化学治疗药
Chemotherapeutic
Agents
化学治疗药的分类
? 喹诺酮类抗菌药
? 抗结核病药
? 磺胺类抗菌药
? 抗真菌药物
? 抗病毒药
? 抗寄生虫病药物
第一节 喹诺酮类抗菌药 Quinolone
Antimicrobial Agents
? 喹诺酮类药物按化学结构分类
? ①萘啶酸类 (Naphthyridinic acids)
? ② 噌啉羧酸类 (Cinnolinic acids)
? ③ 吡啶并嘧啶羧酸 (Pyridopyrimidinic acid)
? ④ 喹啉羧酸类 (Quinolinic acids)
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
? 第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征
? 抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作
用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，
中枢毒性较大，易产生耐药性。
NC l
H N
C H 3
C H 3
C H 3
N NH 3 C
C O O H
C H 3
O
N
N NN
C O O H
C H 3
O
Chloroquine Nalidixic acid Piromidic acid
? 第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征
? 抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌
扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代
动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副
作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠
道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。
? 化学结构特征为在分子中的 7位引入哌嗪基
团
N
N
O
C O O H
C H 3
O
O
N
N NN
C O O H
C H 3
H N
O
Cinoxacin Pipemidic Acid
? 第三代喹诺酮抗菌药的药效学特征
? 具有抗革兰氏阳性与阴性菌药物的活性，
对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作
用。化学结构特征为在分子中的 6位引入氟
原子。 1位,5位,8位上的取代基改变及 7位
哌嗪基被其电子等排体替代
NN
C O O H
C H
3
H N
F
O
NN
C O O H
H N
F
O
NN
C O O H
N
F
O
O
C H
3H
3
C
N or f l ox a c i n C i p r o f l ox a c i n O f l ox a c i n
NN
C O O H
N
F
O
O
C H
3
H
H
3
C
NN
C O O H
C H
3
H N
F
O
H
3
C
F
N NN
C O O H
C H
3
H N
F
O
L e v o f l ox i c i n L o m e f l o x a c i n E n o x a c i n
N NN
C O O H
O
H
2
N
F
F
F
NN
C O O H
O
F
F
F
H N
H
3
C
N NN
C O O H
O
F
F
F
H
2
N
H
H
T os u f l ox a c i n T e m a f l ox a c i n T r o va f l ox a c i n
N
C O O H
N H
2
F
O
O
C H
3
H
NN
C O O H
H N
F
O
H
3
C
O C H
3
NN
C O O H
H N
F
O
C H
3
P a z u f l ox a c i n G a t i f l ox a c i n P e f l o x a c i n
NN
C O O H
N
F
O
H
3
C
S
NN
C O O H
N
F
O
H
3
C
FF
NN
C O O H
H N
F
O
F
N H
2
H
3
C
C H
3
R u f l ox a c i n F l e r ox a c i n S p a r f l ox a c i n
NN
C O O HF
O
C H
3
H O
N NN
C O O HF
O
H
2
N
NH
3
C O
N a d i f l ox a c i n G e m i f l ox a c i n
NN
C O O HF
O
O C H
3
N H
H
H
N
C O O HF
O
O C H
3
N
H N
H
3
C
N
C O O HF
O
N
H N
H
3
C
C H
3
M ox i f l ox a c i n B a l o f l ox a c i n G r e p a f l ox a c i n
二、作用机理
? 喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌 DNA回旋酶
( Gyrase)和拓扑异构酶 IV（ Topoisomerase IV）
起到抗菌作用。通过抑制细菌 DNA回旋酶 (Gyrase)
抑制 DNA的合成（图 19-2）,DNA螺旋酶特异性
催化改变 DNA拓扑学反应,DNA回旋酶创建负超
螺旋，这有助于在复制过程中稳定 DNA的分离、
防止过量和非模版的双连卷曲。细菌 DNA 回旋酶
由四个亚 A亚基，即两个 A和两个 B聚体组成,A
亚基由基因 gyrA 控制,B亚基由基因 gyrB 控制
? DNA回旋酶包裹着 A2B2亚基 DNA,DNA
回旋霉与细菌的环状 DNA结合,DNA回旋
酶的 A亚基使 DNA链的后链断裂形成缺口，
产生正超螺旋的 DNA，随后在 B亚基的介
导下使 ATP水解，前链移至缺口之后，最
终在 A亚基参与下使断链再连接并形成负超
螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和 DNA回旋
酶 -DNA复合物结合，使 DNA回旋酶活性丧
失，细菌 DNA超螺旋合成受阻，造成染色
体复制和基因转录中断
? 近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为
拓扑异构酶 IV。 DNA回旋酶和拓扑异构酶
IV两者都属于相同类的 DNA酶，被称为拓
扑异构酶。拓扑异构酶 IV也由四个亚基组
成，即两个 parC和个 parE。喹诺酮类抗菌
药以 DNA回旋酶和拓扑异构酶 IV为靶点，
通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制
细菌细胞的生长和分裂
( A ) D N A 螺 旋 酶 四 聚 体 与 D N A 扭 曲 链 结 合,
A 亚 基 ( 黑 色 ) 被 包 裹 在 切 断 的 D N A 链 中
( B ) 在 B 亚 基 部 分 的 构 象 发 生 改 变, 这 时 在
D N A 中 存 在 一 个 暂 时 双 连 切 断
( C ) D N A 片 断 通 过 此 切 口
( D ) D N A 通 过 后, 切 口 被 封 上
三、构效关系
? 1,吡啶酮酸的 A 环是抗菌作用必需的基本药效基
团，变化较小。其中 3位 COOH和 4位 C=O与 DAN
螺旋酶和拓扑异构酶 Ⅳ 结合，为抗菌活性不可缺少的部分。 3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、
磺酰氨基等酸性替团替代以及 4位酮羰基被硫酮基、
亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。
? 2,B环可作较大改变，可以是并合的苯环
(X=CH,Y=CH)、吡啶环 (X=N,Y=CH)、嘧环
(X=N,Y=N)等。
B A
87
6 5
4
3
2
1
Y
X NR 7
C O O H
R 1
R 6
OR 5
R 8
? 3,1位 N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、
乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或
与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；
? 若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基,1(或 2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好
的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。
? 1位 N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯
取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中 2,4-二氟
苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。
? 4,2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可
能源于 2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药
物与受体的结合时，对 1位和 3位取代基立体构象
的要求所致。
? 5,5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基
团取代时，活性减少。 5位取代基的存在，从空间
张力的角度可干扰 4位羰基与靶位的结合，取代基
体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减
弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭 π键
提供电子的取代基，均使 4位羰基氧原子上的电荷
密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合
力，使其抗菌活性增加，因此 5位取代基对活性的
影响为电性和立体因素的综合表现。
? 6,6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为
F>Cl>CN≥NH2≥H,6位引入氟原子较 6位为 H的
类似物的抗菌活性大 30倍，这归因于 6位氟代化物
是药物与细菌 DNA回螺旋酶的亲和力增加 2~17倍，
对细菌细胞壁的穿透性增加 1~70倍。
? 7,7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特
别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，
尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加
强与细菌 DNA回螺旋酶的结合能力。但也增加对
GABA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。
? 8,8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使
活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与 1位单原
子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒
性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，
光毒性减少。若 1位与 8位间成环，产生的光学异
构体的活性有明显的差异。
1,保持对革兰氏阴性菌的高度活性
2,改善对革兰氏阳性菌的活性
3,增加抗厌氧菌的活性
4．喹诺酮类药物通常的毒性
? ① 喹诺酮类药物结构中 3,4位分别为羧基
和酮碳基，极易和金属离子如钙、镁、铁、
锌等形成整合物，不仅降低了药物的抗菌
活性，同时也使体内的金属离子流失，尤
其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、
缺锌等副作用。②光毒性。；③药物相互
反应 (与 P450)。④另有少数药物还有中枢渗
透性增加毒性 (与 CABA受体结合 )、胃肠道
反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结
构相关。
5,药物代谢动力学与化学结构的关系
环丙沙星 Ciprofloxacin
? 化学名,1-环丙基 -6-氟 -1,4-二氢 -4-氧 -7-(1-
哌嗪基 )-3-喹啉羧酸（ 1-cyclopropyl-6-
fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-
3-quinolinecarboxylic acid ）。别名：环丙
氟哌酸。
NN
C O O H
H N
F
O
Ciprofloxacin的合成
C l C l
F
A l C l
3
C H
3
C O C l
C lC l
F C O C H
3
N a O C l
C lC l
F C O O H
C H
2
( C O O C H
2
C H
3
)
2
( C H
3
C H
2
O )
2
M g
C lC l
F
O C H
3
O O
C O O C H
2
C H
3
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2
C lC l
F
O C H
3
O O
N H
N a H
N a O H
NC l
F
O
C O O H
N HH N
NN
C O O H
H N
F
O
H
3
C
S O
3
H
C lC l
F
O C H
3
O O
C H ( O C H
2
C H
3
)
3
C lC l
F
O C H
3
O O
O C H
2
C H
3
左氟沙星 levofloxacin
? 化学名：
? (S)-(-)-9-氟 -2,3-二氢 -3-甲基 -10-(4-甲基 -l- 哌嗪基 )-7-氧代 -
7H-吡啶并 [1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪 -6-羧酸
? ((S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-
oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。
NN
C O O H
N
F
O
O
C H 3
H
H 3 C
? levofloxacin的抗菌作用大于其右旋异构体
8～ 128倍，这归因于它们对 DNA螺旋酶的
活性不同。 levofloxacin较 Ofloxacin相比的
优点为,(1)活性是 Ofloxacin的 2倍。 (2)水
溶性好，水溶性是 Ofloxacin的 8倍，更易制
成注射剂。 (3)毒副作用小。为喹诺酮类抗
菌药己上市中的最小者
levofloxacin的合成
NN
C O O H
N
F
O
C H 3
H
H 3 C
2,
1, NH N C H 3B F
3
F 2
F
F
O
N
C H 3
H
O O
B
O
F
F
O
N
C H 3
H
O
C O O H
C H 3 C O O H
H C l
F
F
O
N
C H 3
H
O
C O O C H 2 C H 3
C O O C H 2 C H 3
C O O C H 2 C H 3H 3 C H 2 C O H C
( I I )
F
F
O
N
C H 3
H
3
N a B H
N C O O
O
C H 3
O
C H 3
( I )
F
F
O
N
C H 3
水解
第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂
? 一、发展概述
? 磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺 (磺胺，
Sulfanilamide)，最早是合成偶氮染料的中间体，
1908年已经被合成，但当时无人注意到它的医疗
价值。直到 1932年,Domagk发现含有磺胺结构片
段的磺胺米柯定 Sulfamidochrysoidine (盐酸盐为
百浪多息,Prontosil)，可以使鼠、兔免受链球菌
和葡萄球菌的感染，并次年报告了第一例用
Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世
界范围的极大兴趣。为克服其水溶性小，毒性大的缺点，又合成了可溶性百浪多息 (Prontosil
Soluble)，取得了较好治疗效果。
S
N H 2
O
H 2 N
O
S
N H 2
OO
N
N
H 2 N
N H 2
S
N H 2
OO
N
NH N
OH
3 C
N a O 3 S S O 3 N a
O H
Sulfanilamide
Sulfamidochrysoidine
Prontosil Soluble
S
N
H
OO
H 2 N
O
C H 3
H 2 N
S
N
H
N
O O
N S
N
H
OO
H 2 N
S
N
H 2 N
S
N
H
N
N
O C H 3
O O
Sulfacetamide
Sulfacetamide
Sulfathiazole
Sulfamethoxypyridazine
N
O
H 2 N
S
N
H
O O
C H 3
H 2 N
S
N
H
NN
O O
C H 3
O
N
N
O C H 3
O C H 3
O C H 3
N H 2
H 2 N
S
N
H
O
N
H 3 C
C H 3
H 2 N
O
O
Sulfamethoxazole Sulfacitine
Trimethoprim Sulfisoxazole
N
N
O C H 3
S C H 3
O C H 3
N H 2
H 2 N
N
N
O C H 3
B r
O C H 3
N H 2
H 2 N
N
N
O C H 3
O C H 3
N H 2
H 2 N O
O
C H 3
Metioprim
Brodimoprim
Tetroxoprim
二、作用机理和构效关系
S
N H R
O
H
2
N
O
S
N H R
O
H N
N N
H
N
N
H
O
H
2
N
O
H
N
H
O H
O C O O H
O
H N
N N
H
N
N
H
O
H
2
N
N
H
O H
O C O O H
O
H N
N N
H
N
N
H
O
H
2
N
H
2
N
N
H
O H
O C O O H
O
H O O H
O
N H
2
O
H N
N N
H
N
N
H
O
H
2
N
C O O H
H
2
N
C O O H
H N
N N
H
N
O
P
O
P
O H
O O O
H
2
N
O H O HD i h y d r o p t e r i d i n e p h o s p h a t e
D i h y d r o p t e r i d i n e
p
-
A m i n o b e n z o i c A c i d
S u l f o n a m i d e s
G l u t a m i c A c i d
p
-
A m i n o b e n z o y l g l u t a m i c A c i d
D i h y d r o f o l i c A c i d
T e t r a h y d r o f o l i c A c i d
磺 胺 药 物
作 用 部 位
D i h y d r o p t e r o a t e
s y n t h a s e
甲 氧 苄 胺 嘧 啶
的 作 用 部 位
(二 )、构效关系
? Northey于 1948年在研究 5 500种磺胺类化合物的基
础上，归纳总结出磺胺抗菌药的结构与其抗菌活
性的关系。
? 1.氨基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位
及间位异构体均无抗菌活性。
? 2.苯环被其他换代替时或在苯核上引入其它基团
时，都将使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。
? 3.将 -SO2NH2基团以 SO2C6H4(p-NH2)、
SOC6H4(p-NH2),CONH2,CONHR、
COC6H4R等基团替代时，虽可保留抗菌活性，
但多数情况下抑菌作用降低。
? 4.磺酰氨基 N’-单取代化合物多可使抗菌作用增强，
特别是以杂环取代时其抗菌作用明显增加。
N’,N’-双取代化合物一般均丧失抗菌活性。
? 5.N4-氨基可以被其它基团取代或置换，但该取代
基对抗菌活性有较大的影响,RCONH-,RN=N-、
O2N-,H3CNH-,(H3C)2N-等在体内可以被转
化为氨基的化合物可保留抗菌活性。而一下这些
基团 C6H5NH-,RNH-(R为 6以上的碳链 ),CH3-、
HO-,HO3S-,RSO2NH-则无抗菌活性。因此，
保持,N4-氨基的存在是产生抑菌作用的关键。
? 6,N’,N4-均被取代时，如果 N4-氨基上的取代
基在体内可分解为游离的氨基，则仍由原取代衍
生物的作用
磺胺嘧啶 Sulfadiazine
? 化学名：
? 4-氨基 -N-2-嘧啶基 -苯磺酰胺 (4-Amino-N-2-
pyrimidinylbenzenesulfonamide)。
H 2 N
S
N
H
N
O O
N
磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole
? 化学名：
? 4-氨基 -N-(5-甲基 -3-异噁唑基 -苯磺酰胺 (4-
Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesul
? fonamide)。
N
O
H 2 N
S
N
H
O O
C H 3
磺胺甲噁唑 的合成
N
H
H 3 C
S
C l
O O
O
N
O C H 3
H 2 N N a H C O 3
N
O C H 3
N
H
H 3 C
S
O O
O
N
H
N a O H
N
O C H 3
H 2 N
S
O O
N
N a
H C l
N
O C H 3
H 2 N
S
O O
N
H
甲氧苄啶 Trimethoprim
? 化学名：
? 5-[(3,4,5-三甲氧基苯基 )-甲基 ]-2,4-嘧啶二胺
(5-[(3,4,5- Trimethoxyphenyl)methyl]-2,4-pyrimi
? dinediamine)。别名：甲氧苄氨嘧啶
N
N
O C H 3
O C H 3
O C H 3
N H 2
H 2 N
Trimethoprim的合成
H 2 N C = N H, H N O 3
N H 2
C H 3 O N a
C H 3 O C H 2 C H 2 C NK 3 F e ( C N ) 6
N H 4 O H
N H 2 N H 2, H 2 OC H
3 O H
H 2 S O 4
( C H 3 ) 2 S O 4
N a O H
N
N
N H 2
H 2 N
O C H 3
O C H 3
O C H 3
O C H 3
O C H 3
O C H 3
H 3 C O
N
O C H 3
O C H 3
O C H 3O H C
O C H 3
O C H 3
O C H 3
O
H 2 N H N
O C H 3
O C H 3
O C H 3
O
H 3 C O
O C H 3
O C H 3
O C H 3
O
H O
O H
O H
O H
O
H O
第三节 抗结核药物
(Tuberculostatics)
? 抗结核药物分类
? 合成抗结核药
? 抗结核抗生素
一、合成抗结核药物
? 异烟肼 (Isoniazid)
N
O N
N H 2
H
化学名,4-吡啶甲酰肼 ( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide)
异烟肼的发现
N
N N H 2
H 3 C O H N
S
H
N
C O N H N H C S N H 2
N
O N
N H 2
H
氨硫脲 (Thioacetazone)
异烟醛缩氨硫脲
(Isonicotinaldehyde thiosemicarbazone)
异烟肼衍生物
? 异烟肼的 N2取代的衍生物具有抗结核活性，
而 N1取代衍生物则无抗结核活性。
? 所有的 Isoniazid衍生物其抗结核活性低于
Isoniazid。
N
C O N H N H = C H O H
O C H 3
异烟腙 (Ftivazide ) N
N
N
O HO
O
O H
O H
O
H
葡烟腙 (Glyconiazide)
N
N
N
O
C a
O
N
NO
O O
O
N
C H 3 C H 3H H
丙酮酸异烟腙钙 (Pyruvic Acid calcium Ftivazide)
异烟肼作用机理
N
NO
H
N H 2
K a t e G
M n
2 +
具 有 酰 化 活
性 的 中 间 体
N
H
O
N
H
H 2 N
O
N A D H
异烟肼作用机理
酰 化 剂
N
O N
N H
2
H
K a t G
N
O H
N
O O H
N
O N H
2
N
O N
N H
N
O
N
O O
O
O
2
N
O O
O H
过 氧 化 氢 酶
-
过 氧 化 物 酶
异 烟 酰 自 由 基
过 氧 烟 酸
异 烟 醛 异 烟 酰 胺异 烟 酸
异烟肼的代谢
N
O N
N H
2
H
N
O N
N = C
H
C O O H
C H
2
C H
2
C O O H
N
O N
N = C
H
C O O H
C H
3
N
O N
N H C O C H
3
H
N
O O H
N H
2
N H
2
H
2
N N H C O C H
3H
3
C N H N H C O C H
3
H O N H N H C O C H
3
C H
3
C O
肼
异 烟 酸
N - 乙 酰 异 烟 肼
乙 酰 肼双 乙 酰 肼 乙 酰 自 由 基
异烟肼的理化性质
? 异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金
属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生
成一分子螯合物，呈红色，在 pH7.5时，生
成两分子螯合物
N
N
C u +
O
N H 2
N
N
O
N H 2
H 2
N
N
C u
O
N
? 异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离
子存在时，可分解产生异烟酸盐 Ⅰ,异烟
酰胺 Ⅱ 及二异烟酰双肼 Ⅲ 等
N
O N H
2
N
O O M
N
O N H N H
N
O
? 异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。
弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件
下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮
气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，
析出金属银
N
O N H N H
2
N
O O H
A g N O 3
A g
异烟肼的合成
N
O N H N H
2
N
O O H
N H 2 N H 2
N
C H 3
O 2,V 2 O 5
盐酸乙胺丁醇 Ethambutol
Hydrochloride
H 3 C
N
N
C H 3
H
O H
H
H
H
O H
,2 H C l
化学名：
(+)-2,2‘-(1,2-乙二基二亚氨基 )-双 -1-丁醇二盐酸盐
(2,2?-(1,2-Ethanediyldiimino)bis-1-butanol hydrochloride)
? Ethambutol hydrochloride的作用机理虽未完全阐明，
但普遍可接受的说法为 Ethambutol hydrochloride影响
分枝杆菌细胞壁的合成，分枝杆菌属是唯一由阿拉伯呋
喃糖和半乳糖 (arabi-
? nofuranose and galactose,AG)组成外封的细胞壁，半乳
糖被共价键结合到肽聚糖上并且插入脂阿拉伯甘露聚糖
(Lipoarabinomannan,LAM)的构架中,Ethambutol
hydrochloride抑制阿拉伯糖基转移酶（ Arabinosyl
transferase），阿拉伯糖转移酶的作用为催化 D-阿拉伯
呋喃糖聚合形成 AG（图 19-6）,Ethambutol
hydrochloride模拟前体 β- D-阿拉伯呋喃糖基 -1-单磷酰基
癸异戊二烯醇（ β-D-arabinofuranosyl-1-
monophosphoryl-decaprenol），导致 AG和 LAM的合成
受阻。 Ethambutol hydrochloride的耐药性的机制是由
于被 embAB基因调控的阿拉伯糖基转移酶的过渡度表
达所引起。
乙胺丁醇作用机理
乙 胺 丁 醇
作 用 部 位
L A MA G
7H
O H
O H
H
O
O
P
O H
OH O
H C H 3 O
阿 拉 伯 糖 基 转 移 酶
? - D - a r a b i n o f u r a n o s y l - 1 - m o n o p h o s p h o r y l d e c a p r e n o l
? 运用随机筛选方法，得到抗结核药盐酸乙
胺丁醇 (Ethambutol hydrochloride)，其分子中
含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异
构体，右旋体的活性是内消旋体 12倍，为左
旋体的 200~500倍，药用为右旋体。对
Ethambutol hydrochloride进行优化，但未能
得到活性更好的衍生物。
其他抗结核药物
? 对氨基水杨酸类,
? 1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗
代谢学说出发，于 1946年发现对结核杆菌有选择性抑制作
用的 Sodium Aminosalicylate，曾在临床上被广泛使用，
但由于结核杆菌的耐药性和较严重的胃肠道反应等，降低
了其应用价值,已被乙胺丁醇,利福平取代,目前仅作为二
线抗结核药使用。当 Para-aminosalicylic Acid与另一抗结
核药物 Isoniazid共服时，能减少 Isoniazid乙酰化，这样增
加 Isoniazid在血浆中的水平，对于乙酰化速度快的病人，
这种作用具有实用价值。基于此点将 (Para-aminosalicylic
Acid与 Isoniazid制成复合物。即为帕司烟肼 (Pasiniazid)。
C O O N a
O HH 2 N
C O O H
O HH 2 N
N
C O N H N H 2
Sodium Aminosalicylate
? 吡嗪酰胺 (Pyrazinamide)为在研究烟酰胺时发现的
抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，
作为烟酰胺的抗代谢物，干扰 NAD的合成
N
N C O N H 2
N
C O N H 2
N
N C O N H C ( C H 3 ) 3
C l N
N C O N H C ( C H 3 ) 2 ( C H 2 ) 7 C H 3
C l
P y r a zi n a m i d e 烟酰胺 N - 特丁基 - 5 - 氯 - 吡嗪酰胺 N - 2 - ( 2 ’ - 甲基葵基 ) - 5 - 氯 - 吡嗪酰
? 具有足够的亲水性以确保其血浆中浓度使
药物在感染部位被释放；具有一定的亲脂
性以确保穿透结核菌的细胞；具有在作用
部位易水解，而在其他部位作为前体药物
不易被水解的敏感性。
? 基于 Pyrazinamide在 pH值 5.5或更低时具有抗
结核活性,Pyrazinamide被认为本身可能为
药物的活性形式或为部分前体药物，敏感
的生物体可产生吡嗪酰胺酶水解吡嗪酰胺
成为吡嗪羧酸，而吡嗪羧酸可降低其周边
环境的 pH值，使结核杆菌不能生长。
? 喹诺酮抗结核药物
? 抗结核活性的喹诺酮类药物具有以下结构
特征；
? ① C-1位环丙基取代，若进一步增加亲脂性
其抗结核活性降低。
? ② C-6,C-8位的氟原子取代,C-8位也可为
甲氧基取代。
? ③ C7位为杂环取代，通常为哌嗪和吡咯的
衍生物。
? 莫西沙星 (Moxifloxacin)、司氟沙星 (Sparfloxacin)及
Ciprofloxacin和 Ofloxacin。
N
C O O HF
O
F
R 7
R 7 = N HN
R ' 3
R ' 5
R ' 3 = C H 3, R ' 5 = H
R ' 3 = R ' 5 = C H 3
R 7 = N
N
R 1
R 2
R 1 = C H 3, R 2 = H
R 1 = R 2 = C H 3
? 乙硫烟胺 (Ethionamide)为二线抗结核药物，
二线抗结核药物一般在耐受性和副作用的
发生率方面高于一线药物。 Ethionamide为
异烟酰胺的类似物，其分子中的乙基可以
被丙基取代，即为丙硫异烟胺
(Prothionamide),两者对结核杆菌都具有较好
的活性。 Ethionamide的作用机理与 Isoniazid
类似，被认为是前体药物，在体内经催化
酶 -过氧化酶氧化成具有活性亚砜化物。
? Ethionamide可与 Isoniazid及其衍生物合用，
减少其耐药性。
N
S N H 2
C H 3
N
S N H 2
C H 3
二、抗结核抗生素
? 抗结核抗生素主要有
? 氨基糖苷类的链霉素 (Streptomycin)和卡那
霉素 (Kanamycin)；
? 大环内酰胺类的利福平 (Rifamycin)及半合
成的利福喷丁 (Rifapentine)等；
? 其他类抗生素的环丝氨酸 (Cycloserin)和紫
霉素 (Viomycin)及卷曲 (卷须 )霉素
(Capreomycin)等。
1,氨基糖苷类抗生素
O
H O
H O
H O
N H C H
3
O
O
H O
O H C
C H
3
O
H O
H O
O H
H N
H
2
N
N H
N H
H
2
N
N H
N - 甲 基 葡 萄 糖
链 霉 糖
链 霉 胍
链 霉 双 糖 胺
Streptomycin作用机理
? Streptomycin可抑制蛋白质的合成，但其读错 m-
RNA模版和膜损伤也于其抗结核作用共存，
Streptomycin可通过弥散方式跨过结核杆菌的外
层，最终通过电性依赖过程穿透胞质膜。虽然，
Streptomycin的耐药作用机理被认为是诱使基因
密码读错，但已经发现耐链霉素菌具有两点明显
的变化； 1.S12蛋白在核糖体蛋白 43位和 88位的赖
氨酸被精氨酸和苏氨酸取代； 2 在
rRNAde524~526区的 GCC碱和在 rRNAde504~507
区的 CGG碱的分子内碱对衍生 16SrRNA的伪节
(pseudoknot)构象不稳定。 S12蛋白是保持 16rRNA
功能的伪节稳定化。已经正实 Streptomycin干扰
16S蛋白和 16SrRNA两者中的之一或两者正常功能。
? 所有的氨基糖苷类抗生素具有类似的药效和药代
动力学性质及毒性，只有 Streptomycin和极少量的
卡那霉素具有抗结核活性，这表示其结构修饰范
围极小，
? 至今还未发现 Streptomycin在人体内的代谢物，其
代谢主要涉及耐药性的代谢。 Streptomycin的耐药
性与其腺苷转移酶和磷酸转移酶失活有关，腺苷
转移酶和磷酸转移酶均可对 N-甲基葡萄糖胺部分
的 3-羟基腺苷化或磷酸化。
O
H O
H O
H O
N H C H
3
O
O
H O
O H C
C H
3
O
H O
H O
O H
H N
H
2
N
N H
N H
H
2
N
N H
O
O
H O
H O
N H C H
3
O
O
H O
O H C
C H
3
O
H O
H O
O H
H N
H
2
N
N H
N H
H
2
N
N H
PH O O
O
O
O
H O
H O
N H C H
3
O
O
H O
O H C
C H
3
O
H O
H O
O H
H N
H
2
N
N H
N H
H
2
N
N H
p
O HH O
O
H
H
O H
H
O H
H
N
O
N
N
N
N H
2
腺 苷 转 移 酶
磷 酸 转 移 酶
对链酶糖部分结构修饰
? 将醛基还原为羟基得到双氢链霉素
(Dihydrostreptomycin)，其抗结核活性与链霉素
相似，但耳聋的毒性则非常大。
? 将醛基氧化为羧基或转换为烯夫碱衍生物，都为失活衍生物，
? 将链酶糖的甲基氧化为甲烯醇羟基，虽为活性物但与 Streptomycin比较无优点可言。
? 对葡萄糖胺部分的胺甲基进行修饰，无论是去甲基还是用大的烃基取代甲基都降低其活性，
? 将链酶胍部分的胍基从分子中移去或进行结构修饰都降低抗结核活性。
2,大环内酰胺类抗生素
? 大环内酰胺类为由链丝菌 (Streptomyces
? mediterranei)发酵产生的一类抗生素，其中研
究较多的为 Rifamycin B,O,S,SV和 X。
? 化学结构为 27个碳原子的大环内酰胺，环内
含一个萘核构成平面芳香核部分与立体脂
肪链相连形成桥环。它们均为碱性，性质
不稳定。
R i f a p e n t i n e R = - O H R 1 = C H = N - N N
R = - O H R 1 = N N C H 2 C H ( C H 3 ) 2R i f a m d i n
R i f a m i d e R = - O C H 2 C O N ( C 2 H 5 ) 2 R 1 = H
R i f a m p i n R = - O H R 1 = - C H = N - N N C H 3
R i f a m y c i n s B R = - O C H 2 C O O H R 1 = H
R i f a m y c i n s S V R = - O H R 1 = H
N H
O
C H 3
O H
C H 3
O
O
O
C H 3
R
R 1
O HO H
H O
H 3 C
O
C H 3
O
H 3 C
H 3 C O
C H 3
C H 3
1
4
2 5
2 3 2 1
Rifamycins进行结构改造
? RifamycinsSV与 1-甲基 -4-氨基哌嗪形成的腙，得到
其半合成衍生物利福平 (Rifampin)，其抗结核活性
比 Rifamycins高 32倍，但其耐药性出现较快。
? 利福定为 Rifampin哌嗪环上的甲基被异丁基取代的
衍生物，其的抗菌谱与 Rifampin相似，对结核杆菌
和麻风杆菌有良好的抗菌活性。当其用量仅为
Rifampin的 1/3时，可获得近似于或高于 Rifampin的
疗效，而且与 Rifampin相比口服吸收好，毒性低。
Rifapentine为 Rifampin哌嗪环上的甲基被环戊基取
代的衍生物，抗菌谱与 Rifampin相似，但其抗结核
杆菌作用比 Rifampin强 2-10倍。
（ 1）作用机制
? 利福霉素类抗生素能与分支杆菌的依赖 (于 )DNA的 RNA
聚合酶 (DNA-dependent RNA polymerase,DDRP)的 β-亚
单位结合，形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，阻断
RNA合成中的链起始,导致 RNA合成的抑制。，利福霉素
萘核 π-π键合到 DDRP蛋白的芳香氨基酸的芳核上。 DDRP
是一个含有两个锌原子的金属酶。利福霉素 C-1和 C-8上氧
原子与酶分子中锌原子螯合，增加了利福霉素对 DDRP的
结合力，在利福霉素分子中的 C-21和 C-23上的氧和 DDRP
形成较强的氢键，也增加了利福霉素对 DDRP的结合。这
种结合导致了 RNA合成的抑制。细菌对此类抗生素可迅
速产生耐药性,RNA多聚酶 β-亚单位 rpoB基因发生突变
后，利福霉素不能与 RNA聚合酶结合，是产生耐药性的
原因。
（ 2）构效关系
? 1,在 Rifamycins的 1,8,21和 23位应存在游
离羟基。
? 2,这些游离羟基在一个平面上，并且对与
DDRP结合有着十分重要的作用（参见作用
机制部分）。
? 3,Rifamycins的 C-21和 C-23羟基乙酰化物无
活性。
? 4,大环上的双键被还原后，其活性降低。
? 5,将大环开环也将失去其抗菌活性。双键
被还原或大环开环后，利福霉素的构象发
生改变，从而影响与 DDRP结合，使其活性
降低或失去其抗菌活性。
? 6,在 C-3上引进不同取代基往往使抗菌活性
增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使
抗菌活性显著提高。这与引入取代基后，
通透性改变，易于转运透过细菌细胞壁有
关。
利福平 Rifampin
N H
O
C H
3
O H
C H
3
O
O
O
C H
3
O H
O HO H
H O
H
3
C
O
C H
3
O
H
3
C
H
3
C O
C H
3
C H
3
N
N
N
C H
3
1
4
2 5
2 3 2 1
理化性质
? 本品为鲜或暗红色结晶性粉末，无臭，无味。可
溶于甲醇，几乎不溶于水。经不同溶剂重结晶得
两种晶型,1-型结晶稳定性较好，抗结核活性也
高。本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。
? Rifampin分子中含 1,4-萘二酚结构，其酚羟基的
酸性在 pKa~1.7，而哌嗪部分的碱性 pKa7.9。
Rifampin在碱性条件下易氧化成对醌型化合物。
其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在 C=N处分解，成为
缩合前的 3-甲酰基利福霉素 SV和氨基哌嗪二个化
合物。故本品酸度应在 pH4~6.5范围内。
体内代谢
N H
O
C H
3
O H
C H
3
O
O
O
C H
3
O H
O HO H
H O
H
3
C
O
C H
3
O
H
3
C
H
3
C O
C H
3
C H
3
N
N
N
C H
3
N H
O
C H
3
O H
C H
3
O
O
O
C H
3
O H
C H O
O HO H
H O
H
3
C
O
C H
3
O
H
3
C
H
3
C O
C H
3
C H
3
N H
O
C H
3
O H
C H
3
O
O
O
C H
3
O H
O HO H
H O
H
3
C
H O
H
3
C
H
3
C O
C H
3
C H
3
N
N
N
C H
3
? Rifampin体内主要代谢为 C-25的酯键水解，
生成去乙酰基利福平，它虽然仍有抗菌活
性，但仅为 Rifampin的 1／ 8~1／ 10。可在尿
中发现去乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物。
? Rifampin的另一个代谢物为其水解物 3-甲酰
基利福霉素 SV。它虽然有抗菌活性，但比
Rifampin低。
3,其它抗结核抗生素
? 其它抗结核的抗生素为环丝氨酸 (Cycloserine)
和紫霉素 (Viomycin)及卷曲 (卷须 )霉素
(Capreomycin)。
? Cycloserine为从链霉菌 (stretomyces orchidaceus)中
分离出的二线抗结核药物，天然的环丝氨
酸为 D-(+)-异构体，它的作用机理为抑制 D-
丙氨酸消旋酶 (D-alanine racemase)和 D-丙氨
酸连接酶 (D-alanine ligase)，
? D-丙氨酸是细菌细胞壁中肽聚糖的重要成
分，分支杆菌能够利用天然的存在 L-丙氨酸
并且经 D-丙氨酸消旋酶将 L-丙氨酸转为 D-
丙氨酸，生成的 D-丙氨酸两分子在 D-丙氨
酸连接酶作用下偶联形成 D-丙氨酸 -D-丙氨
酸复合物，此复合物为构成分支杆菌细胞
壁的肽聚糖的重要成分。
? Cycloserine是 D-丙氨酸的刚性类似物，因此
可竞争性抑制 D-丙氨酸与 D-丙氨酸消旋酶
及 D-丙氨酸连接酶结合，从而干扰肽聚糖
的合成,Cycloserine耐受性的产生原因是因
为 D-丙氨酸消旋酶的超量表达。
N H
O
H
2
N O
第四节 抗真菌药物 (Antifugal Drugs)
? 抗真菌药物按结构分类为
? ①作用于真菌膜上麦角甾醇的药物
? ②麦角甾醇生物合成抑制剂 -唑类抗真菌药
物
? ③麦角甾醇生物合成抑制剂 -烯丙基胺和鲨
烯环氧化酶抑制剂
? ④不影响膜上麦角甾醇的药物。
一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物
? 分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有
四、五、六或七个共轭双键的发色团。且
连有一个氨基糖
? 多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶
解度较小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基
亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。
? 其主要代表药物有制霉菌素 A1(Nystatin A1)、
匹马霉素 (Pimaricin)、两性霉素
B(Amphotericin B)、哈霉素 (Hamycin)和曲古
霉素 (Trichomycin)。
O H
C H 3O
O H N H 2
H 3 C O
H O
C H 3
O
H 3 C
O
O
O H
O H
O HO H
O H
O H O H
O
O HO H
O H
O
H
O
O H
H
H
O
H 3 C
O
O
O
C H 3
O H
O H N H 2
O H
O
O
O H O H OO H
O
O HH 2 N
H O
C H 3
H O
O O H O H
O
H O
H
O
O H
O H
C H 3
O H O
N H 2
C H 3
O
O
O HH 2 N
H O
C H 3
O
H O
O H O H O O
O
O H
H O
O
O H O
N H 2
两性霉素 B Amphotericin B
N H
2
O H
O
C H
3
O H
O HO H
O H
O
O H
O H
H
O H
O
H
3
C O
H
3
C
H O
C H
3
O H
O
O
C H
3
? Amphotericin B结构中有一氨基和羧基，故
兼有酸碱两性。多烯类抗生素主要用于深
部真菌感染，此类抗生素与真菌细胞膜上
的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌
细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，
破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原菌外，
细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生
素所作用。游离甾醇和细胞膜上甾醇竞争
多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减
少。
? 哺乳动物细胞膜上的甾醇主要为胆甾烷醇，
经常使用 Amphotericin等多烯类抗生素，可
以使其对含有麦角甾醇囊的亲和力大于对
含有胆甾醇囊亲和力的十倍。多年来临床
使用的静脉注射用 Amphotericin，一直为去
氧胆酸和磷酸缓冲液组成的胶体制剂，因
此，该药有许多副作用，最严重的为低血
钾和末梢管状酸中毒，使用脂质复合制剂
后，其肾毒性已经降低许多，具有很好的
耐受性。
二、麦角甾醇生物合成抑制剂 -唑类
抗真菌药物
? 唑类抗真菌药物主要有咪唑类和三氮唑两
类结构，
? 咪唑类抗真菌药物的代表药物为噻康唑
(Tioconazole)、益康唑 (Econazole)、酮康唑
(Ketoconazole)、奥昔康唑 (Oxiconazole)、噻
康唑 (Tioconazole)、硫康唑 (Sulconazole)。
? 三氮唑的代表药物有特康唑 (Terconazole)、
氟康唑 (Fluconazole)和伊曲康唑 (Itracinazole)。
N
N
C l
O
H N
N
C l C l
C l
C l
O
N
N
C l C lC l
S
C l
O
N
N
C l C l
克霉唑 咪康唑
Econazole Tioconazole
C l
C l
O
N
N
C l C l
N
ONN
H 3 C
O
N
O
O
N
C l C lH
N
N
S
H
C l
C l
C l
H
O
O
N
N
N
ONN
H 3 C
H 3 C
C lC l
N
N
N
O
O
H
O
N
N
N
NN
H
3
C
C H
3
O
C l
C l
O H
N
N
N
N
N
N
F
F
? 唑类抗真菌药物通过抑制真菌细胞色素 P-450,P-
450 能催化羊毛甾醇 14位脱 α-甲基成为麦角甾醇，
唑类药物抑制甾醇 14α-脱甲基酶，导致 14-甲基化
甾醇的积累，诱导细胞的通透性发生变化，膜渗
透细胞的结构被破坏，继而造成真菌细胞的死亡。
唑类抗真菌药物环上 3位氮原子与血红素辅基中 3
价铁离子结合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活
化。唑类抗真菌药物的活性不仅可以通过和血红
素铁离子结合的强度来评价，也可以通过 1位氧原
子上取代基对细胞色素的脱辅蛋白质的亲和力来
确定。鉴于人体内普遍存在 P-450酶系，该类药物
也可以与人体内其他的 P-450酶系的血红蛋白辅基
Fe原子配位结合，这是该类药物存在一定肝肾毒
性的重要原因。
H O
H O
A c e t y l C o A
H O
唑 类 抗 真 菌 药
物 的 作 用 部 位羊 毛 甾 醇 1 4 - 去 甲 基 羊 毛 甾 醇
麦 角 甾 醇
结构与活性关系
? 1.分子中的氮唑环 (咪唑或三氮唑 )是必须的，
咪唑环的 3位或三氮唑的 4位氮原子与血红素
铁原子形成配位键，竞争抑制酶的活性，
当被其他基团取代时，活性丧失。比较咪
唑和三氮唑类化合物可以发现三氮唑类化
合物的治疗指数明显优于咪唑类化合物。
N
X
N - ( C H 2 ) n - C
R 1
R 2
A r
n = 0,1
X = N,C H
? 2.氮唑上的取代基必须与氮杂环的 1位上的
氮原子相连。
? 3.Ar基团上取代基中苯环的 4位取代基有一
定的体积和电负性，苯环的 2位有电负性取
? 代基对抗真菌活性有利。
? 4.R1,R2上取代基结构类型变化较大，其中
活性最好的有两大类； R1,R2形成取代二
氧戊环结构，成为芳乙基氮唑环状缩酮类
化合物，代表性的药物有 Ketoconazole、
Itracinazole。
? 该类药物的抗真菌活性较强，但由于体内
治疗时肝毒性较大，而成为目前临床上首
选的外用药； R1为醇羟基，代表性药物为
Fluconazole，该类药物体外无活性，但体内
活性非常强，是治疗深部真菌病的首选药。
? 5,该类化合物的立体化学；氮唑类抗真菌药
对立体化学要求十分严格，情况是在 3-三唑
基 -2-芳基 -1-甲基 -2-丙醇类化合物中，
(1R,2R)立体异构与抗真菌活性有关。
氟康唑 Fluconazole
? a-(2,4-二氟苯基 )-a-(1H-1,2,4-三氮唑 -1-基甲基 )-
1H-1,2,4-三氮唑 -1-基乙醇 (a-(2,4-Difluorophenyl)-
a-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-1,2,4- triazole-1-
ethanol)。
O H
N
N
N
N
N
N
F
F
? Fluconazole是根据咪唑类抗真菌药物构效关
系研究结果，以三氮唑替换咪唑环后，得
到的抗真菌药物。它与蛋白结合率较低，
且生物利用度高并具有穿透中枢的特点。
Fluconazole对新型隐球菌、白色念珠菌及其
他念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、
粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等有抗菌作
用
? Fluconazole对真菌的细胞色素 P-450有高度
的选择性，它可使真菌细胞失去正常的甾
醇，而使 14 -甲基甾醇在真菌细胞内蓄积，
起到抑制真菌的作用
Fluconazole的合成
+
N
N
N M g C l
N
N
N
N
N
N
H O
O O
C H
3
F
F
三、麦角甾醇生物合成抑制剂 -烯丙
基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂
? 1981年发现了萘替芬 (Naftifine)为烯丙胺类结构的
抗真菌药物，具有较高的抗真菌活性，局部使用
治疗皮肤癣菌病的效果优于 Clotrimazole和
Econazole，治疗白色念珠菌病效果同 Clotrimazole。
由于其良好的抗真菌活性和新颖的结构特征，而
受到重视。继而又发现抗真菌活性更高，毒性更
低的特比萘芬 (Terbinafine)和布替萘芬 (Butenafine)。
Terbinafine与 Naftifine相比，其抗菌谱更广，抗真
菌作用更强，不仅可以外用，还可以口服。
Butenafine则对发癣菌，小孢子菌和表皮癣菌等皮
肤真菌具有较强的作用。且经皮肤、角质层渗透
迅速，潴留时间长,24小时仍可保留高浓度。
N
C H 3
N
C H 3
C H 3
C H 3
C H 3
N
H 3 C C H 3
C H 3
C H 3
N a f t i f i n e T e r b i n a f i n e B u t e n a f i n e
托萘酯 ( T o l na f t a t e ) 为适用于治疗体癣，股癣、手足癣、花斑癣的浅表皮肤真菌感染的药
物，而托西拉酯 ( T o t u i c l a t e ) 为对其结构改造的产物，对皮肤丝状菌体有很强 的抗菌作用。另
一个结构改造的产物是利拉萘酯 ( Li r a na f t a t e ),其抗真菌谱广，对包括须发癣在内皮肤菌具有
强大抗真菌活性，且口服是不会诱导胆固醇的生物合成。
N
S
OH 3 C
C H 3
N
S
O
C H 3
H 3 C
N
S
ONH 3 C O
C H 3
T ol n a f t a t e T ot u i cl a t e L i r a n a f t a t e
阿莫罗芬 ( A m o r o l f i n e ) 原为农业使用的杀菌药物，后发现它对曲霉和青酶等非着色丝状菌
以外的所有致病真菌显示很好的活性，其中对皮肤真菌和糠秕马色氏霉菌最为敏感 ( M I C 为
0, 4 2 8 u g / m l ),该药可用于治疗白癣症、皮肤的念珠菌病、白癜风、甲癣等真菌感染，它不仅
能根治皮肤真菌感染。 而且在涂抹指甲后、很容易向 指甲扩散，并保持长时间的抗真菌作用。
为理想的抗浅表真菌药物。
H 3 C
C H 3H 3 C
C H 3
N
O
C H 3
C H 3
A m or ol f i n e
四、不影响膜上麦角甾醇的药物
不影响膜上麦角甾醇的药物 为非多烯类抗生素, 主要对浅表真菌有效，其代表药物主要
为灰黄霉素 ( G r i s e o f u l v i n ) 和癣可宁 ( S i c c a n i n ) 。 G r i s e o f u l vi n 对皮肤真菌有效，但有一定毒性，
一般只可外用。 S i c c a ni n 用于浅表真菌感染，疗效与 S i c c a ni n 相似，不良反应少见。
O
C H 3
H
O H O
H 3 C
H
C H 3
C H 3
O
C l
O
O
H 3 C
O
O
O
C H 3H 3 C
H 3 C
S i c ca n i n G r i s e o f u l vi n
第五节 抗病毒药物 Antiviral Agents
? 抗病毒药物分类：
? 三环胺类（金刚烷胺）
? 核苷类（利巴韦林、阿昔洛韦）
? 其它类（膦甲酸钠）
金刚烷胺类
? Amantadine为一种对称的三环状胺，它可抑制病毒
颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻
断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入
N H
2
N H
2
H
金 刚 烷 胺
A m a n t a d i n e
金 刚 烷 乙 胺
R i m a n t a d i n e
利巴韦林 Ribavirin
N N
N
H
2
N
O
O
H O
O H O H
? 化学名为 1-b-D-呋喃核糖基 -1H-1,2,4-三
氮唑 -3-羧酰胺 （ 1-b-D-ribofuranosyl- 1H-
1,2,4-triazole-3-carboxamide） 。又称为三氮
唑核苷，病毒唑（ Virazole）
? 利巴韦林（ Ribavirin）于 1972年由美国加州
核酸研究所首先报道。该研究所
J.T.Witkowski等人发现核糖核苷抗生素吡唑
呋喃菌素（ Pyrazomycin）、间型霉素
（ Formycin）和焦土霉素（ Showdomycin）
除了有抗菌活性外，在体外还有一定的抗
病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病
毒谱很窄
焦 土 霉 素
S h o w d o m y c i n
吡 唑 呋 喃 菌 素
P y r a z o m y c i n
间 型 霉 素
F o r m y c i n
H
N
H 2 N
O
N
O
H O
O H O H
H O
O
H O
O H O H
N
H
N
N
N
N H 2
O
H O
O H O H
H
N
O O
在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄，
于是根据这些结构合成了一系列的 b-D-呋喃核糖的咪唑和 1,2,4-三氮唑
核苷的衍生物。后来经体外动物实验表明，其中 Ribavirin对呼吸道合疱病
毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种 RNA和 DNA病毒均有明显抑制作
用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物
? Ribavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷
酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑
制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶,DNA多聚
酶、流感病毒 RNA聚合酶和 m RNA 鸟苷转
移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，
损害病毒 RNA 和蛋白合成，使病毒复制与
传播受抑制。 X-射线晶体衍射也表明，
Ribavirin的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。
Ribavirin的构效关系
N N
N
H
2
N
O
O
H O
O H O H
将 1,2,4 - 三 氮 唑 变 成 1,2,3 - 三 氮 唑,
或 对 三 氮 唑 环 进 行 取 代, 抗 病 毒 活
性 均 降 低 或 丧 失
将 氨 甲 酰 基 替 换 成 脒 基, 硫 代 氨 甲 酰 基 等
均 保 留 抗 病 毒 活 性, 且 体 内 毒 性 降 低
5 ' - 磷 酸 酯, ３ ',5 ' - 环 磷 酸 酯, 2 ',3 ',5 ' -
三 乙 酸 酯 也 有 一 定 的 抗 病 毒 活 性
核 糖 基 进 行 取 代 修 饰 或 替 换 成 其 它
糖 基, 抗 病 毒 活 性 降 低 或 丧 失
Ribavirin的合成
N N
N
H
2
N
O
O
H O
O H O H
N
O
H O
O H O H
N
N
N
O H
C a C l
2
A c
2
O / H O A c
O A c
O
A c O
O A c O A c
N N
H
N
H
2
N
O
( p - N O
2
- C
6
H
4
O )
2
P O
2
H
N N
N
H
2
N
O
O
A c O
O A c O A c
N H
3
/ C H
3
O H
齐多夫定 Zidovudine
H N
N
O
O
O
N 3
H O
化学名
3′-叠氮 -3′-脱氧胸腺嘧啶（ 3′-Azido-3′-deoxythymidine）
又名叠氮胸苷（ Azidethymidine）缩写 AZT，商品名：克度；立妥威
（ Retrovir）
? 齐多夫定（ Zidovudine） 1964年首次合成。
曾是一个抗癌剂，后来被证明具有抗鼠逆
转录酶活性。 1972年被用于抑制单纯疱疹病
毒复制的研究。 1984年发现其对人免疫缺陷
病毒（ Human Immuno-Deficiency Virus，
HIV）有抑制作用。 1987年被批准作为第一
抗艾滋病毒药物上市
? 获得性免疫缺陷综合症，又称艾滋病（ AIDS），
是一种被称为人类免疫缺陷病毒（ HIV）感染所
引起的。当 HIV进入宿主细胞后，逆转录酶就会
利用病毒的 RNA合成 DNA，所合成的 DNA模板通
过整合酶的作用装配到宿主基因中去。 HIV病毒
基因通过 gag,pol,env基因得以编码。其编码遵
循宿主细胞转录机制并被病毒基因所控制。聚蛋
白在前基因组 55位 gag基因和 160位 pol基因的作用
下合成。这种 gag和 pol的产物在一种被病毒自身编
码片段（ P17,P24,P7和 P6）的蛋白酶作用下就
产生了易感染的病毒微粒。在病毒的复制过程中，
逆转录酶、整合酶和蛋白酶是关键的三个酶，任
何一个酶的失活都将会阻碍病毒的复制。目前的
所有抗 HIV药物都是与作用于这三个酶中某一个
酶有关
结 合
细 胞 外
H I V 蛋 白 酶 后 期 修 饰
被 P I s 抑 制
细 胞 膜
装 配
病 毒 蛋 白
双 链 D N A
细 胞 内
翻 译
病 毒 m R N A
编 码 R N A
病 毒 R N A
转 录
整 合
脱 壳
细 胞 核
逆 转 录
编 码 R N A
被
抑
制
R
T
I
s
? 核苷类逆转录酶抑制剂（ Nucleoside Reverse
Transcriptase Inhibitors,NRTIs）是合成 HIV
的 DNA逆转录酶底物脱氧核苷酸的类似物，
在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物，
与天然的三磷酸脱氧核苷竞争性与 HIV逆转
录酶（ RT）结合，抑制 RT的作用。阻碍前
病毒的合成 。
脱 氧 胸 腺 嘧 啶 核 苷
D e o x y t h y m i d i n e
苏 式 - 齐 多 夫 定
T h r e o - Z i d o v u d i n e
赤 式 - 齐 多 夫 定
E r y t h r o - Z i d o v u d i n e
H N
N
O
O
O
O H
H O
H N
N
O
O
O
N 3H O
H N
N
O
O
O
N 3
H O
? Zidovudine在细胞内需要转化为活性三磷酸
齐多夫定（ AZTTP）才能发挥作用。
AZTTP是 HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制
剂。由于其结构 3′-位为叠氮基，当它们结合
到病毒 DNA链的 3′末端时，不能再进行 5′-3′
磷酸二酯键的结合，终止了病毒 DNA链的
延长。 AZTTP对 HIV-1逆转录酶的亲和力比
细胞 DNA聚合酶强 100倍，故其抗病毒作用
有高度选择性。
? Zidovudine在使用过程中，会产生耐药性，分子生
物学研究表明其耐药性与 HIV-1合成逆转录酶的 pol
基因区发生多点突变有关。 Larder等从接受
Zidovudine治疗初期的不同艾滋病人血样中分离的
病毒株，由其合成逆转录酶的 pol基因区核苷酸序
列推导出氨基酸序列。结果发现第 67,70,215，
219位都分别为天冬氨酸（ Asp），赖氨酸（ Lys），
苏氨酸（ Thr）,Lys。而从接受 Zidovudine治疗后
的病人血样中分离的 HIV-1中测得的氨基酸序列第
67位的 Asp变为天冬酰胺（ Asn），第 70位的 Lys变
为精氨酸（ Arg），第 215位的 Thr变为苯丙氨酸
（ Phe）或酪氨酸（ Tyr），第 219位 Lys变为谷氨酰
胺（ Gln）。这 4个氨基酸都位于 PT的氨基末端，
具有识别核苷酸和多聚酶的功能。这一发现揭示了
Zidovudine耐药的分子机理
H N
N
O
O
O
N 3
H O
2 ', 3 ' 位 去 氧 活 性 增 加
胸 腺 嘧 啶 ( T ) 用 腺 嘌 呤 ( A ), 鸟 嘌 呤 ( G ),
胞 嘧 啶 ( C ) 取 代 仍 有 活 性, 用 尿 嘧 啶 ( U )
取 代 无 活 性
糖 的 构 型 与 药 物 产 生 耐 受 性 的 速 率 有 关
酯 化, 醚 化 后 活 性 降 低 或 消 失,
N H 2, F 取 代 后 活 性 保 持
取 代 基 活 性 F > N H 2 > H > N 3,
硫, 磺 酰 基 取 代 形 成 醚 键
或 氧 桥 活 性 大 为 降 低
H N
N
O
O
O
N
3
H O
齐多夫定
Z i do v udi ne ( A Z T )
N
O
H O
N
N
H N
O
去羟肌苷
D i d ans i ne ( ddI )
N
NO
O
H O
N H
2
扎西他滨
Z al c i t ab i n e ( ddC )
H N
N
O
O
O
H O
司坦夫定
S t anv u di ne ( d4 T )
N
NO
S
O
H O
N H
2
拉米夫定
L am i v udi ne ( 3T C )
N
N
N
N
H O
N H
H
2
N
阿巴卡韦
Ab a c av i r ( A B C )
Zidovudine的合成
M e O H / N a O M e
D E A D / P h
3
P
4 - M e O C
6
H
4
C O
2
H
N a N
3
/ D M F
H N
N
O
O
O
O H
H O
H N
N
O
O
O
N
3
O
O
O
H N
N
O
O
O
N
3
H O
H N
N
O
O
O
O
O
O
阿昔洛韦 Acyclovir
H N
N
N
NH
2 N
O
O H
O
化学名
9-（ 2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤（ 2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-
hydroxyethoxy) methyl]-6H-purin-6-one）
Acyclovir的作用机制
? 三个阶段：①在细胞内由病毒的胸苷激酶
迅速转化为活性的 Acyclovir单磷酸酯。与正
常细胞的底物相比是一个非常弱的胸苷激
酶底物。② Acyclovir三磷酸酯的浓度比细胞
内 DNA聚合酶浓度低许多时，就能完全抑
制病毒的 DNA聚合酶。③在疱疹病毒感染
细胞内，由于优先吸收 Acyclovir比正常细胞
快。
Acyclovir 的代谢
H N
N
N
NH
2 N
O
O H
O
H N
N
N
NH
2 N
O
O H
O
O
H N
N
N
NH
2 N
O
O H
O
O H
Acyclovir的合成
N
N
N
N
H
H 2 N
O H
N
N
N
N
H
H 2 N
O S i ( C H 3 ) 3
H N
N
N
NH
2 N
O
O
O
O
H N
N
N
NH
2 N
O
O H
O
( C H 3 ) 3 S i C l 1, X C H 2 O C H 2 C H 2 O C O C H 3
2, C H 3 C H 2 O H
水解
开环的核苷类抗病毒药物
药物名称 化学结构 说 明
更昔洛韦
G a nc i c l o v i r
H N
N
N
N
H
2
N
O
H
O H
H O
O
用丙三醇替代 A c y c l o v i r 中乙二醇作
为醚性侧链。 19 88 年在英国首次上
市，是第一个治疗人体巨细胞病毒感
染的抗病毒药物。
喷昔洛韦
Penc i c l o v i r
H N
N
N
N
H
2
N
H
O H
H O
O
与 G a nc i c l o v i r 相比是侧链的醚键中
氧以碳原子替代成为脂烃链。口服难
以吸收，多外用。
法昔洛韦
Fam c i c l o v i r
N
N
N
N
H
2
N
H
O
O
O
O
是 Pe nc i c l o v i r 鸟嘌呤环的脱氧化合
物，且侧链羟基成为双乙酯，可以看
成一种前药。口服后迅速吸收，其活
性代谢物为 Pe nc i c l o v i r 。
西多福韦
C i do f o v i r
N
N
N H
2
O
PO
O H
O H
O
O H
与 A c y c l ov i r 相比较有较大的结构变
化,鸟嘌呤环上的 - NH2 及 =O 互相
变更了位置，且侧链是一种半缩醛
型的磷酸酯。主要特性是 t 1 / 2 长达 6
小时，为长效药物。
万乃洛韦
（缬昔洛韦）
V a l a c y c l ov i r
H N
N
N
N
H
2
N
O
O
O
O
N H
2
是 A c y c l o v i r 的缬氨酸酯前药。口服
生物利用度是 A c y c l o v i r 的 3~ 5 倍，
具有较好的效果。进入体内后水解
释放出 A c y c l ov i r 。
HIV蛋白酶抑制剂
N
H
N
O
N
H
O
N
O
H
N
H
H
O H
N H
2
O
沙喹那韦
S a qu i n a v i r
N
N
N
O H
O
H
N
O H
O N
H
茚地那韦
I ndi nav i r
O
N
S
N
H
O H
O
H
N
O
N
H
S
O
N
N
利托那韦
R i t o nav i r
N
H
O
S
H O
N
H
H
N
O H
O
奈非那韦
N e l f i nav i r
第六节 抗寄生虫药 Antiparasitic
Drugs
? 抗肠虫药
? 抗血吸药
? 抗疟原虫药
驱肠虫药
N
N
H
N
H
O
OS
阿苯达唑 Albendazole
化学名
[5-（丙硫基） -1H-苯并咪唑 -2-基 ]氨基甲酸甲酯
[5-(Propylthio)-1H- benzimidazol-2-yl]carbamic acid methyl
ester
? Albendazole是对四咪唑衍生物的研究后所得
的驱虫药。四咪唑的左旋体为左旋咪唑
（ Levamizole）为一种广谱的驱肠虫药。实
验证明此药可选择地抑制虫体肌肉中的琥
珀酸脱氢酶，使延胡素酸不能还原为琥珀
酸，从而影响虫体肌肉的无氧代谢，减少
能量的产生。虫体肌肉麻痹后，虫随粪便
排出体外，其活性为混旋体的 1~2倍，但毒
性及副作用较低，另外，左旋咪唑也是一
种免疫调节剂，可使细胞免疫力较低者得
到提高。
? 保留四咪唑分子中的咪唑环，将氢化噻唑环打开，得到阿
苯达唑、甲苯达唑（ Mebendazole）奥苯达唑
（ Oxibendazole）等广谱驱肠虫药
N
S N
左旋咪唑
L ev am i z o l e
N
N
H
N
H
O
O
O
甲苯达唑
Meb end az o l e
N
N
H
N
H
O
O
O
奥苯达唑
O x i b end az o l e
N
N
H
N
H
O
O
S
阿苯达唑
A l b end az o l e
抗血吸虫病药
N
N
O
O
吡喹酮
P r a z i qua nt e l
O 2 N
N
H
N,
S
硝硫氰胺
N i t hi o c y a nam i n e
O 2 N
O
N,
S
硝硫氰酯
N i t r o s c a na t e
抗疟药
? 疟原虫的生命周期和抗疟药物的作用环节
唾 液 腺
子 孢 子
胃
蚊
肝
裂 殖 子
配 子 体
滋 养 体 红 细 胞
滋 养 体
红 细 胞
裂 殖 子
人 体
再 感 染
繁 殖 阶 段
细 胞 破 裂
症 状 阶 段
前 红 细 胞 期
（ 非 症 状 阶 段 ）
子 孢 子
成 熟
昆 虫 咬
? 1,原发性红细胞外期,感染疟原虫的按蚊
叮咬健康人体时，将其唾液中的子孢子输
入人体，约在 30min内子孢子侵入肝细胞，
便开始红细胞前期的发育和裂殖体的繁殖，
经过约 10~14d，生成大量的裂殖体。在此
期间为疟疾的潜伏期，无症状发生。乙胺
嘧啶对此阶段疟原虫有杀灭作用，可预防
疟疾的发生。
? 2,红细胞内期,在红细胞外期肝脏中产生
的裂殖子破坏肝细胞而进入血液，侵入红
细胞，先发育成滋养体，再成为裂殖子 。
? 最后破坏红细胞，所释放的裂殖子及代谢
物加之红细胞被破坏时产生的变性蛋白质，
刺激机体而引起寒颤、高热等疟疾症状，
而从红细胞内溢出的裂殖子又反复进入红
细胞进行发育。如此周而复始，每当疟原
虫完成一个无性生殖周期，其症状即发作
一次。按完成无性生殖周期的不同分为恶
性疟 (36~48h)、间日疟 (48h)、三日疟 (72h)。
对此期疟原虫有杀灭作用的药物为氯喹
(Chloroquine)、奎宁 (Quinine)、青蒿素
(Artemisinin)等。
? 3,继发性红细胞外期,间日疟存在两种子
孢子亚型，既速发型子孢子和迟发型子孢
子；两种子孢子同时进入肝细胞，速发型
子孢子完成红细胞外期后，全部由肝细胞
释放，进入红细胞内期；而迟发型子孢子
则是在处于休眠状态一段时间后，才进行
红细胞外期的繁殖并进入血液释放裂殖子，
引起疟疾的复发。此阶段有效抗疟药物为
伯氨喹 (Primaquine)。
疟疾的预防和治疗药物
? 用于预防和治疗疟疾的药物按其结构可以
分为
? 喹啉类
? 青蒿素类
? 嘧啶类
喹啉类抗疟药物
? 喹啉类抗疟药物历史悠久、种类较多，在
抗疟药物中举足轻重。按其结构可将喹啉
类抗疟药进一步分为
? 4-喹啉甲醇类
? 4-氨基喹啉类
? 8-氨基喹啉类
? 1,4-喹啉甲醇类,此类药物的代表药物为
奎宁 (Quinine)，是一种生物碱，早在 17世纪
就知道金鸡纳树皮可以治疗发热和疟疾，
1820年从金鸡纳树皮中提取得到了奎宁。它
对红细胞内期的疟原虫有较强的杀灭作用，
可控制疟疾的症状。奎宁在体内的代谢主
要发生在喹啉环的 2位，其代谢物抗疟作用
很小因此，将此位置封闭，得到能杀死裂
殖体的高效抗疟药物甲氟喹 (Mefloquine)，
该药有两个手性中心，但四个光学异构体
活性均相同，因此临床上使用外消旋体。
主要用于对氯喹和对多种药物耐药的疟疾
的预防和治疗
? 4-喹啉甲醇类抗疟药还包括用其他稠环代替
喹啉环而得到的本芴醇 (Lumefantrine，
Benflumetol )和卤泛群 (Halofantrine)，两者都
可用于对 Chloroquine呈耐药性的疟原虫感染
N
H O
C F 3
C F 3
H
N
H
N
C l
C l
C l
H O
C H 3
C H 3
H O N
C l
C l
3 C
C H 3
C H 3
F
Mefloquine
Lumefantrine
Lumefantrine
奎宁 (Quinine)
? 化学名
? (8a,9R)-6'-甲氧基 -脱氧辛可宁 -9-醇
（ (8a,9R)-6'-Methoxycinchonan-9-ol）
9
8
5
3
1
N
H
H
H 2 C
N
H O
OH 3 C
4
6
7
2
? 从金鸡纳树皮中除得到 Quinine外，还得到了奎尼
丁 (Quinidine)、辛可宁 (Cinchonine)和辛可尼定
(Cinchonidine)。其绝对构型分别为 Quinine (3R,4S：
8S,9R)，奎尼丁 (3R,4S,8S,9S)，辛可宁 (3R：
4S,8S,9S)，辛可尼定 (3R,4S,8S,9R)
N
H
H
H 2 C
N
H O
H 3 C O
N
H O
H 3 C O
N
H
H
H 2 C
N
H
H
H 2 C
N
H O
N
H O
N
H
H
H 2 C
Quinine Quinidine Cinchonidine Cinchonine
（ 3R:4S:8S:9R） （ 3R:4S:8S:9S） （ 3R:4S:8S:9R） （ 3R:4S:8S:9S）
奎宁代谢
? 将奎宁的仲醇基与氯甲酸乙酯反应，生成奎宁碳酸乙酯，
此药为奎宁的前药，称为优喹宁 (Euquinine)，又称无味喹
宁。其不再具有奎宁的苦味，但仍保留抗疟作用，口服后
在消化道内水解转化为奎宁
N
H
H
H 2 C
N
H O
3 C O
C Y P 3 A 4 C Y P 3 A 4
N
H O
H 3 C O
O H
N
H
H
H 2 C
N
H O
H 3 C O
O H
N
H
H
H 2 C
O HH
N
N
O
H 3 C O
O
OH 3 C
H
H
H 2 C
N
N
H O
H 3 C O
H
H
H 2 C
体 内 水 解
? 奎宁和奎尼丁都是低治疗指数和容易引起
中毒的药物。这种毒性反应称为金鸡纳反
应，主要表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、
听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋。
低血糖是使用金鸡纳生物碱后易发生的另
一个较为严重的症状，其原因为金鸡纳生
物碱能刺激胰腺释放胰岛素
2,4-氨基喹啉类
? 将 4-氨基喹啉引入碱性侧链所得的衍生物对裂殖
原虫具明显的速效杀虫作用，其中最为突出的为
氯喹 (Chloroquine)。虽然在世界上多数地区已经出
现了对 Chloroquine呈耐药性的恶性疟原虫，但至
今对三日疟原虫和卵形疟原虫都十分有效，对间
日疟原虫，也保持了较高的治疗价值。将
Chloroquine的 1-甲基 -4-二乙氨基丁氨基侧键改成
取代氨酚侧链，得到咯萘啶 (Malaridine,
Pyronaridine)，它能有效杀灭裂殖体，抗疟疗效显
著并且对对氯喹呈耐药性的疟原虫的感染有效
? 氯喹的另一个衍生物为哌喹 (Piperaquine)，
其抗疟作用与 Chloroquine类似，经口服吸收
后，先贮存于肝脏，再缓慢地释放进入血
液，故作用时间比 Chloroquine更为持久，临
床上常用于疟疾症状的抑制性预防。将
Chloroquine分子侧链乙氨基中氮上的乙基以
羟乙基取代后可得到羟基氯喹
(Hydroxychloroquine),也具有较好的抗疟作用。
Chloroquine及 Hydroxychloroquine也可用于治
疗风湿性疾病
N
H N
N
C l
C H 3 C H
3
C H 3
N
H N
N
C l
C H 3 C H
3
O H
N
N
N
N
H N
O
C H
3
O H
C l
NC l
N
NN
N
N
C l
Chloroquine
Hydroxychloroquine
Malaridine
Piperaquine
磷酸氯喹 (Chloroquine Phosphate)
? 化学名
? N4-(7-氯 -4-喹啉基 )-N1,N1-二乙基 -1,4-戊二胺二磷
酸盐
? （ N4-(7-Chloro-4-quinolinyl)-N1,N1-diethyl-1,4-
pentanediamine diphosphate）
H 3 P O 4
N
H N
N
C l
C H 3
C H 3
C H 3
2
氯喹的合成
N
H N
N
C l
C H 3
C H 3
C H 3
NC l
C l
H 2 N
N
C H 3
C H 3
C H 3
+
C 6 H 5 O H
5 0 ℃
H 3 P O 4
C 2 H 5 O H
H 3 P O 4
N
H N
N
C l
C H 3
C H 3
C H 3
2
? 3,8-氨基喹啉类,在第二次世界大战期间，
金鸡纳树皮的供应受到干扰，故开展了对
喹啉类衍生物抗疟作用的各种研究，在 8-氨
基喹啉衍生物中，伯氨喹 (Primaquine)较为
突出，能杀灭人体血液中各型疟原虫的配
子体，并对良性疟及红细胞外期的裂殖子
也有较强的杀灭作用，故作为防止疟疾复
发和传播的首选药物。
H
N
O C H 3
N
C H 3
N H 2
（二）青蒿素类抗疟药物
? 青蒿素 (Artemisinin)为我国科学家在 1971年
首次从菊科植物黄花蒿 (Aremisia annua Linn)
中分离提取的具有过氧键的倍半萜内酯新
结构类型的抗疟药物，对疟原虫红细胞内
型裂殖体有高度的杀灭作用，对抗氯喹株
恶性疟原虫引起的感染同样具高效、迅速
的抗疟作用，是目前用于临床的各种抗疟
药中起效最快的一种，但具有口服活性低、
溶解度小、复发率高、半衰期短等缺点
? 因此，以其为先导化合物相继合成或半合
成了大量的衍生物。其中将 C-10羰基还原得
到的双氢青蒿素 (Dihydroartemisinin)，抗疟
作用比 Artemisinin强一倍，它也是
Artemisinin在体内的还原代谢物
O
O
O
O
H 3 C
O
C H 3
H
H
H
H
C H 3
1 0
9
7
5
3
1
O
O
O
O
H 3 C
C H 3
H
H
H
H
C H 3
O H
O
O
O
O
H 3 C
C H 3
H
H
H
H
C H 3
O C H 3
Artemisinin Dihydroartemisinin Artemether
? 双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚 (Artemether)、蒿
乙醚 (Arteether)，其构型均为 β-构型。 Artemether与
Artemisinin的抗疟作用方式相似，与氯喹几乎无交
叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫株的作用比
Artemisinin高。为解决 Artemisinin水溶性低的缺点，
将 Dihydroartemisinin进行酯化后得 Artemisinin的琥
珀酸酯称为青蒿琥酯 (Artesunat)，为 β-构型，作用
强度与 Chloroquine相当，但起效快，其钠盐水溶
液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于
静脉注射。作用强度与 Chloroquine相当，但起效
快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。双
氢青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性
O
O
O
O
H 3 C
C H 3
H
H
H
H
C H 3
O C H 3
O
O
O
O
H 3 C
C H 3
H
H
H
H
C H 3
O
O H
O
O
Arteether Artesunat
Artemisinin的结构与活性关系
? ①,内过氧化结构的存在对活性是必需的，
脱氧青蒿素 (双氧桥被还原为单氧 )就完全丧
失了抗疟活性。
? ②、虽然内过氧化结构对产生抗疟活性是
必须的，但只有内过氧桥还不能产生足够
的抗疟活性,Artemisinin抗疟活性的存在归
于内过氧化桥 -缩酮 -乙缩醛 -内酯的结构以及
在 1,2,4-三氧杂环己烷的 5位氧原子的存在。
? ③,进一步的研究表明，疏水基团的存在和过氧
化结构的位置对其活性至关重要。在其分子中引
入亲水性基团并使其极性增大，则导致抗疟活性
减小。在很多 Artemisinin衍生物中，都可以看到为
保持和增加抗疟活性，一定的亲脂性是非常重要
的。
? ④,10位的羰基对于保持抗疟活性并不是至关重
要的，可被还原为羟基及进一步烃化。
? ⑤,9位取代基及其立体构型对活性有较大的影响，
由于对过氧化结构存在立体障碍，当甲基由 R型转
为 S型，则抗疟活性降低；同样原因，将 6元环变
为 7元环，由于构型改变，活性也降低。
（三）嘧啶类抗疟药物
? 利用疟原虫不能利用环境中的叶酸和四氢
叶酸，必须自身合成叶酸并转变为四氢叶
酸的特点，选择二氢叶酸还原酶抑制剂作
为抗疟药物，其代表药物为乙胺嘧啶
(Pyrimethamine)，由于对多数的疟原虫有较
强的抑制作用，故临床上多作为预防药物。
另一个二氢叶酸还原酶抑制剂为硝喹
(Nitroquine)，同样具有对疟疾的预防和治疗
作用
C l
C l
N N
N
N H 2
N H 2
N O
N
N N H 2
N H 2
H 3 C
C l
Nitroquine
Pyrimethamine
Chemotherapeutic
Agents
化学治疗药的分类
? 喹诺酮类抗菌药
? 抗结核病药
? 磺胺类抗菌药
? 抗真菌药物
? 抗病毒药
? 抗寄生虫病药物
第一节 喹诺酮类抗菌药 Quinolone
Antimicrobial Agents
? 喹诺酮类药物按化学结构分类
? ①萘啶酸类 (Naphthyridinic acids)
? ② 噌啉羧酸类 (Cinnolinic acids)
? ③ 吡啶并嘧啶羧酸 (Pyridopyrimidinic acid)
? ④ 喹啉羧酸类 (Quinolinic acids)
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
? 第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征
? 抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作
用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，
中枢毒性较大，易产生耐药性。
NC l
H N
C H 3
C H 3
C H 3
N NH 3 C
C O O H
C H 3
O
N
N NN
C O O H
C H 3
O
Chloroquine Nalidixic acid Piromidic acid
? 第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征
? 抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌
扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代
动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副
作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠
道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。
? 化学结构特征为在分子中的 7位引入哌嗪基
团
N
N
O
C O O H
C H 3
O
O
N
N NN
C O O H
C H 3
H N
O
Cinoxacin Pipemidic Acid
? 第三代喹诺酮抗菌药的药效学特征
? 具有抗革兰氏阳性与阴性菌药物的活性，
对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作
用。化学结构特征为在分子中的 6位引入氟
原子。 1位,5位,8位上的取代基改变及 7位
哌嗪基被其电子等排体替代
NN
C O O H
C H
3
H N
F
O
NN
C O O H
H N
F
O
NN
C O O H
N
F
O
O
C H
3H
3
C
N or f l ox a c i n C i p r o f l ox a c i n O f l ox a c i n
NN
C O O H
N
F
O
O
C H
3
H
H
3
C
NN
C O O H
C H
3
H N
F
O
H
3
C
F
N NN
C O O H
C H
3
H N
F
O
L e v o f l ox i c i n L o m e f l o x a c i n E n o x a c i n
N NN
C O O H
O
H
2
N
F
F
F
NN
C O O H
O
F
F
F
H N
H
3
C
N NN
C O O H
O
F
F
F
H
2
N
H
H
T os u f l ox a c i n T e m a f l ox a c i n T r o va f l ox a c i n
N
C O O H
N H
2
F
O
O
C H
3
H
NN
C O O H
H N
F
O
H
3
C
O C H
3
NN
C O O H
H N
F
O
C H
3
P a z u f l ox a c i n G a t i f l ox a c i n P e f l o x a c i n
NN
C O O H
N
F
O
H
3
C
S
NN
C O O H
N
F
O
H
3
C
FF
NN
C O O H
H N
F
O
F
N H
2
H
3
C
C H
3
R u f l ox a c i n F l e r ox a c i n S p a r f l ox a c i n
NN
C O O HF
O
C H
3
H O
N NN
C O O HF
O
H
2
N
NH
3
C O
N a d i f l ox a c i n G e m i f l ox a c i n
NN
C O O HF
O
O C H
3
N H
H
H
N
C O O HF
O
O C H
3
N
H N
H
3
C
N
C O O HF
O
N
H N
H
3
C
C H
3
M ox i f l ox a c i n B a l o f l ox a c i n G r e p a f l ox a c i n
二、作用机理
? 喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌 DNA回旋酶
( Gyrase)和拓扑异构酶 IV（ Topoisomerase IV）
起到抗菌作用。通过抑制细菌 DNA回旋酶 (Gyrase)
抑制 DNA的合成（图 19-2）,DNA螺旋酶特异性
催化改变 DNA拓扑学反应,DNA回旋酶创建负超
螺旋，这有助于在复制过程中稳定 DNA的分离、
防止过量和非模版的双连卷曲。细菌 DNA 回旋酶
由四个亚 A亚基，即两个 A和两个 B聚体组成,A
亚基由基因 gyrA 控制,B亚基由基因 gyrB 控制
? DNA回旋酶包裹着 A2B2亚基 DNA,DNA
回旋霉与细菌的环状 DNA结合,DNA回旋
酶的 A亚基使 DNA链的后链断裂形成缺口，
产生正超螺旋的 DNA，随后在 B亚基的介
导下使 ATP水解，前链移至缺口之后，最
终在 A亚基参与下使断链再连接并形成负超
螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和 DNA回旋
酶 -DNA复合物结合，使 DNA回旋酶活性丧
失，细菌 DNA超螺旋合成受阻，造成染色
体复制和基因转录中断
? 近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为
拓扑异构酶 IV。 DNA回旋酶和拓扑异构酶
IV两者都属于相同类的 DNA酶，被称为拓
扑异构酶。拓扑异构酶 IV也由四个亚基组
成，即两个 parC和个 parE。喹诺酮类抗菌
药以 DNA回旋酶和拓扑异构酶 IV为靶点，
通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制
细菌细胞的生长和分裂
( A ) D N A 螺 旋 酶 四 聚 体 与 D N A 扭 曲 链 结 合,
A 亚 基 ( 黑 色 ) 被 包 裹 在 切 断 的 D N A 链 中
( B ) 在 B 亚 基 部 分 的 构 象 发 生 改 变, 这 时 在
D N A 中 存 在 一 个 暂 时 双 连 切 断
( C ) D N A 片 断 通 过 此 切 口
( D ) D N A 通 过 后, 切 口 被 封 上
三、构效关系
? 1,吡啶酮酸的 A 环是抗菌作用必需的基本药效基
团，变化较小。其中 3位 COOH和 4位 C=O与 DAN
螺旋酶和拓扑异构酶 Ⅳ 结合，为抗菌活性不可缺少的部分。 3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、
磺酰氨基等酸性替团替代以及 4位酮羰基被硫酮基、
亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。
? 2,B环可作较大改变，可以是并合的苯环
(X=CH,Y=CH)、吡啶环 (X=N,Y=CH)、嘧环
(X=N,Y=N)等。
B A
87
6 5
4
3
2
1
Y
X NR 7
C O O H
R 1
R 6
OR 5
R 8
? 3,1位 N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、
乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或
与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；
? 若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基,1(或 2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好
的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。
? 1位 N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯
取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中 2,4-二氟
苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。
? 4,2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可
能源于 2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药
物与受体的结合时，对 1位和 3位取代基立体构象
的要求所致。
? 5,5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基
团取代时，活性减少。 5位取代基的存在，从空间
张力的角度可干扰 4位羰基与靶位的结合，取代基
体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减
弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭 π键
提供电子的取代基，均使 4位羰基氧原子上的电荷
密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合
力，使其抗菌活性增加，因此 5位取代基对活性的
影响为电性和立体因素的综合表现。
? 6,6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为
F>Cl>CN≥NH2≥H,6位引入氟原子较 6位为 H的
类似物的抗菌活性大 30倍，这归因于 6位氟代化物
是药物与细菌 DNA回螺旋酶的亲和力增加 2~17倍，
对细菌细胞壁的穿透性增加 1~70倍。
? 7,7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特
别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，
尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加
强与细菌 DNA回螺旋酶的结合能力。但也增加对
GABA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。
? 8,8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使
活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与 1位单原
子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒
性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，
光毒性减少。若 1位与 8位间成环，产生的光学异
构体的活性有明显的差异。
1,保持对革兰氏阴性菌的高度活性
2,改善对革兰氏阳性菌的活性
3,增加抗厌氧菌的活性
4．喹诺酮类药物通常的毒性
? ① 喹诺酮类药物结构中 3,4位分别为羧基
和酮碳基，极易和金属离子如钙、镁、铁、
锌等形成整合物，不仅降低了药物的抗菌
活性，同时也使体内的金属离子流失，尤
其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、
缺锌等副作用。②光毒性。；③药物相互
反应 (与 P450)。④另有少数药物还有中枢渗
透性增加毒性 (与 CABA受体结合 )、胃肠道
反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结
构相关。
5,药物代谢动力学与化学结构的关系
环丙沙星 Ciprofloxacin
? 化学名,1-环丙基 -6-氟 -1,4-二氢 -4-氧 -7-(1-
哌嗪基 )-3-喹啉羧酸（ 1-cyclopropyl-6-
fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-
3-quinolinecarboxylic acid ）。别名：环丙
氟哌酸。
NN
C O O H
H N
F
O
Ciprofloxacin的合成
C l C l
F
A l C l
3
C H
3
C O C l
C lC l
F C O C H
3
N a O C l
C lC l
F C O O H
C H
2
( C O O C H
2
C H
3
)
2
( C H
3
C H
2
O )
2
M g
C lC l
F
O C H
3
O O
C O O C H
2
C H
3
N H
2
C lC l
F
O C H
3
O O
N H
N a H
N a O H
NC l
F
O
C O O H
N HH N
NN
C O O H
H N
F
O
H
3
C
S O
3
H
C lC l
F
O C H
3
O O
C H ( O C H
2
C H
3
)
3
C lC l
F
O C H
3
O O
O C H
2
C H
3
左氟沙星 levofloxacin
? 化学名：
? (S)-(-)-9-氟 -2,3-二氢 -3-甲基 -10-(4-甲基 -l- 哌嗪基 )-7-氧代 -
7H-吡啶并 [1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪 -6-羧酸
? ((S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-
oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。
NN
C O O H
N
F
O
O
C H 3
H
H 3 C
? levofloxacin的抗菌作用大于其右旋异构体
8～ 128倍，这归因于它们对 DNA螺旋酶的
活性不同。 levofloxacin较 Ofloxacin相比的
优点为,(1)活性是 Ofloxacin的 2倍。 (2)水
溶性好，水溶性是 Ofloxacin的 8倍，更易制
成注射剂。 (3)毒副作用小。为喹诺酮类抗
菌药己上市中的最小者
levofloxacin的合成
NN
C O O H
N
F
O
C H 3
H
H 3 C
2,
1, NH N C H 3B F
3
F 2
F
F
O
N
C H 3
H
O O
B
O
F
F
O
N
C H 3
H
O
C O O H
C H 3 C O O H
H C l
F
F
O
N
C H 3
H
O
C O O C H 2 C H 3
C O O C H 2 C H 3
C O O C H 2 C H 3H 3 C H 2 C O H C
( I I )
F
F
O
N
C H 3
H
3
N a B H
N C O O
O
C H 3
O
C H 3
( I )
F
F
O
N
C H 3
水解
第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂
? 一、发展概述
? 磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺 (磺胺，
Sulfanilamide)，最早是合成偶氮染料的中间体，
1908年已经被合成，但当时无人注意到它的医疗
价值。直到 1932年,Domagk发现含有磺胺结构片
段的磺胺米柯定 Sulfamidochrysoidine (盐酸盐为
百浪多息,Prontosil)，可以使鼠、兔免受链球菌
和葡萄球菌的感染，并次年报告了第一例用
Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世
界范围的极大兴趣。为克服其水溶性小，毒性大的缺点，又合成了可溶性百浪多息 (Prontosil
Soluble)，取得了较好治疗效果。
S
N H 2
O
H 2 N
O
S
N H 2
OO
N
N
H 2 N
N H 2
S
N H 2
OO
N
NH N
OH
3 C
N a O 3 S S O 3 N a
O H
Sulfanilamide
Sulfamidochrysoidine
Prontosil Soluble
S
N
H
OO
H 2 N
O
C H 3
H 2 N
S
N
H
N
O O
N S
N
H
OO
H 2 N
S
N
H 2 N
S
N
H
N
N
O C H 3
O O
Sulfacetamide
Sulfacetamide
Sulfathiazole
Sulfamethoxypyridazine
N
O
H 2 N
S
N
H
O O
C H 3
H 2 N
S
N
H
NN
O O
C H 3
O
N
N
O C H 3
O C H 3
O C H 3
N H 2
H 2 N
S
N
H
O
N
H 3 C
C H 3
H 2 N
O
O
Sulfamethoxazole Sulfacitine
Trimethoprim Sulfisoxazole
N
N
O C H 3
S C H 3
O C H 3
N H 2
H 2 N
N
N
O C H 3
B r
O C H 3
N H 2
H 2 N
N
N
O C H 3
O C H 3
N H 2
H 2 N O
O
C H 3
Metioprim
Brodimoprim
Tetroxoprim
二、作用机理和构效关系
S
N H R
O
H
2
N
O
S
N H R
O
H N
N N
H
N
N
H
O
H
2
N
O
H
N
H
O H
O C O O H
O
H N
N N
H
N
N
H
O
H
2
N
N
H
O H
O C O O H
O
H N
N N
H
N
N
H
O
H
2
N
H
2
N
N
H
O H
O C O O H
O
H O O H
O
N H
2
O
H N
N N
H
N
N
H
O
H
2
N
C O O H
H
2
N
C O O H
H N
N N
H
N
O
P
O
P
O H
O O O
H
2
N
O H O HD i h y d r o p t e r i d i n e p h o s p h a t e
D i h y d r o p t e r i d i n e
p
-
A m i n o b e n z o i c A c i d
S u l f o n a m i d e s
G l u t a m i c A c i d
p
-
A m i n o b e n z o y l g l u t a m i c A c i d
D i h y d r o f o l i c A c i d
T e t r a h y d r o f o l i c A c i d
磺 胺 药 物
作 用 部 位
D i h y d r o p t e r o a t e
s y n t h a s e
甲 氧 苄 胺 嘧 啶
的 作 用 部 位
(二 )、构效关系
? Northey于 1948年在研究 5 500种磺胺类化合物的基
础上，归纳总结出磺胺抗菌药的结构与其抗菌活
性的关系。
? 1.氨基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位
及间位异构体均无抗菌活性。
? 2.苯环被其他换代替时或在苯核上引入其它基团
时，都将使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。
? 3.将 -SO2NH2基团以 SO2C6H4(p-NH2)、
SOC6H4(p-NH2),CONH2,CONHR、
COC6H4R等基团替代时，虽可保留抗菌活性，
但多数情况下抑菌作用降低。
? 4.磺酰氨基 N’-单取代化合物多可使抗菌作用增强，
特别是以杂环取代时其抗菌作用明显增加。
N’,N’-双取代化合物一般均丧失抗菌活性。
? 5.N4-氨基可以被其它基团取代或置换，但该取代
基对抗菌活性有较大的影响,RCONH-,RN=N-、
O2N-,H3CNH-,(H3C)2N-等在体内可以被转
化为氨基的化合物可保留抗菌活性。而一下这些
基团 C6H5NH-,RNH-(R为 6以上的碳链 ),CH3-、
HO-,HO3S-,RSO2NH-则无抗菌活性。因此，
保持,N4-氨基的存在是产生抑菌作用的关键。
? 6,N’,N4-均被取代时，如果 N4-氨基上的取代
基在体内可分解为游离的氨基，则仍由原取代衍
生物的作用
磺胺嘧啶 Sulfadiazine
? 化学名：
? 4-氨基 -N-2-嘧啶基 -苯磺酰胺 (4-Amino-N-2-
pyrimidinylbenzenesulfonamide)。
H 2 N
S
N
H
N
O O
N
磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole
? 化学名：
? 4-氨基 -N-(5-甲基 -3-异噁唑基 -苯磺酰胺 (4-
Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesul
? fonamide)。
N
O
H 2 N
S
N
H
O O
C H 3
磺胺甲噁唑 的合成
N
H
H 3 C
S
C l
O O
O
N
O C H 3
H 2 N N a H C O 3
N
O C H 3
N
H
H 3 C
S
O O
O
N
H
N a O H
N
O C H 3
H 2 N
S
O O
N
N a
H C l
N
O C H 3
H 2 N
S
O O
N
H
甲氧苄啶 Trimethoprim
? 化学名：
? 5-[(3,4,5-三甲氧基苯基 )-甲基 ]-2,4-嘧啶二胺
(5-[(3,4,5- Trimethoxyphenyl)methyl]-2,4-pyrimi
? dinediamine)。别名：甲氧苄氨嘧啶
N
N
O C H 3
O C H 3
O C H 3
N H 2
H 2 N
Trimethoprim的合成
H 2 N C = N H, H N O 3
N H 2
C H 3 O N a
C H 3 O C H 2 C H 2 C NK 3 F e ( C N ) 6
N H 4 O H
N H 2 N H 2, H 2 OC H
3 O H
H 2 S O 4
( C H 3 ) 2 S O 4
N a O H
N
N
N H 2
H 2 N
O C H 3
O C H 3
O C H 3
O C H 3
O C H 3
O C H 3
H 3 C O
N
O C H 3
O C H 3
O C H 3O H C
O C H 3
O C H 3
O C H 3
O
H 2 N H N
O C H 3
O C H 3
O C H 3
O
H 3 C O
O C H 3
O C H 3
O C H 3
O
H O
O H
O H
O H
O
H O
第三节 抗结核药物
(Tuberculostatics)
? 抗结核药物分类
? 合成抗结核药
? 抗结核抗生素
一、合成抗结核药物
? 异烟肼 (Isoniazid)
N
O N
N H 2
H
化学名,4-吡啶甲酰肼 ( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide)
异烟肼的发现
N
N N H 2
H 3 C O H N
S
H
N
C O N H N H C S N H 2
N
O N
N H 2
H
氨硫脲 (Thioacetazone)
异烟醛缩氨硫脲
(Isonicotinaldehyde thiosemicarbazone)
异烟肼衍生物
? 异烟肼的 N2取代的衍生物具有抗结核活性，
而 N1取代衍生物则无抗结核活性。
? 所有的 Isoniazid衍生物其抗结核活性低于
Isoniazid。
N
C O N H N H = C H O H
O C H 3
异烟腙 (Ftivazide ) N
N
N
O HO
O
O H
O H
O
H
葡烟腙 (Glyconiazide)
N
N
N
O
C a
O
N
NO
O O
O
N
C H 3 C H 3H H
丙酮酸异烟腙钙 (Pyruvic Acid calcium Ftivazide)
异烟肼作用机理
N
NO
H
N H 2
K a t e G
M n
2 +
具 有 酰 化 活
性 的 中 间 体
N
H
O
N
H
H 2 N
O
N A D H
异烟肼作用机理
酰 化 剂
N
O N
N H
2
H
K a t G
N
O H
N
O O H
N
O N H
2
N
O N
N H
N
O
N
O O
O
O
2
N
O O
O H
过 氧 化 氢 酶
-
过 氧 化 物 酶
异 烟 酰 自 由 基
过 氧 烟 酸
异 烟 醛 异 烟 酰 胺异 烟 酸
异烟肼的代谢
N
O N
N H
2
H
N
O N
N = C
H
C O O H
C H
2
C H
2
C O O H
N
O N
N = C
H
C O O H
C H
3
N
O N
N H C O C H
3
H
N
O O H
N H
2
N H
2
H
2
N N H C O C H
3H
3
C N H N H C O C H
3
H O N H N H C O C H
3
C H
3
C O
肼
异 烟 酸
N - 乙 酰 异 烟 肼
乙 酰 肼双 乙 酰 肼 乙 酰 自 由 基
异烟肼的理化性质
? 异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金
属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生
成一分子螯合物，呈红色，在 pH7.5时，生
成两分子螯合物
N
N
C u +
O
N H 2
N
N
O
N H 2
H 2
N
N
C u
O
N
? 异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离
子存在时，可分解产生异烟酸盐 Ⅰ,异烟
酰胺 Ⅱ 及二异烟酰双肼 Ⅲ 等
N
O N H
2
N
O O M
N
O N H N H
N
O
? 异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。
弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件
下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮
气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，
析出金属银
N
O N H N H
2
N
O O H
A g N O 3
A g
异烟肼的合成
N
O N H N H
2
N
O O H
N H 2 N H 2
N
C H 3
O 2,V 2 O 5
盐酸乙胺丁醇 Ethambutol
Hydrochloride
H 3 C
N
N
C H 3
H
O H
H
H
H
O H
,2 H C l
化学名：
(+)-2,2‘-(1,2-乙二基二亚氨基 )-双 -1-丁醇二盐酸盐
(2,2?-(1,2-Ethanediyldiimino)bis-1-butanol hydrochloride)
? Ethambutol hydrochloride的作用机理虽未完全阐明，
但普遍可接受的说法为 Ethambutol hydrochloride影响
分枝杆菌细胞壁的合成，分枝杆菌属是唯一由阿拉伯呋
喃糖和半乳糖 (arabi-
? nofuranose and galactose,AG)组成外封的细胞壁，半乳
糖被共价键结合到肽聚糖上并且插入脂阿拉伯甘露聚糖
(Lipoarabinomannan,LAM)的构架中,Ethambutol
hydrochloride抑制阿拉伯糖基转移酶（ Arabinosyl
transferase），阿拉伯糖转移酶的作用为催化 D-阿拉伯
呋喃糖聚合形成 AG（图 19-6）,Ethambutol
hydrochloride模拟前体 β- D-阿拉伯呋喃糖基 -1-单磷酰基
癸异戊二烯醇（ β-D-arabinofuranosyl-1-
monophosphoryl-decaprenol），导致 AG和 LAM的合成
受阻。 Ethambutol hydrochloride的耐药性的机制是由
于被 embAB基因调控的阿拉伯糖基转移酶的过渡度表
达所引起。
乙胺丁醇作用机理
乙 胺 丁 醇
作 用 部 位
L A MA G
7H
O H
O H
H
O
O
P
O H
OH O
H C H 3 O
阿 拉 伯 糖 基 转 移 酶
? - D - a r a b i n o f u r a n o s y l - 1 - m o n o p h o s p h o r y l d e c a p r e n o l
? 运用随机筛选方法，得到抗结核药盐酸乙
胺丁醇 (Ethambutol hydrochloride)，其分子中
含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异
构体，右旋体的活性是内消旋体 12倍，为左
旋体的 200~500倍，药用为右旋体。对
Ethambutol hydrochloride进行优化，但未能
得到活性更好的衍生物。
其他抗结核药物
? 对氨基水杨酸类,
? 1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗
代谢学说出发，于 1946年发现对结核杆菌有选择性抑制作
用的 Sodium Aminosalicylate，曾在临床上被广泛使用，
但由于结核杆菌的耐药性和较严重的胃肠道反应等，降低
了其应用价值,已被乙胺丁醇,利福平取代,目前仅作为二
线抗结核药使用。当 Para-aminosalicylic Acid与另一抗结
核药物 Isoniazid共服时，能减少 Isoniazid乙酰化，这样增
加 Isoniazid在血浆中的水平，对于乙酰化速度快的病人，
这种作用具有实用价值。基于此点将 (Para-aminosalicylic
Acid与 Isoniazid制成复合物。即为帕司烟肼 (Pasiniazid)。
C O O N a
O HH 2 N
C O O H
O HH 2 N
N
C O N H N H 2
Sodium Aminosalicylate
? 吡嗪酰胺 (Pyrazinamide)为在研究烟酰胺时发现的
抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，
作为烟酰胺的抗代谢物，干扰 NAD的合成
N
N C O N H 2
N
C O N H 2
N
N C O N H C ( C H 3 ) 3
C l N
N C O N H C ( C H 3 ) 2 ( C H 2 ) 7 C H 3
C l
P y r a zi n a m i d e 烟酰胺 N - 特丁基 - 5 - 氯 - 吡嗪酰胺 N - 2 - ( 2 ’ - 甲基葵基 ) - 5 - 氯 - 吡嗪酰
? 具有足够的亲水性以确保其血浆中浓度使
药物在感染部位被释放；具有一定的亲脂
性以确保穿透结核菌的细胞；具有在作用
部位易水解，而在其他部位作为前体药物
不易被水解的敏感性。
? 基于 Pyrazinamide在 pH值 5.5或更低时具有抗
结核活性,Pyrazinamide被认为本身可能为
药物的活性形式或为部分前体药物，敏感
的生物体可产生吡嗪酰胺酶水解吡嗪酰胺
成为吡嗪羧酸，而吡嗪羧酸可降低其周边
环境的 pH值，使结核杆菌不能生长。
? 喹诺酮抗结核药物
? 抗结核活性的喹诺酮类药物具有以下结构
特征；
? ① C-1位环丙基取代，若进一步增加亲脂性
其抗结核活性降低。
? ② C-6,C-8位的氟原子取代,C-8位也可为
甲氧基取代。
? ③ C7位为杂环取代，通常为哌嗪和吡咯的
衍生物。
? 莫西沙星 (Moxifloxacin)、司氟沙星 (Sparfloxacin)及
Ciprofloxacin和 Ofloxacin。
N
C O O HF
O
F
R 7
R 7 = N HN
R ' 3
R ' 5
R ' 3 = C H 3, R ' 5 = H
R ' 3 = R ' 5 = C H 3
R 7 = N
N
R 1
R 2
R 1 = C H 3, R 2 = H
R 1 = R 2 = C H 3
? 乙硫烟胺 (Ethionamide)为二线抗结核药物，
二线抗结核药物一般在耐受性和副作用的
发生率方面高于一线药物。 Ethionamide为
异烟酰胺的类似物，其分子中的乙基可以
被丙基取代，即为丙硫异烟胺
(Prothionamide),两者对结核杆菌都具有较好
的活性。 Ethionamide的作用机理与 Isoniazid
类似，被认为是前体药物，在体内经催化
酶 -过氧化酶氧化成具有活性亚砜化物。
? Ethionamide可与 Isoniazid及其衍生物合用，
减少其耐药性。
N
S N H 2
C H 3
N
S N H 2
C H 3
二、抗结核抗生素
? 抗结核抗生素主要有
? 氨基糖苷类的链霉素 (Streptomycin)和卡那
霉素 (Kanamycin)；
? 大环内酰胺类的利福平 (Rifamycin)及半合
成的利福喷丁 (Rifapentine)等；
? 其他类抗生素的环丝氨酸 (Cycloserin)和紫
霉素 (Viomycin)及卷曲 (卷须 )霉素
(Capreomycin)等。
1,氨基糖苷类抗生素
O
H O
H O
H O
N H C H
3
O
O
H O
O H C
C H
3
O
H O
H O
O H
H N
H
2
N
N H
N H
H
2
N
N H
N - 甲 基 葡 萄 糖
链 霉 糖
链 霉 胍
链 霉 双 糖 胺
Streptomycin作用机理
? Streptomycin可抑制蛋白质的合成，但其读错 m-
RNA模版和膜损伤也于其抗结核作用共存，
Streptomycin可通过弥散方式跨过结核杆菌的外
层，最终通过电性依赖过程穿透胞质膜。虽然，
Streptomycin的耐药作用机理被认为是诱使基因
密码读错，但已经发现耐链霉素菌具有两点明显
的变化； 1.S12蛋白在核糖体蛋白 43位和 88位的赖
氨酸被精氨酸和苏氨酸取代； 2 在
rRNAde524~526区的 GCC碱和在 rRNAde504~507
区的 CGG碱的分子内碱对衍生 16SrRNA的伪节
(pseudoknot)构象不稳定。 S12蛋白是保持 16rRNA
功能的伪节稳定化。已经正实 Streptomycin干扰
16S蛋白和 16SrRNA两者中的之一或两者正常功能。
? 所有的氨基糖苷类抗生素具有类似的药效和药代
动力学性质及毒性，只有 Streptomycin和极少量的
卡那霉素具有抗结核活性，这表示其结构修饰范
围极小，
? 至今还未发现 Streptomycin在人体内的代谢物，其
代谢主要涉及耐药性的代谢。 Streptomycin的耐药
性与其腺苷转移酶和磷酸转移酶失活有关，腺苷
转移酶和磷酸转移酶均可对 N-甲基葡萄糖胺部分
的 3-羟基腺苷化或磷酸化。
O
H O
H O
H O
N H C H
3
O
O
H O
O H C
C H
3
O
H O
H O
O H
H N
H
2
N
N H
N H
H
2
N
N H
O
O
H O
H O
N H C H
3
O
O
H O
O H C
C H
3
O
H O
H O
O H
H N
H
2
N
N H
N H
H
2
N
N H
PH O O
O
O
O
H O
H O
N H C H
3
O
O
H O
O H C
C H
3
O
H O
H O
O H
H N
H
2
N
N H
N H
H
2
N
N H
p
O HH O
O
H
H
O H
H
O H
H
N
O
N
N
N
N H
2
腺 苷 转 移 酶
磷 酸 转 移 酶
对链酶糖部分结构修饰
? 将醛基还原为羟基得到双氢链霉素
(Dihydrostreptomycin)，其抗结核活性与链霉素
相似，但耳聋的毒性则非常大。
? 将醛基氧化为羧基或转换为烯夫碱衍生物，都为失活衍生物，
? 将链酶糖的甲基氧化为甲烯醇羟基，虽为活性物但与 Streptomycin比较无优点可言。
? 对葡萄糖胺部分的胺甲基进行修饰，无论是去甲基还是用大的烃基取代甲基都降低其活性，
? 将链酶胍部分的胍基从分子中移去或进行结构修饰都降低抗结核活性。
2,大环内酰胺类抗生素
? 大环内酰胺类为由链丝菌 (Streptomyces
? mediterranei)发酵产生的一类抗生素，其中研
究较多的为 Rifamycin B,O,S,SV和 X。
? 化学结构为 27个碳原子的大环内酰胺，环内
含一个萘核构成平面芳香核部分与立体脂
肪链相连形成桥环。它们均为碱性，性质
不稳定。
R i f a p e n t i n e R = - O H R 1 = C H = N - N N
R = - O H R 1 = N N C H 2 C H ( C H 3 ) 2R i f a m d i n
R i f a m i d e R = - O C H 2 C O N ( C 2 H 5 ) 2 R 1 = H
R i f a m p i n R = - O H R 1 = - C H = N - N N C H 3
R i f a m y c i n s B R = - O C H 2 C O O H R 1 = H
R i f a m y c i n s S V R = - O H R 1 = H
N H
O
C H 3
O H
C H 3
O
O
O
C H 3
R
R 1
O HO H
H O
H 3 C
O
C H 3
O
H 3 C
H 3 C O
C H 3
C H 3
1
4
2 5
2 3 2 1
Rifamycins进行结构改造
? RifamycinsSV与 1-甲基 -4-氨基哌嗪形成的腙，得到
其半合成衍生物利福平 (Rifampin)，其抗结核活性
比 Rifamycins高 32倍，但其耐药性出现较快。
? 利福定为 Rifampin哌嗪环上的甲基被异丁基取代的
衍生物，其的抗菌谱与 Rifampin相似，对结核杆菌
和麻风杆菌有良好的抗菌活性。当其用量仅为
Rifampin的 1/3时，可获得近似于或高于 Rifampin的
疗效，而且与 Rifampin相比口服吸收好，毒性低。
Rifapentine为 Rifampin哌嗪环上的甲基被环戊基取
代的衍生物，抗菌谱与 Rifampin相似，但其抗结核
杆菌作用比 Rifampin强 2-10倍。
（ 1）作用机制
? 利福霉素类抗生素能与分支杆菌的依赖 (于 )DNA的 RNA
聚合酶 (DNA-dependent RNA polymerase,DDRP)的 β-亚
单位结合，形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，阻断
RNA合成中的链起始,导致 RNA合成的抑制。，利福霉素
萘核 π-π键合到 DDRP蛋白的芳香氨基酸的芳核上。 DDRP
是一个含有两个锌原子的金属酶。利福霉素 C-1和 C-8上氧
原子与酶分子中锌原子螯合，增加了利福霉素对 DDRP的
结合力，在利福霉素分子中的 C-21和 C-23上的氧和 DDRP
形成较强的氢键，也增加了利福霉素对 DDRP的结合。这
种结合导致了 RNA合成的抑制。细菌对此类抗生素可迅
速产生耐药性,RNA多聚酶 β-亚单位 rpoB基因发生突变
后，利福霉素不能与 RNA聚合酶结合，是产生耐药性的
原因。
（ 2）构效关系
? 1,在 Rifamycins的 1,8,21和 23位应存在游
离羟基。
? 2,这些游离羟基在一个平面上，并且对与
DDRP结合有着十分重要的作用（参见作用
机制部分）。
? 3,Rifamycins的 C-21和 C-23羟基乙酰化物无
活性。
? 4,大环上的双键被还原后，其活性降低。
? 5,将大环开环也将失去其抗菌活性。双键
被还原或大环开环后，利福霉素的构象发
生改变，从而影响与 DDRP结合，使其活性
降低或失去其抗菌活性。
? 6,在 C-3上引进不同取代基往往使抗菌活性
增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使
抗菌活性显著提高。这与引入取代基后，
通透性改变，易于转运透过细菌细胞壁有
关。
利福平 Rifampin
N H
O
C H
3
O H
C H
3
O
O
O
C H
3
O H
O HO H
H O
H
3
C
O
C H
3
O
H
3
C
H
3
C O
C H
3
C H
3
N
N
N
C H
3
1
4
2 5
2 3 2 1
理化性质
? 本品为鲜或暗红色结晶性粉末，无臭，无味。可
溶于甲醇，几乎不溶于水。经不同溶剂重结晶得
两种晶型,1-型结晶稳定性较好，抗结核活性也
高。本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。
? Rifampin分子中含 1,4-萘二酚结构，其酚羟基的
酸性在 pKa~1.7，而哌嗪部分的碱性 pKa7.9。
Rifampin在碱性条件下易氧化成对醌型化合物。
其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在 C=N处分解，成为
缩合前的 3-甲酰基利福霉素 SV和氨基哌嗪二个化
合物。故本品酸度应在 pH4~6.5范围内。
体内代谢
N H
O
C H
3
O H
C H
3
O
O
O
C H
3
O H
O HO H
H O
H
3
C
O
C H
3
O
H
3
C
H
3
C O
C H
3
C H
3
N
N
N
C H
3
N H
O
C H
3
O H
C H
3
O
O
O
C H
3
O H
C H O
O HO H
H O
H
3
C
O
C H
3
O
H
3
C
H
3
C O
C H
3
C H
3
N H
O
C H
3
O H
C H
3
O
O
O
C H
3
O H
O HO H
H O
H
3
C
H O
H
3
C
H
3
C O
C H
3
C H
3
N
N
N
C H
3
? Rifampin体内主要代谢为 C-25的酯键水解，
生成去乙酰基利福平，它虽然仍有抗菌活
性，但仅为 Rifampin的 1／ 8~1／ 10。可在尿
中发现去乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物。
? Rifampin的另一个代谢物为其水解物 3-甲酰
基利福霉素 SV。它虽然有抗菌活性，但比
Rifampin低。
3,其它抗结核抗生素
? 其它抗结核的抗生素为环丝氨酸 (Cycloserine)
和紫霉素 (Viomycin)及卷曲 (卷须 )霉素
(Capreomycin)。
? Cycloserine为从链霉菌 (stretomyces orchidaceus)中
分离出的二线抗结核药物，天然的环丝氨
酸为 D-(+)-异构体，它的作用机理为抑制 D-
丙氨酸消旋酶 (D-alanine racemase)和 D-丙氨
酸连接酶 (D-alanine ligase)，
? D-丙氨酸是细菌细胞壁中肽聚糖的重要成
分，分支杆菌能够利用天然的存在 L-丙氨酸
并且经 D-丙氨酸消旋酶将 L-丙氨酸转为 D-
丙氨酸，生成的 D-丙氨酸两分子在 D-丙氨
酸连接酶作用下偶联形成 D-丙氨酸 -D-丙氨
酸复合物，此复合物为构成分支杆菌细胞
壁的肽聚糖的重要成分。
? Cycloserine是 D-丙氨酸的刚性类似物，因此
可竞争性抑制 D-丙氨酸与 D-丙氨酸消旋酶
及 D-丙氨酸连接酶结合，从而干扰肽聚糖
的合成,Cycloserine耐受性的产生原因是因
为 D-丙氨酸消旋酶的超量表达。
N H
O
H
2
N O
第四节 抗真菌药物 (Antifugal Drugs)
? 抗真菌药物按结构分类为
? ①作用于真菌膜上麦角甾醇的药物
? ②麦角甾醇生物合成抑制剂 -唑类抗真菌药
物
? ③麦角甾醇生物合成抑制剂 -烯丙基胺和鲨
烯环氧化酶抑制剂
? ④不影响膜上麦角甾醇的药物。
一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物
? 分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有
四、五、六或七个共轭双键的发色团。且
连有一个氨基糖
? 多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶
解度较小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基
亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。
? 其主要代表药物有制霉菌素 A1(Nystatin A1)、
匹马霉素 (Pimaricin)、两性霉素
B(Amphotericin B)、哈霉素 (Hamycin)和曲古
霉素 (Trichomycin)。
O H
C H 3O
O H N H 2
H 3 C O
H O
C H 3
O
H 3 C
O
O
O H
O H
O HO H
O H
O H O H
O
O HO H
O H
O
H
O
O H
H
H
O
H 3 C
O
O
O
C H 3
O H
O H N H 2
O H
O
O
O H O H OO H
O
O HH 2 N
H O
C H 3
H O
O O H O H
O
H O
H
O
O H
O H
C H 3
O H O
N H 2
C H 3
O
O
O HH 2 N
H O
C H 3
O
H O
O H O H O O
O
O H
H O
O
O H O
N H 2
两性霉素 B Amphotericin B
N H
2
O H
O
C H
3
O H
O HO H
O H
O
O H
O H
H
O H
O
H
3
C O
H
3
C
H O
C H
3
O H
O
O
C H
3
? Amphotericin B结构中有一氨基和羧基，故
兼有酸碱两性。多烯类抗生素主要用于深
部真菌感染，此类抗生素与真菌细胞膜上
的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌
细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，
破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原菌外，
细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生
素所作用。游离甾醇和细胞膜上甾醇竞争
多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减
少。
? 哺乳动物细胞膜上的甾醇主要为胆甾烷醇，
经常使用 Amphotericin等多烯类抗生素，可
以使其对含有麦角甾醇囊的亲和力大于对
含有胆甾醇囊亲和力的十倍。多年来临床
使用的静脉注射用 Amphotericin，一直为去
氧胆酸和磷酸缓冲液组成的胶体制剂，因
此，该药有许多副作用，最严重的为低血
钾和末梢管状酸中毒，使用脂质复合制剂
后，其肾毒性已经降低许多，具有很好的
耐受性。
二、麦角甾醇生物合成抑制剂 -唑类
抗真菌药物
? 唑类抗真菌药物主要有咪唑类和三氮唑两
类结构，
? 咪唑类抗真菌药物的代表药物为噻康唑
(Tioconazole)、益康唑 (Econazole)、酮康唑
(Ketoconazole)、奥昔康唑 (Oxiconazole)、噻
康唑 (Tioconazole)、硫康唑 (Sulconazole)。
? 三氮唑的代表药物有特康唑 (Terconazole)、
氟康唑 (Fluconazole)和伊曲康唑 (Itracinazole)。
N
N
C l
O
H N
N
C l C l
C l
C l
O
N
N
C l C lC l
S
C l
O
N
N
C l C l
克霉唑 咪康唑
Econazole Tioconazole
C l
C l
O
N
N
C l C l
N
ONN
H 3 C
O
N
O
O
N
C l C lH
N
N
S
H
C l
C l
C l
H
O
O
N
N
N
ONN
H 3 C
H 3 C
C lC l
N
N
N
O
O
H
O
N
N
N
NN
H
3
C
C H
3
O
C l
C l
O H
N
N
N
N
N
N
F
F
? 唑类抗真菌药物通过抑制真菌细胞色素 P-450,P-
450 能催化羊毛甾醇 14位脱 α-甲基成为麦角甾醇，
唑类药物抑制甾醇 14α-脱甲基酶，导致 14-甲基化
甾醇的积累，诱导细胞的通透性发生变化，膜渗
透细胞的结构被破坏，继而造成真菌细胞的死亡。
唑类抗真菌药物环上 3位氮原子与血红素辅基中 3
价铁离子结合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活
化。唑类抗真菌药物的活性不仅可以通过和血红
素铁离子结合的强度来评价，也可以通过 1位氧原
子上取代基对细胞色素的脱辅蛋白质的亲和力来
确定。鉴于人体内普遍存在 P-450酶系，该类药物
也可以与人体内其他的 P-450酶系的血红蛋白辅基
Fe原子配位结合，这是该类药物存在一定肝肾毒
性的重要原因。
H O
H O
A c e t y l C o A
H O
唑 类 抗 真 菌 药
物 的 作 用 部 位羊 毛 甾 醇 1 4 - 去 甲 基 羊 毛 甾 醇
麦 角 甾 醇
结构与活性关系
? 1.分子中的氮唑环 (咪唑或三氮唑 )是必须的，
咪唑环的 3位或三氮唑的 4位氮原子与血红素
铁原子形成配位键，竞争抑制酶的活性，
当被其他基团取代时，活性丧失。比较咪
唑和三氮唑类化合物可以发现三氮唑类化
合物的治疗指数明显优于咪唑类化合物。
N
X
N - ( C H 2 ) n - C
R 1
R 2
A r
n = 0,1
X = N,C H
? 2.氮唑上的取代基必须与氮杂环的 1位上的
氮原子相连。
? 3.Ar基团上取代基中苯环的 4位取代基有一
定的体积和电负性，苯环的 2位有电负性取
? 代基对抗真菌活性有利。
? 4.R1,R2上取代基结构类型变化较大，其中
活性最好的有两大类； R1,R2形成取代二
氧戊环结构，成为芳乙基氮唑环状缩酮类
化合物，代表性的药物有 Ketoconazole、
Itracinazole。
? 该类药物的抗真菌活性较强，但由于体内
治疗时肝毒性较大，而成为目前临床上首
选的外用药； R1为醇羟基，代表性药物为
Fluconazole，该类药物体外无活性，但体内
活性非常强，是治疗深部真菌病的首选药。
? 5,该类化合物的立体化学；氮唑类抗真菌药
对立体化学要求十分严格，情况是在 3-三唑
基 -2-芳基 -1-甲基 -2-丙醇类化合物中，
(1R,2R)立体异构与抗真菌活性有关。
氟康唑 Fluconazole
? a-(2,4-二氟苯基 )-a-(1H-1,2,4-三氮唑 -1-基甲基 )-
1H-1,2,4-三氮唑 -1-基乙醇 (a-(2,4-Difluorophenyl)-
a-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-1,2,4- triazole-1-
ethanol)。
O H
N
N
N
N
N
N
F
F
? Fluconazole是根据咪唑类抗真菌药物构效关
系研究结果，以三氮唑替换咪唑环后，得
到的抗真菌药物。它与蛋白结合率较低，
且生物利用度高并具有穿透中枢的特点。
Fluconazole对新型隐球菌、白色念珠菌及其
他念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、
粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等有抗菌作
用
? Fluconazole对真菌的细胞色素 P-450有高度
的选择性，它可使真菌细胞失去正常的甾
醇，而使 14 -甲基甾醇在真菌细胞内蓄积，
起到抑制真菌的作用
Fluconazole的合成
+
N
N
N M g C l
N
N
N
N
N
N
H O
O O
C H
3
F
F
三、麦角甾醇生物合成抑制剂 -烯丙
基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂
? 1981年发现了萘替芬 (Naftifine)为烯丙胺类结构的
抗真菌药物，具有较高的抗真菌活性，局部使用
治疗皮肤癣菌病的效果优于 Clotrimazole和
Econazole，治疗白色念珠菌病效果同 Clotrimazole。
由于其良好的抗真菌活性和新颖的结构特征，而
受到重视。继而又发现抗真菌活性更高，毒性更
低的特比萘芬 (Terbinafine)和布替萘芬 (Butenafine)。
Terbinafine与 Naftifine相比，其抗菌谱更广，抗真
菌作用更强，不仅可以外用，还可以口服。
Butenafine则对发癣菌，小孢子菌和表皮癣菌等皮
肤真菌具有较强的作用。且经皮肤、角质层渗透
迅速，潴留时间长,24小时仍可保留高浓度。
N
C H 3
N
C H 3
C H 3
C H 3
C H 3
N
H 3 C C H 3
C H 3
C H 3
N a f t i f i n e T e r b i n a f i n e B u t e n a f i n e
托萘酯 ( T o l na f t a t e ) 为适用于治疗体癣，股癣、手足癣、花斑癣的浅表皮肤真菌感染的药
物，而托西拉酯 ( T o t u i c l a t e ) 为对其结构改造的产物，对皮肤丝状菌体有很强 的抗菌作用。另
一个结构改造的产物是利拉萘酯 ( Li r a na f t a t e ),其抗真菌谱广，对包括须发癣在内皮肤菌具有
强大抗真菌活性，且口服是不会诱导胆固醇的生物合成。
N
S
OH 3 C
C H 3
N
S
O
C H 3
H 3 C
N
S
ONH 3 C O
C H 3
T ol n a f t a t e T ot u i cl a t e L i r a n a f t a t e
阿莫罗芬 ( A m o r o l f i n e ) 原为农业使用的杀菌药物，后发现它对曲霉和青酶等非着色丝状菌
以外的所有致病真菌显示很好的活性，其中对皮肤真菌和糠秕马色氏霉菌最为敏感 ( M I C 为
0, 4 2 8 u g / m l ),该药可用于治疗白癣症、皮肤的念珠菌病、白癜风、甲癣等真菌感染，它不仅
能根治皮肤真菌感染。 而且在涂抹指甲后、很容易向 指甲扩散，并保持长时间的抗真菌作用。
为理想的抗浅表真菌药物。
H 3 C
C H 3H 3 C
C H 3
N
O
C H 3
C H 3
A m or ol f i n e
四、不影响膜上麦角甾醇的药物
不影响膜上麦角甾醇的药物 为非多烯类抗生素, 主要对浅表真菌有效，其代表药物主要
为灰黄霉素 ( G r i s e o f u l v i n ) 和癣可宁 ( S i c c a n i n ) 。 G r i s e o f u l vi n 对皮肤真菌有效，但有一定毒性，
一般只可外用。 S i c c a ni n 用于浅表真菌感染，疗效与 S i c c a ni n 相似，不良反应少见。
O
C H 3
H
O H O
H 3 C
H
C H 3
C H 3
O
C l
O
O
H 3 C
O
O
O
C H 3H 3 C
H 3 C
S i c ca n i n G r i s e o f u l vi n
第五节 抗病毒药物 Antiviral Agents
? 抗病毒药物分类：
? 三环胺类（金刚烷胺）
? 核苷类（利巴韦林、阿昔洛韦）
? 其它类（膦甲酸钠）
金刚烷胺类
? Amantadine为一种对称的三环状胺，它可抑制病毒
颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻
断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入
N H
2
N H
2
H
金 刚 烷 胺
A m a n t a d i n e
金 刚 烷 乙 胺
R i m a n t a d i n e
利巴韦林 Ribavirin
N N
N
H
2
N
O
O
H O
O H O H
? 化学名为 1-b-D-呋喃核糖基 -1H-1,2,4-三
氮唑 -3-羧酰胺 （ 1-b-D-ribofuranosyl- 1H-
1,2,4-triazole-3-carboxamide） 。又称为三氮
唑核苷，病毒唑（ Virazole）
? 利巴韦林（ Ribavirin）于 1972年由美国加州
核酸研究所首先报道。该研究所
J.T.Witkowski等人发现核糖核苷抗生素吡唑
呋喃菌素（ Pyrazomycin）、间型霉素
（ Formycin）和焦土霉素（ Showdomycin）
除了有抗菌活性外，在体外还有一定的抗
病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病
毒谱很窄
焦 土 霉 素
S h o w d o m y c i n
吡 唑 呋 喃 菌 素
P y r a z o m y c i n
间 型 霉 素
F o r m y c i n
H
N
H 2 N
O
N
O
H O
O H O H
H O
O
H O
O H O H
N
H
N
N
N
N H 2
O
H O
O H O H
H
N
O O
在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄，
于是根据这些结构合成了一系列的 b-D-呋喃核糖的咪唑和 1,2,4-三氮唑
核苷的衍生物。后来经体外动物实验表明，其中 Ribavirin对呼吸道合疱病
毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种 RNA和 DNA病毒均有明显抑制作
用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物
? Ribavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷
酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑
制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶,DNA多聚
酶、流感病毒 RNA聚合酶和 m RNA 鸟苷转
移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，
损害病毒 RNA 和蛋白合成，使病毒复制与
传播受抑制。 X-射线晶体衍射也表明，
Ribavirin的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。
Ribavirin的构效关系
N N
N
H
2
N
O
O
H O
O H O H
将 1,2,4 - 三 氮 唑 变 成 1,2,3 - 三 氮 唑,
或 对 三 氮 唑 环 进 行 取 代, 抗 病 毒 活
性 均 降 低 或 丧 失
将 氨 甲 酰 基 替 换 成 脒 基, 硫 代 氨 甲 酰 基 等
均 保 留 抗 病 毒 活 性, 且 体 内 毒 性 降 低
5 ' - 磷 酸 酯, ３ ',5 ' - 环 磷 酸 酯, 2 ',3 ',5 ' -
三 乙 酸 酯 也 有 一 定 的 抗 病 毒 活 性
核 糖 基 进 行 取 代 修 饰 或 替 换 成 其 它
糖 基, 抗 病 毒 活 性 降 低 或 丧 失
Ribavirin的合成
N N
N
H
2
N
O
O
H O
O H O H
N
O
H O
O H O H
N
N
N
O H
C a C l
2
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2
O / H O A c
O A c
O
A c O
O A c O A c
N N
H
N
H
2
N
O
( p - N O
2
- C
6
H
4
O )
2
P O
2
H
N N
N
H
2
N
O
O
A c O
O A c O A c
N H
3
/ C H
3
O H
齐多夫定 Zidovudine
H N
N
O
O
O
N 3
H O
化学名
3′-叠氮 -3′-脱氧胸腺嘧啶（ 3′-Azido-3′-deoxythymidine）
又名叠氮胸苷（ Azidethymidine）缩写 AZT，商品名：克度；立妥威
（ Retrovir）
? 齐多夫定（ Zidovudine） 1964年首次合成。
曾是一个抗癌剂，后来被证明具有抗鼠逆
转录酶活性。 1972年被用于抑制单纯疱疹病
毒复制的研究。 1984年发现其对人免疫缺陷
病毒（ Human Immuno-Deficiency Virus，
HIV）有抑制作用。 1987年被批准作为第一
抗艾滋病毒药物上市
? 获得性免疫缺陷综合症，又称艾滋病（ AIDS），
是一种被称为人类免疫缺陷病毒（ HIV）感染所
引起的。当 HIV进入宿主细胞后，逆转录酶就会
利用病毒的 RNA合成 DNA，所合成的 DNA模板通
过整合酶的作用装配到宿主基因中去。 HIV病毒
基因通过 gag,pol,env基因得以编码。其编码遵
循宿主细胞转录机制并被病毒基因所控制。聚蛋
白在前基因组 55位 gag基因和 160位 pol基因的作用
下合成。这种 gag和 pol的产物在一种被病毒自身编
码片段（ P17,P24,P7和 P6）的蛋白酶作用下就
产生了易感染的病毒微粒。在病毒的复制过程中，
逆转录酶、整合酶和蛋白酶是关键的三个酶，任
何一个酶的失活都将会阻碍病毒的复制。目前的
所有抗 HIV药物都是与作用于这三个酶中某一个
酶有关
结 合
细 胞 外
H I V 蛋 白 酶 后 期 修 饰
被 P I s 抑 制
细 胞 膜
装 配
病 毒 蛋 白
双 链 D N A
细 胞 内
翻 译
病 毒 m R N A
编 码 R N A
病 毒 R N A
转 录
整 合
脱 壳
细 胞 核
逆 转 录
编 码 R N A
被
抑
制
R
T
I
s
? 核苷类逆转录酶抑制剂（ Nucleoside Reverse
Transcriptase Inhibitors,NRTIs）是合成 HIV
的 DNA逆转录酶底物脱氧核苷酸的类似物，
在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物，
与天然的三磷酸脱氧核苷竞争性与 HIV逆转
录酶（ RT）结合，抑制 RT的作用。阻碍前
病毒的合成 。
脱 氧 胸 腺 嘧 啶 核 苷
D e o x y t h y m i d i n e
苏 式 - 齐 多 夫 定
T h r e o - Z i d o v u d i n e
赤 式 - 齐 多 夫 定
E r y t h r o - Z i d o v u d i n e
H N
N
O
O
O
O H
H O
H N
N
O
O
O
N 3H O
H N
N
O
O
O
N 3
H O
? Zidovudine在细胞内需要转化为活性三磷酸
齐多夫定（ AZTTP）才能发挥作用。
AZTTP是 HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制
剂。由于其结构 3′-位为叠氮基，当它们结合
到病毒 DNA链的 3′末端时，不能再进行 5′-3′
磷酸二酯键的结合，终止了病毒 DNA链的
延长。 AZTTP对 HIV-1逆转录酶的亲和力比
细胞 DNA聚合酶强 100倍，故其抗病毒作用
有高度选择性。
? Zidovudine在使用过程中，会产生耐药性，分子生
物学研究表明其耐药性与 HIV-1合成逆转录酶的 pol
基因区发生多点突变有关。 Larder等从接受
Zidovudine治疗初期的不同艾滋病人血样中分离的
病毒株，由其合成逆转录酶的 pol基因区核苷酸序
列推导出氨基酸序列。结果发现第 67,70,215，
219位都分别为天冬氨酸（ Asp），赖氨酸（ Lys），
苏氨酸（ Thr）,Lys。而从接受 Zidovudine治疗后
的病人血样中分离的 HIV-1中测得的氨基酸序列第
67位的 Asp变为天冬酰胺（ Asn），第 70位的 Lys变
为精氨酸（ Arg），第 215位的 Thr变为苯丙氨酸
（ Phe）或酪氨酸（ Tyr），第 219位 Lys变为谷氨酰
胺（ Gln）。这 4个氨基酸都位于 PT的氨基末端，
具有识别核苷酸和多聚酶的功能。这一发现揭示了
Zidovudine耐药的分子机理
H N
N
O
O
O
N 3
H O
2 ', 3 ' 位 去 氧 活 性 增 加
胸 腺 嘧 啶 ( T ) 用 腺 嘌 呤 ( A ), 鸟 嘌 呤 ( G ),
胞 嘧 啶 ( C ) 取 代 仍 有 活 性, 用 尿 嘧 啶 ( U )
取 代 无 活 性
糖 的 构 型 与 药 物 产 生 耐 受 性 的 速 率 有 关
酯 化, 醚 化 后 活 性 降 低 或 消 失,
N H 2, F 取 代 后 活 性 保 持
取 代 基 活 性 F > N H 2 > H > N 3,
硫, 磺 酰 基 取 代 形 成 醚 键
或 氧 桥 活 性 大 为 降 低
H N
N
O
O
O
N
3
H O
齐多夫定
Z i do v udi ne ( A Z T )
N
O
H O
N
N
H N
O
去羟肌苷
D i d ans i ne ( ddI )
N
NO
O
H O
N H
2
扎西他滨
Z al c i t ab i n e ( ddC )
H N
N
O
O
O
H O
司坦夫定
S t anv u di ne ( d4 T )
N
NO
S
O
H O
N H
2
拉米夫定
L am i v udi ne ( 3T C )
N
N
N
N
H O
N H
H
2
N
阿巴卡韦
Ab a c av i r ( A B C )
Zidovudine的合成
M e O H / N a O M e
D E A D / P h
3
P
4 - M e O C
6
H
4
C O
2
H
N a N
3
/ D M F
H N
N
O
O
O
O H
H O
H N
N
O
O
O
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3
O
O
O
H N
N
O
O
O
N
3
H O
H N
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O
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阿昔洛韦 Acyclovir
H N
N
N
NH
2 N
O
O H
O
化学名
9-（ 2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤（ 2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-
hydroxyethoxy) methyl]-6H-purin-6-one）
Acyclovir的作用机制
? 三个阶段：①在细胞内由病毒的胸苷激酶
迅速转化为活性的 Acyclovir单磷酸酯。与正
常细胞的底物相比是一个非常弱的胸苷激
酶底物。② Acyclovir三磷酸酯的浓度比细胞
内 DNA聚合酶浓度低许多时，就能完全抑
制病毒的 DNA聚合酶。③在疱疹病毒感染
细胞内，由于优先吸收 Acyclovir比正常细胞
快。
Acyclovir 的代谢
H N
N
N
NH
2 N
O
O H
O
H N
N
N
NH
2 N
O
O H
O
O
H N
N
N
NH
2 N
O
O H
O
O H
Acyclovir的合成
N
N
N
N
H
H 2 N
O H
N
N
N
N
H
H 2 N
O S i ( C H 3 ) 3
H N
N
N
NH
2 N
O
O
O
O
H N
N
N
NH
2 N
O
O H
O
( C H 3 ) 3 S i C l 1, X C H 2 O C H 2 C H 2 O C O C H 3
2, C H 3 C H 2 O H
水解
开环的核苷类抗病毒药物
药物名称 化学结构 说 明
更昔洛韦
G a nc i c l o v i r
H N
N
N
N
H
2
N
O
H
O H
H O
O
用丙三醇替代 A c y c l o v i r 中乙二醇作
为醚性侧链。 19 88 年在英国首次上
市，是第一个治疗人体巨细胞病毒感
染的抗病毒药物。
喷昔洛韦
Penc i c l o v i r
H N
N
N
N
H
2
N
H
O H
H O
O
与 G a nc i c l o v i r 相比是侧链的醚键中
氧以碳原子替代成为脂烃链。口服难
以吸收，多外用。
法昔洛韦
Fam c i c l o v i r
N
N
N
N
H
2
N
H
O
O
O
O
是 Pe nc i c l o v i r 鸟嘌呤环的脱氧化合
物，且侧链羟基成为双乙酯，可以看
成一种前药。口服后迅速吸收，其活
性代谢物为 Pe nc i c l o v i r 。
西多福韦
C i do f o v i r
N
N
N H
2
O
PO
O H
O H
O
O H
与 A c y c l ov i r 相比较有较大的结构变
化,鸟嘌呤环上的 - NH2 及 =O 互相
变更了位置，且侧链是一种半缩醛
型的磷酸酯。主要特性是 t 1 / 2 长达 6
小时，为长效药物。
万乃洛韦
（缬昔洛韦）
V a l a c y c l ov i r
H N
N
N
N
H
2
N
O
O
O
O
N H
2
是 A c y c l o v i r 的缬氨酸酯前药。口服
生物利用度是 A c y c l o v i r 的 3~ 5 倍，
具有较好的效果。进入体内后水解
释放出 A c y c l ov i r 。
HIV蛋白酶抑制剂
N
H
N
O
N
H
O
N
O
H
N
H
H
O H
N H
2
O
沙喹那韦
S a qu i n a v i r
N
N
N
O H
O
H
N
O H
O N
H
茚地那韦
I ndi nav i r
O
N
S
N
H
O H
O
H
N
O
N
H
S
O
N
N
利托那韦
R i t o nav i r
N
H
O
S
H O
N
H
H
N
O H
O
奈非那韦
N e l f i nav i r
第六节 抗寄生虫药 Antiparasitic
Drugs
? 抗肠虫药
? 抗血吸药
? 抗疟原虫药
驱肠虫药
N
N
H
N
H
O
OS
阿苯达唑 Albendazole
化学名
[5-（丙硫基） -1H-苯并咪唑 -2-基 ]氨基甲酸甲酯
[5-(Propylthio)-1H- benzimidazol-2-yl]carbamic acid methyl
ester
? Albendazole是对四咪唑衍生物的研究后所得
的驱虫药。四咪唑的左旋体为左旋咪唑
（ Levamizole）为一种广谱的驱肠虫药。实
验证明此药可选择地抑制虫体肌肉中的琥
珀酸脱氢酶，使延胡素酸不能还原为琥珀
酸，从而影响虫体肌肉的无氧代谢，减少
能量的产生。虫体肌肉麻痹后，虫随粪便
排出体外，其活性为混旋体的 1~2倍，但毒
性及副作用较低，另外，左旋咪唑也是一
种免疫调节剂，可使细胞免疫力较低者得
到提高。
? 保留四咪唑分子中的咪唑环，将氢化噻唑环打开，得到阿
苯达唑、甲苯达唑（ Mebendazole）奥苯达唑
（ Oxibendazole）等广谱驱肠虫药
N
S N
左旋咪唑
L ev am i z o l e
N
N
H
N
H
O
O
O
甲苯达唑
Meb end az o l e
N
N
H
N
H
O
O
O
奥苯达唑
O x i b end az o l e
N
N
H
N
H
O
O
S
阿苯达唑
A l b end az o l e
抗血吸虫病药
N
N
O
O
吡喹酮
P r a z i qua nt e l
O 2 N
N
H
N,
S
硝硫氰胺
N i t hi o c y a nam i n e
O 2 N
O
N,
S
硝硫氰酯
N i t r o s c a na t e
抗疟药
? 疟原虫的生命周期和抗疟药物的作用环节
唾 液 腺
子 孢 子
胃
蚊
肝
裂 殖 子
配 子 体
滋 养 体 红 细 胞
滋 养 体
红 细 胞
裂 殖 子
人 体
再 感 染
繁 殖 阶 段
细 胞 破 裂
症 状 阶 段
前 红 细 胞 期
（ 非 症 状 阶 段 ）
子 孢 子
成 熟
昆 虫 咬
? 1,原发性红细胞外期,感染疟原虫的按蚊
叮咬健康人体时，将其唾液中的子孢子输
入人体，约在 30min内子孢子侵入肝细胞，
便开始红细胞前期的发育和裂殖体的繁殖，
经过约 10~14d，生成大量的裂殖体。在此
期间为疟疾的潜伏期，无症状发生。乙胺
嘧啶对此阶段疟原虫有杀灭作用，可预防
疟疾的发生。
? 2,红细胞内期,在红细胞外期肝脏中产生
的裂殖子破坏肝细胞而进入血液，侵入红
细胞，先发育成滋养体，再成为裂殖子 。
? 最后破坏红细胞，所释放的裂殖子及代谢
物加之红细胞被破坏时产生的变性蛋白质，
刺激机体而引起寒颤、高热等疟疾症状，
而从红细胞内溢出的裂殖子又反复进入红
细胞进行发育。如此周而复始，每当疟原
虫完成一个无性生殖周期，其症状即发作
一次。按完成无性生殖周期的不同分为恶
性疟 (36~48h)、间日疟 (48h)、三日疟 (72h)。
对此期疟原虫有杀灭作用的药物为氯喹
(Chloroquine)、奎宁 (Quinine)、青蒿素
(Artemisinin)等。
? 3,继发性红细胞外期,间日疟存在两种子
孢子亚型，既速发型子孢子和迟发型子孢
子；两种子孢子同时进入肝细胞，速发型
子孢子完成红细胞外期后，全部由肝细胞
释放，进入红细胞内期；而迟发型子孢子
则是在处于休眠状态一段时间后，才进行
红细胞外期的繁殖并进入血液释放裂殖子，
引起疟疾的复发。此阶段有效抗疟药物为
伯氨喹 (Primaquine)。
疟疾的预防和治疗药物
? 用于预防和治疗疟疾的药物按其结构可以
分为
? 喹啉类
? 青蒿素类
? 嘧啶类
喹啉类抗疟药物
? 喹啉类抗疟药物历史悠久、种类较多，在
抗疟药物中举足轻重。按其结构可将喹啉
类抗疟药进一步分为
? 4-喹啉甲醇类
? 4-氨基喹啉类
? 8-氨基喹啉类
? 1,4-喹啉甲醇类,此类药物的代表药物为
奎宁 (Quinine)，是一种生物碱，早在 17世纪
就知道金鸡纳树皮可以治疗发热和疟疾，
1820年从金鸡纳树皮中提取得到了奎宁。它
对红细胞内期的疟原虫有较强的杀灭作用，
可控制疟疾的症状。奎宁在体内的代谢主
要发生在喹啉环的 2位，其代谢物抗疟作用
很小因此，将此位置封闭，得到能杀死裂
殖体的高效抗疟药物甲氟喹 (Mefloquine)，
该药有两个手性中心，但四个光学异构体
活性均相同，因此临床上使用外消旋体。
主要用于对氯喹和对多种药物耐药的疟疾
的预防和治疗
? 4-喹啉甲醇类抗疟药还包括用其他稠环代替
喹啉环而得到的本芴醇 (Lumefantrine，
Benflumetol )和卤泛群 (Halofantrine)，两者都
可用于对 Chloroquine呈耐药性的疟原虫感染
N
H O
C F 3
C F 3
H
N
H
N
C l
C l
C l
H O
C H 3
C H 3
H O N
C l
C l
3 C
C H 3
C H 3
F
Mefloquine
Lumefantrine
Lumefantrine
奎宁 (Quinine)
? 化学名
? (8a,9R)-6'-甲氧基 -脱氧辛可宁 -9-醇
（ (8a,9R)-6'-Methoxycinchonan-9-ol）
9
8
5
3
1
N
H
H
H 2 C
N
H O
OH 3 C
4
6
7
2
? 从金鸡纳树皮中除得到 Quinine外，还得到了奎尼
丁 (Quinidine)、辛可宁 (Cinchonine)和辛可尼定
(Cinchonidine)。其绝对构型分别为 Quinine (3R,4S：
8S,9R)，奎尼丁 (3R,4S,8S,9S)，辛可宁 (3R：
4S,8S,9S)，辛可尼定 (3R,4S,8S,9R)
N
H
H
H 2 C
N
H O
H 3 C O
N
H O
H 3 C O
N
H
H
H 2 C
N
H
H
H 2 C
N
H O
N
H O
N
H
H
H 2 C
Quinine Quinidine Cinchonidine Cinchonine
（ 3R:4S:8S:9R） （ 3R:4S:8S:9S） （ 3R:4S:8S:9R） （ 3R:4S:8S:9S）
奎宁代谢
? 将奎宁的仲醇基与氯甲酸乙酯反应，生成奎宁碳酸乙酯，
此药为奎宁的前药，称为优喹宁 (Euquinine)，又称无味喹
宁。其不再具有奎宁的苦味，但仍保留抗疟作用，口服后
在消化道内水解转化为奎宁
N
H
H
H 2 C
N
H O
3 C O
C Y P 3 A 4 C Y P 3 A 4
N
H O
H 3 C O
O H
N
H
H
H 2 C
N
H O
H 3 C O
O H
N
H
H
H 2 C
O HH
N
N
O
H 3 C O
O
OH 3 C
H
H
H 2 C
N
N
H O
H 3 C O
H
H
H 2 C
体 内 水 解
? 奎宁和奎尼丁都是低治疗指数和容易引起
中毒的药物。这种毒性反应称为金鸡纳反
应，主要表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、
听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋。
低血糖是使用金鸡纳生物碱后易发生的另
一个较为严重的症状，其原因为金鸡纳生
物碱能刺激胰腺释放胰岛素
2,4-氨基喹啉类
? 将 4-氨基喹啉引入碱性侧链所得的衍生物对裂殖
原虫具明显的速效杀虫作用，其中最为突出的为
氯喹 (Chloroquine)。虽然在世界上多数地区已经出
现了对 Chloroquine呈耐药性的恶性疟原虫，但至
今对三日疟原虫和卵形疟原虫都十分有效，对间
日疟原虫，也保持了较高的治疗价值。将
Chloroquine的 1-甲基 -4-二乙氨基丁氨基侧键改成
取代氨酚侧链，得到咯萘啶 (Malaridine,
Pyronaridine)，它能有效杀灭裂殖体，抗疟疗效显
著并且对对氯喹呈耐药性的疟原虫的感染有效
? 氯喹的另一个衍生物为哌喹 (Piperaquine)，
其抗疟作用与 Chloroquine类似，经口服吸收
后，先贮存于肝脏，再缓慢地释放进入血
液，故作用时间比 Chloroquine更为持久，临
床上常用于疟疾症状的抑制性预防。将
Chloroquine分子侧链乙氨基中氮上的乙基以
羟乙基取代后可得到羟基氯喹
(Hydroxychloroquine),也具有较好的抗疟作用。
Chloroquine及 Hydroxychloroquine也可用于治
疗风湿性疾病
N
H N
N
C l
C H 3 C H
3
C H 3
N
H N
N
C l
C H 3 C H
3
O H
N
N
N
N
H N
O
C H
3
O H
C l
NC l
N
NN
N
N
C l
Chloroquine
Hydroxychloroquine
Malaridine
Piperaquine
磷酸氯喹 (Chloroquine Phosphate)
? 化学名
? N4-(7-氯 -4-喹啉基 )-N1,N1-二乙基 -1,4-戊二胺二磷
酸盐
? （ N4-(7-Chloro-4-quinolinyl)-N1,N1-diethyl-1,4-
pentanediamine diphosphate）
H 3 P O 4
N
H N
N
C l
C H 3
C H 3
C H 3
2
氯喹的合成
N
H N
N
C l
C H 3
C H 3
C H 3
NC l
C l
H 2 N
N
C H 3
C H 3
C H 3
+
C 6 H 5 O H
5 0 ℃
H 3 P O 4
C 2 H 5 O H
H 3 P O 4
N
H N
N
C l
C H 3
C H 3
C H 3
2
? 3,8-氨基喹啉类,在第二次世界大战期间，
金鸡纳树皮的供应受到干扰，故开展了对
喹啉类衍生物抗疟作用的各种研究，在 8-氨
基喹啉衍生物中，伯氨喹 (Primaquine)较为
突出，能杀灭人体血液中各型疟原虫的配
子体，并对良性疟及红细胞外期的裂殖子
也有较强的杀灭作用，故作为防止疟疾复
发和传播的首选药物。
H
N
O C H 3
N
C H 3
N H 2
（二）青蒿素类抗疟药物
? 青蒿素 (Artemisinin)为我国科学家在 1971年
首次从菊科植物黄花蒿 (Aremisia annua Linn)
中分离提取的具有过氧键的倍半萜内酯新
结构类型的抗疟药物，对疟原虫红细胞内
型裂殖体有高度的杀灭作用，对抗氯喹株
恶性疟原虫引起的感染同样具高效、迅速
的抗疟作用，是目前用于临床的各种抗疟
药中起效最快的一种，但具有口服活性低、
溶解度小、复发率高、半衰期短等缺点
? 因此，以其为先导化合物相继合成或半合
成了大量的衍生物。其中将 C-10羰基还原得
到的双氢青蒿素 (Dihydroartemisinin)，抗疟
作用比 Artemisinin强一倍，它也是
Artemisinin在体内的还原代谢物
O
O
O
O
H 3 C
O
C H 3
H
H
H
H
C H 3
1 0
9
7
5
3
1
O
O
O
O
H 3 C
C H 3
H
H
H
H
C H 3
O H
O
O
O
O
H 3 C
C H 3
H
H
H
H
C H 3
O C H 3
Artemisinin Dihydroartemisinin Artemether
? 双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚 (Artemether)、蒿
乙醚 (Arteether)，其构型均为 β-构型。 Artemether与
Artemisinin的抗疟作用方式相似，与氯喹几乎无交
叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫株的作用比
Artemisinin高。为解决 Artemisinin水溶性低的缺点，
将 Dihydroartemisinin进行酯化后得 Artemisinin的琥
珀酸酯称为青蒿琥酯 (Artesunat)，为 β-构型，作用
强度与 Chloroquine相当，但起效快，其钠盐水溶
液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于
静脉注射。作用强度与 Chloroquine相当，但起效
快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。双
氢青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性
O
O
O
O
H 3 C
C H 3
H
H
H
H
C H 3
O C H 3
O
O
O
O
H 3 C
C H 3
H
H
H
H
C H 3
O
O H
O
O
Arteether Artesunat
Artemisinin的结构与活性关系
? ①,内过氧化结构的存在对活性是必需的，
脱氧青蒿素 (双氧桥被还原为单氧 )就完全丧
失了抗疟活性。
? ②、虽然内过氧化结构对产生抗疟活性是
必须的，但只有内过氧桥还不能产生足够
的抗疟活性,Artemisinin抗疟活性的存在归
于内过氧化桥 -缩酮 -乙缩醛 -内酯的结构以及
在 1,2,4-三氧杂环己烷的 5位氧原子的存在。
? ③,进一步的研究表明，疏水基团的存在和过氧
化结构的位置对其活性至关重要。在其分子中引
入亲水性基团并使其极性增大，则导致抗疟活性
减小。在很多 Artemisinin衍生物中，都可以看到为
保持和增加抗疟活性，一定的亲脂性是非常重要
的。
? ④,10位的羰基对于保持抗疟活性并不是至关重
要的，可被还原为羟基及进一步烃化。
? ⑤,9位取代基及其立体构型对活性有较大的影响，
由于对过氧化结构存在立体障碍，当甲基由 R型转
为 S型，则抗疟活性降低；同样原因，将 6元环变
为 7元环，由于构型改变，活性也降低。
（三）嘧啶类抗疟药物
? 利用疟原虫不能利用环境中的叶酸和四氢
叶酸，必须自身合成叶酸并转变为四氢叶
酸的特点，选择二氢叶酸还原酶抑制剂作
为抗疟药物，其代表药物为乙胺嘧啶
(Pyrimethamine)，由于对多数的疟原虫有较
强的抑制作用，故临床上多作为预防药物。
另一个二氢叶酸还原酶抑制剂为硝喹
(Nitroquine)，同样具有对疟疾的预防和治疗
作用
C l
C l
N N
N
N H 2
N H 2
N O
N
N N H 2
N H 2
H 3 C
C l
Nitroquine
Pyrimethamine
