝脏中进行,代谢率很高,血清中的补体蛋白每天更新一半,
补体基因和结构超家族超家族是指基因序列同源和分子结构相似的一系列蛋白分子组成的群体,
通过对补体蛋白的 cDNA克隆,染色体定位,
核苷酸和氨基酸一级序列分析及蛋白结构的研究,发现在补体系统中存在多个基因和结构超家族,
补体基因家族
1,补体基因的遗传多态性,以 C3,C4,C6,Bf为显著,其等位基因超过 20个,
2,补体活化调节蛋白基因家族,补体活化调节蛋白 (regulator of complement activation,RCA)包括 CR1,CR2,Hf,C4bp,DAF,MCP等分子,基因紧密连锁分布于 1q32.
3,MAC基因家族,C6,7,9基因定位于 5p.
4,MHC-III类分子基因家族,C2,C4,Bf 定位于
6p.
补体蛋白的结构超家族
1,丝氨酸蛋白酶家族,C1r,C1s,C2,Bf,Df,If,裂解并激活其它的补体蛋白
2,膜结合蛋白家族,C3,C4,C5,C3,C4能以高反应硫酯键与细胞膜结合,C5在翻译后加工的过程中丧失了这一功能,
3,短序一致重复结构超家族 (short consensus repeats,
SCR ),C1r,C1s,C2,C6,C7等,在这些蛋白结构中均存在一个富含胱氨酸残基由 60个 aa组成的功能区,
4,孔形成蛋白家族,C6-9,在结构上与穿孔素相似,具有穿透疏水脂膜的能力,
5,整和素家族,CR3,CR4.主要街道细胞黏附和吞噬作用,
第二节,补体系统的组成
补体固有成分
补体调控因子
受体补体
参与经典激活途径的 C1(C1q,C1r,C1s)、
C4,C2,C3,C5,C6,C7,C8,C9。
参与旁路激活途径的 B因子,D因子,P因子。
（一）固有成分：补体
（二）补体调节蛋白
备解素,C1抑制物,I因子,C4结合蛋白,H因子,S蛋白,Sp40/40
,促衰变因子,膜辅助因子蛋白,
同种限制因子,膜反应溶解抑制因子等补体调控分子
C1抑制物 (C1 inhibitor,C1 INH),
C1 INH是丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员
,是 C1r 或 C1s的抑制剂,其 C端能与活化的
C1r 或 C1s结合,形成稳定的复合物,使 C1失活,
通常情况下,血液中的 C1与 C1 INH结合,防止 C1的自发激活,只有当 C1识别 IC时,才能解离出来,
C1 INH缺陷时,可发生遗传性血管神经性水肿,
Schematic representation of C4BP with indicated binding sites
for ligands
C4b结合蛋白 (C4b-binding protein,C4bBP)
C4bBP的功能,
1,与 C2竞争性结合 C4b,加速 C3转化酶的衰变,
2,作为 I因子的辅助因子,参与 C4b的降解,
3,中和 PS(protein S),C4bBP结合 PS使 C4bBP
的半衰期延长,强化其作用
4,结合肝素,与止血和血栓形成有关,
衰变加速因子,
(decay accelerating factor,DAF/CD55)
特点,单链膜蛋白,广泛分布于各种血细胞和其它细胞膜上,部分 NK,CD8T 细胞缺乏,
功能,保护机体正常细胞免受补体损伤的膜成分之一,
使 C2a脱离 C4b,使 Bb与 C3b分离,抑制 C3
和 C5转化酶的形成,促进 C3转化酶的自发衰变,
膜辅因子蛋白
(membrane cofactor protein,MCP/CD46)
特点,单链跨膜糖蛋白,分布广泛,几乎存在于所有的血细胞和其它组织细胞,
功能,结合 C3b或 C4b,促进 I因子对 C3b或 C4b的裂解灭活,
意义,由于大多数细胞表达高水平的 MCP,所以可以保护自身细胞免受补体介导的溶解破坏,而异物或病原缺乏 MCP,故在异物和病原体表面形成的 C3b可保持活化状态,促使形成 C3转化酶,最终导致补体介导的清除,
H因子,1213aa组成的血浆单链糖蛋白生物学活性,
1,I因子的辅因子活性,H因子与 C3b结合,使 C3b发生构象改变,使 I因子对 C3b的裂解能力增强,
2,防止形成替代途径中的 C3转化酶,H因子与 B
因子竞争结合 C3b,因而阻止初级和放大 C3转化酶 的形成,
3,加速 C3转化酶的衰变,H因子能将 Bb从 C3bBb及
C3H2OBb中分离出来,促使 C3转化酶衰变,
I因子,在辅助因子的协同下,裂解 C4b 和 C3b
过敏毒素灭活因子 (AI):使 C4a,C3a,C5a失活,
S蛋白,与 C5b67结合,阻止插入细胞膜,抑制 C9聚合形成孔道,
CD59,抑制补体 MAC形成,阻止细胞溶解
SP40/40:调节 MAC的组装和功能
C8结合蛋白 (C8bp):阻止 MAC进入细胞膜及形成穿膜孔道,限制对自身细胞的溶解,
注意,
CD59,DAF,MCP,CR1 和
C8bp等膜调节蛋白均有同源限制作用,对于保护宿主细胞及维持正常功能有重要意义,
（三）相关受体
补体受体 (complement receptor,CR)是细胞表面的、能与补体成分或补体裂解片段特异性结合的糖蛋白分子。补体激活后，其裂解片段产生的生物学效应大多通过补体受体介导。
补体受体
C1q受体
I型补体受体,CR1(CD35),配体,C3b/C4b,iC3b/C3c.
II型补体受体,CR2(CD21),配体,C3b,iC3b,C3d,
C3dg.
III型补体受体,CR3 (CD11b,CD18),配体,iC3b.
IV型补体受体,CR4(CD11c,CD18),配体,iC3b,C3dg.
V型补体受体,CR5,配体,C3dg,C3d.
C3a,C4a,及 C5a受体第三节 补体激活途径经典途径，由 C1q开始活化至 C9
旁路或替代途径，由 C3开始活化，无需 C1,C2,C4参与。
一、经典途径 (Classical)
由 抗原抗体复合物 与 C1q结合开始,
激活 C4,2,3,5,6,7,8,9等各成分。
可分为三个阶段：即识别、活化、
膜攻击阶段。
(一 )识别阶段
抗原抗体复合物形成
→ Fc段上的补体结合位点 (IgG CH2
区及 IgM的 CH4区 )暴露
→ C1q结合补体结合点
→ C1分子构型发生改变
→ C1r活化将 C1s活化成 C1酯酶完整的 C1分子,Ca2+
(二 ) 活化阶段
1,C3转化酶 (C4b2b)的形成
C1将 C4与 C2分别裂解为 C4a与 C4b、
C2a与 C2b,C4b与 C2b结合细胞膜表面
，具有水解 C3活性，所以称为 C3转化酶。
C4a与 C2a释放到液相中，其中 C4a具有过敏毒素的作用；
2,C5转化酶 (C4b2b3b)的形成
C3转化酶将 C3裂解为 C3a与 C3b,C3b与
C4b2b结合形成 C4b2b3b，具有转化 C5
活性，称为 C5转化酶。
C3a游离于液相中,具有过敏毒素作用 ;
C3b可与多种具有 C3b受体的细胞结合,
产生免疫粘连、调理吞噬作用。
(三 )膜攻击阶段
C5转化酶将 C5裂解为 C5a与 C5b
两个片段，
C5a：具有很强的趋化作用及过敏毒素作用；
C5b结合到细胞膜上，但不稳定，
但分别结合上 C6,C7,C8后，即可形成稳定的 C5b678复合物，该复合物与一个 C9多聚体 (12-15个分子 )形成攻膜复合体，
可破坏细胞膜的结构，使无机离子及水分进入细胞膜内，最终导致细胞的裂解。
注意：
经典途径激活，有时可不依赖抗原抗体复合物，
细菌、病毒、支原体等微生物表面 成分可直接与 C1q结合，
甚至线粒体膜、多价阴离子、
多价阳离子,SPA、双链 DNA、
凝聚的丙种球蛋白也可激活。
二、旁路途径 （ alternative)
不通过激活 C1,C4,C2阶段，由直接激活 C3开始,与抗原抗体复合物无关
，可直接由细菌内毒素、组织蛋白酶
、蛇毒、聚合的 IgA,IgE,IgG4、
酵母多糖等激活；
非特异性的，在抗感染免疫中首先发挥作用。
(一 )参与旁路途径的主要成分
C3：旁路途径的关键成分；
又称为 A因子
C5～ C9：与经典途径共用，形成 C5～ C9攻膜复合体
B因子,C3激活剂前体
D因子,C3激活剂前体转化酶，将 B因子裂解为 Ba与 Bb两个成分，后者具有裂解 C3和 C5活性。
P因子（备解素）：存在于血清中，与
C3bBb及 C3bBb3b复合物结合，延长其在体内的半衰期，具有稳定以上复合物的作用。
H因子,C3b灭活促进因子
I因子,C3b灭活因子－ C3c,C3d
(二 ) 旁路途径的活化过程首先必须形成 C3b
旁路激活剂：细菌蛋白酶、组织蛋白酶等激活剂裂解 C3形成 C3b。
C3内部的硫酯键自发水解形成
C3(H2O),此物质与 C3b的功能相同。
上述二种物质与 B因子结合形成 C3bB及
C3H2OB，在 Mg2+离子参与下,D因子将其中的 B因子裂解为 Ba及 Bb两个片段，
形成 C3bBb及 C3H2OBb，上述两种复合物具有裂解 C3形成 C3a与 C3b的活性。
形成的 C3b又可以重复上述过程，使
C3bBb及 C3H2OBb的量大大增加，称为 C3
的正反馈途径。
第四节 补体反应的调控补体系统的激活能起着一种积极的天然防御作用，对机体并不表现出损伤，表明体内存在对补体系统激活的调控机制。
补体系统的调控 (一 )
补体系统是一个复杂的自限性蛋白酶解系统,每个反应都具有酶促反应的专一性和放大性,
补体系统活化的结局是产生一系列炎性介质和细胞膜攻击作用,
适当的调控机制使补体系统的活化并不是无限的级联放大而是控制在适当水平,产生有效的御作用,又不致导致病理性损伤,
补体系统的调控 (二 )
补体系统的调节包括时间和空间两方面,
时间,每一级反应的活化时间应控制在产生但不过量的补体活化成分之内,
空间,活化的补体必须特异性地结合到靶细胞上,而不是针对正常机体组织细胞或体液中的物质,
补体系统的调控 (三 )
1.补体蛋白的自身衰变调节
2.补体调节蛋白的调控补体激活时相的调节
C3 和 C5转化酶的调节
MAC的调节
3.过敏毒素的灭活,过敏毒素抑制剂一、补体成分的自身衰变
1,某些活性成分性质不稳定，易衰变，是自身调控的重要机制。
C4b2b：不与 C3结合，即失活
C4b,C3b,C5b若不立即与细胞膜结合，在短时间即失去活性；
二、血清中的调控因子
C1酯酶抑制因子 (C1INH)：可与 C1r及
C1s结合，并使 C1rC1s从 C1q分子上解离
C3b灭活因子,又称 I因子；能裂解
C3b为 iC3b，使其失去功能。
C3b灭活促进因子 (H因子 )
能取代 Bb与 C3b结合，使 C3b从 C3bBb中解离，加速其灭活，还可辅助 I因子使 C3b
裂解为 iC3b,
C4结合蛋白 C4bp:
能取代 C2b与 C4b结合，然后导致 C4b失活
S蛋白,
攻膜复合体抑制因子现已命名为 CD59分子
过敏毒素灭活因子 (A1)
使 C3a,C4a,C5a灭活第五节,补体功能
增强机体免疫防御机能
调节免疫
参与免疫病理反应一、溶解靶细胞和杀菌
细胞或细菌 +相应抗体 → 经典途径或通过旁路途径 → 溶解细胞。
抗感染和抗肿瘤。
药物性和血型不符引起的免疫性溶血。
二、调理吞噬作用（ C3b,C4b,iC3b)
C3b,C4b,iC3b与细胞或其他颗粒性物质结合后，通过吞噬细胞表面的补体受体可促进吞噬作用，此为补体的调理吞噬作用（ opsonization)
三、免疫粘附与清除 IC（ C3b,C4b)
免疫粘附（ immune adherence)指 IC激活补体后,C3b,C4b粘附于 IC上，再与红细胞、血小板或某些淋巴细胞表面的 CR结合，形成大的复合物，易被吞噬和清除。
溶解病毒 (膜上有 C1q受体）、阻止病毒进入敏感细胞、干扰病毒在细胞中增殖。
四、中和与溶解病毒（ C1,C4,C2,C3）
五、炎性介质作用
1、趋化作用（ C5a,C3a,C5b67）
2、过敏毒素作用（ C3a,C4a,C5a)
使平滑肌收缩嗜碱性细胞及肥大细胞脱颗粒毛细血管通透性增加
3、激肽样作用（ C2b）
增加血管通透性，引起炎症性充血六、免疫调节作用
1、促进 T,B细胞增殖,C3b+鼠脾淋巴细胞
2、调节抗体和细胞因子生成
C5a促进 B细胞产生抗体，促进巨噬细胞产生 IL-1
3、调理免疫复合物的作用,
防止 IC沉淀,C3,C4共价连接不能形成 IC网络，抑制其沉淀溶解 IC,C3b嵌入 IC网络中，减弱抗体与抗原的结合
，使其溶解。
表 4-2 补体各成分的生物学活性
C1-C9 溶菌、溶细胞作用
C1,C4,C2,C3 中和病毒
C3b 免疫粘连、调理吞噬作用
C3a,C4a,C5a 过敏毒素
C5a 趋化因子
C2a 激肽作用
C3b,C5a,C6,C7 促进 T,B淋巴细胞增殖
C5a,C3 调节抗体和细胞因子的生成补体调控因子
（
一
）
补体调控因子
（
二
）
第六节 补体系统的临床意义一、补体总量测定
通常测定补体的 50%溶血单位 (CH50)
麦氏法,待检血清 +一定量抗体致敏的红细胞，
37℃ 60min,凡能溶解其中 50%红细胞所需的补体量为一个溶血单位。
正常人血清补体总量是 30-40溶血单位 /ml,等于豚鼠血清的 1/10量,
二、单个补体成分的测定
曼氏单向放射免疫扩散法补体纯化成分混于琼脂浇板，被测血清防于孔内扩散，测量扩散直径。
正常人 C3含量 1200-1600μg/ml
三、补体增减的临床意义
(一 )血清补体量增高
炎症、感染及某些恶性肿瘤等
，可比正常高 2-3倍炎症、感染因子促进补体生成
(二 )血清补体量减低：可能有三种原因
1.补体成分消耗增多：自身免疫性疾病
2,补体大量丧失：大面积烧伤
3,补体合成不足：肝功能不全
（三）单个补体成分缺失
C1INH缺失导致遗传性血管性水肿补体与机体的抗感染作用 (一 )
补体系统可以通过特异和非特异的方式来介导机体的抗感染效应,
补体对微生物的攻击是特异的,机体通过自身的调控使非特异性攻击表现为特异性杀伤补体与机体的抗感染作用 (二 )
微生物可以通过两条途径激活补体系统,
在抗体产生之前,微生物菌壁的多糖成分有效的激活补体的替代途径,使之在感染早期即能参与机体的抗感染机制,
在抗体产生后,与病原结合从而有效激活两种途径,有效的介导抗感染作用,
补体与机体的抗感染作用 (三 )
补体对病原的攻击是有限的,主要针对一些细菌性感染有作用,对病毒往往无显著效果,
一些病原可以通过其自身的调变来逃避补体的攻击,
补体介导的组织损伤由自身抗体和沉积在自身组织上的 IC诱导补体活化介导的损伤,
虽然存在多种调节蛋白低调补体的活化并抑制活化成分对自身细胞的损伤,但是抗体激活的途径可以超越这些调控机制,多种自身免疫性疾病存在补体介导的损伤,
补体系统对 IC的形成和清除起很关键的作用,但当过多的 IC沉积于组织 (如肾小球 )时,则激活补体系统引起炎症,炎症细胞聚集在 IC周围并通过吞噬作用清除 IC.在这个过程中,组织如基膜和血管内皮也受到破坏引起损伤,
补体与 IC
IC可激活补体系统产生一系列的生物学效应,
补体结合 IC可通过单核 -巨噬细胞加速 IC的清除,
经典途径中的补体蛋白可抑制 IC的沉积,并促进 IC
解离,
替代途径中,补体的活化可溶解已形成的 IC,包括已经沉积于组织上的 IC
C3结合可降低抗原抗体的亲和力,减少 IC的形成,
红细胞和血小板表面的补体受体可结合携带相应补体片段的 IC,通过循环进入肝脏而降解 IC.
补体在临床上的应用 (一 )
在 自身免疫病和 IC介导的疾病 中,补体是最重要的损伤机制,
因此临床上应用补体活化抑制剂阻断不必要的补体活化是一个目标,
目前尚没有理想的抑制剂用于临床治疗,
补体在临床上的应用 (二 )
器官移植,供体器官不足异种器官移植要克服补体介导的超急性排斥反应,
异种生物间存在天然抗体多为 IgM,受者体内抗体与移植器官的内皮细胞结合,并活化补体,引起移植物的快速被排斥,
动物实验尝试结合脱补体作用和去除抗体法能使移植物长期存活,
补体在临床上的应用 (三 )
补体的遗传缺陷,补体的遗传缺陷几乎发生于所有的补体蛋白,但概率很小,
补体固有成分缺陷,严重反复的感染和条件致病菌的感染,或表现为免疫复合物沉积产生的疾病,
调节蛋白的缺陷,临床综合征,
本科生的思考题,
补体系统的概念及其组成比较补体三条激活途径的异同补体激活的调节机制补体系统的生物学作用研究生的思考题,
