抗生素 Antibiotics
抗生素的作用机制
? 1.干扰细菌细胞壁合成
? 2,损伤细菌细胞膜
? 3,抑制细菌蛋白质合成
? 4,抑制细菌核酸合成
? 5,增强吞噬细胞的功能
1.干扰细菌细胞壁合成
? 细菌细胞壁具有维持细菌正常外形的功能，若出现缺损。
则细菌便膨胀，变形、破裂、自溶而死亡。细胞壁的主要
结构成分为胞壁粘肽，由 N-乙酰葡萄糖胺和与五肽相连
的 N-乙酰胞壁酸重复交连而成，其生物合成分为胞浆内、
胞浆膜及胞浆膜外三个阶段，磷霉素、环丝氨酸可阻碍胞
浆内粘肽前体 N-乙酰胞壁酸的形成；万古霉素和短杆霉
素可抑制胞浆膜阶段的粘肽合成，而青霉素类和头孢菌素
类抗生素则对胞浆膜外粘肽的交联过程具有阻断作用，能
抑制转肽酶的转肽作用，此外，结核分支杆菌细胞壁含结
核环脂酸，异烟肼和乙硫异烟胺能抑制结核环酸合成酶，
是细胞壁结核环脂酸减少，这些作用均能使细胞壁产生缺
损。
2,损伤细菌细胞膜
? 细菌细胞膜主要有类脂质和蛋白质分组成，
具有半透膜性质，起着渗透屏障和运输物
质的作用。多粘菌素 B能与细胞膜上的磷脂
结合，制霉菌素和两性霉素 B可与真菌细胞
膜上的类醇类结合，使细胞膜完整性受损，
通透性增加，导致菌体内蛋白质、核苷酸、
氨基酸等重要物质外漏，从而使细菌死亡。
3,抑制细菌蛋白质合成
? 细菌的核蛋白体为 70s，有 30s和 50s亚基组成，
不同于真菌核细胞的核蛋白体。后者为 80s，
有 40s和 60s亚基组成。某些抗生素对细菌的
核蛋白体具有高度选择性。氯霉素、林可
霉素和大环内酯类抗生素能与 50s亚基结合；
氨基糖苷类抗生素及四环素类抗生素均能
与 30s亚基结合，从而抑制细菌蛋白质合成，
影响或中止细菌的生长繁殖。
4,抑制细菌核酸合成
? 利福平能抑制 DNA依赖的 RNA聚合酶，影
响 mRNA的转录。灰黄酶素的化学结构类似
于鸟嘌呤，能进入 DNA分子干扰 DNA的合
成。
5,增强吞噬细胞的功能
? 头孢地嗪、亚胺培南能增强中性粒细胞的
趋化，吞噬和杀菌能力。
抗生素按化学结构可分类：
? 1,β-内酰胺类；
? 2，四环类；
? 3，氨基糖苷类；
? 4，大环内酯类；
? 5，其他类
第一节 β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam
Antibiotics)
? 一、基本结构特点和作用机理
(Characteristic of structure and Mechanism
of Action)
? 1,?-内酰胺抗生素的分类
N
S
O 1 2
3
4
56
7
P e n a m
N
S
O 1 2
3
4
56
7
P e n e m
N
O 1 2
3
4
56
7
C a r b a p e n e m
N
S
O
N
O
1 2
3
4
5
67
8
1
2
3
4
C e f m M o n o b a c t a m
青 霉 烷 青 霉 烯 碳 青 霉 烯 头 孢 烯 单 环 β - 内 酰 胺
β-内酰胺类抗生素的基本结构：
N
S
O 1
2
3
4
5
6
7
C H 3
C H 3
C O O H
HH
R C O H N
N
O 1
2
3
45
6
7
C O O H
HH
R C O H N
S
R
P e n i c i l l i n s C a r b a p e n e m s
N
S
O 1
2
3
4
5
678
C e p h a l o s p o r i n s
HH
R C O H N
C H 2 A
青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类
N
S
O 1
2
3
4
5
678
O x a c e p h e m s
HH 3 C O
R C O H N
C H 2 A
N
O 1
23
4
M o n o b a c t a m
R 3
R 2R
1 C O H N
头霉素类 单环 β-内酰胺类
2,β-内酰胺类抗生素的化学结构的特点
? ①,分子内有一个四元的 β-内酰胺环，除了
单环 β-内酰胺外，该四元环通过 N原子和邻
近的第三碳原子与另一个五元环或六元环
相稠和，青霉素的稠合环是氢化噻唑环，
头孢菌素是氢化噻嗪环。
? ②．除单环 β-内酰胺外，与 β-内酰胺环稠合
的环上都有一个羧基。
? ③．所有 β-内酰胺类抗生素的 -内酰胺环羰
基 α-为碳都有一个酰胺基侧链。
? ④, β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠
合环不共平面，青霉素样 N1-C5轴折叠，头
孢菌素沿 N1-C6轴折叠，
? ⑤．青霉素类抗生素的母核上有 3个手性碳
原子,8个旋光异构体中只有绝对构型为 2S，
5R,6R具有活性。头孢菌素类抗生素的母
核上有 2手性碳,4个旋光异构体，绝对构
型是 6R,7R。 β-内酰胺类抗菌活性不仅与
母核的构型有关。而且还与酰胺基上取代
基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活
性有很大的差异。
3,β-内酰胺类抗生素的作用机理
O
ON
N
R
O
O
O
ON
N
O
O
S
粘 肽 D - 丙 氨 酸 - D - 丙 氨 酸 的 末 端 构 像 青 霉 素 构 像
N A G N A M
n
R
G G
G
G G
G
G
G
A
E
K
A
A
N A G N A M
n
G
A
E
K
A
D
D
D
D
D
GG G R
转 肽 酶
O
O H
N H A c
O H
C H
2
O H
O H
O
O H
N H A c
O
C H
2
O H
O H
C
H
3
C
H
C O O H
N A G
N A M
N A G = N A M =N - a c e t y g l u c o s a m i n e,N - 乙 酰 葡 萄 糖 胺 N - a c e t y l m u r a m i c a c i d,N - 乙 酰 壁 氨 酸
A = a l a ; E = g l u ; K = l y s ; G = g l y ;
细胞壁生物合成示意图
C H
3
N
C H
3
R H N
C O
2
O
H
P B P
C H
2
O H
N H
3
N
HH
R
C O
2O
HH
R
C O
2
H N
O
P B P
C H
2
O
N H
3
H
2
N C O
2
C H
3
+
P B P
C H
2
O
N H
3
+
+
C H
3R H N
O
+
_
_
_
R H N
C H
3
N
H
N H R
O
O
P B P
C H
2
O H
N H
3
+
+
H
2
N C H
2
C O R P e n t a g l y c y l
u n i t
细 胞 壁 片 断
( D - a l a - D - a l a )
转 肽 酶
β - l a c t a m
细 胞 壁 转 氨 酶 水 解 细 胞 壁 片 断 ( D - a l a - D - a l a )
细 胞 壁 转 氨 酶 水 解 β - 内 酰 胺 环
4,β-内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制
N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HHH
N
O
R
C H
2
O H
β - l a c t a m a s e
H N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HHH
N
O
R
C H
2
O
β - l a c t a m a s e
H
2
O
H N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HHH
N
O
R
O H
C H
2
O H
β - l a c t a m a s e
+
5,过敏反应
? β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性
? 外源性过敏原主要来自 β-内酰胺类抗生素在生物
合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；
? 内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程
中 β-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑
蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子
聚合物。
N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HH
H
NR
O
N
S
C H
3
C O O H
N
H
R
O
H O
C H
3
O
H N
S
C H
3
C O O H
N
H
R
O
C H
3
O
n
二、青霉素类 (Penocillins)
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
H O
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
O
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
H 3 C
N
S
O
C H 3
C O O H
HHH
N
O
H 3 C
青霉素 G 青霉素 X 青霉素 V
青霉素 F 双氢青霉素 F
N
S
O
C H 3
C O O H
HHH
N
O
H 3 C
N
S
O
C H 3
C O O H
HHH
N
O
H O
N H 2
O
青霉素 N 青霉素 K
青霉素 Benzylpenicillin
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
化学名：
(2S,5R,6R)-3,3-二甲基 -6-(2-苯乙酰氨基 )-7-氧代 -4-硫杂 -1-
氮杂双环 [3.2.0]庚烷 -2-甲酸 ((2S,5S,6R)-3,3-Dimethyl-6-(2-
Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0] heptane-2-
carboxylic acid)。 青霉素 G(Penicillin G)。
青霉素的化学性质及特点
N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HHH
NR
O N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HHH
NR
O
H H N
S
C H
3
C H
3
C O O H
HH
N
O
O
H
R
N
H S
C H
3
C H
3
C O O H
N
O
O
R
H N
H S
C H
3
C H
3
C O O H
N
O
O
R
H N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HHH
NR
O
H O
- C O
2
H N
S
C H
3
C H
3
C O O H
HH
NR
O
H
2
N
H S
C H
3
C H
3
C O O H
H
N
R
O
C H O
H
2
O
H
2
O
青 霉 酸
青 霉 噻 唑 酸
青 霉 醛
D - 青 霉 胺
C O
2
H
H
NR
O C H O
青 霉 醛 酸
- C O
2
N
S
C H
3
C H
3
C O O H
N
H O O C
R
青 霉 二 酸
H
2
O
- C O
2
酸性条件下
碱性条件下
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
NR
O N
S
- O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
NR
O
β - l a c t a m a s e
O H -
O H
H N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
NR
O
H O
青 霉 酸
N
H S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HH
NR
O
O H
- C O 2 H S C H
3
C H 3
C O O H
N
H
R C O H N
H N
S
C H 3
C H 3
C O O H
HH
NR
O
青 霉 噻 唑 酸
H 2 N
H S
C H 3
C H 3
C O O H
H
NR
O
C H O
青 霉 醛
D - 青 霉 胺
+
青霉素的前体药物
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O O
N
C H 2 C H 3
H 2 N
O C H 2 C H 3
普 鲁 卡 因 青 霉 素
N
H
N
HN
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
苄星西林
(二 )、半合成青霉素
? 青霉素的缺点, 不耐酸,不耐酶,抗菌谱
窄及过敏反应
? 半合成青霉素类分类：
? 耐酸青霉素
? 耐酶青霉素
? 广谱青霉素
? 青霉素与 β-内酰胺酶抑制剂的复合物。
1,耐酸青霉素
? 天然青霉素中青霉素 V可以口服，不易被胃
酸破坏。说明具有耐酸性质，虽其抗菌活
性低于青霉素 G,但其耐酸的性质值得注视。
它的结构与青霉素 G的差别是 6位酰胺基上
是苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羟基
上的电子密度，从而阻止了侧链羰基电子
向 β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，
根据同系物原理设计合成了在酰胺基 α位引
入 O,N,X等电负性原子的衍生物。
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O N
S
O
C H 3
C O O H
HHH
N
O
N 3
O
C H 3
C H 3
N
S
O
C H 3
C O O H
HHH
N
O
O
C H 3
H 3 C
阿度西林 非奈西林 丙匹西林
2,耐酶青霉素
C O N H N
S
O
C H
3
H
3
C
C O O H
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
O C H 3
H 3 C O
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
O C H 2 C H 3
甲氧西林 萘夫西林
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
O C H 3
H 3 C O
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
O C H 2 C H 3
β - l a c t a m a s e r e s i s t a n t
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
O C H 3
H 3 C O
N
S
O
C H 3
C O O H
HHH
N
O
O C H 3
N
S
O
C H 3
C O O H
HHH
N
O
H 3 C O
O C H 3
β - l a c t a m a s e s e n s i t i v e
苯唑西林系列
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
O
N C H 3R
1
R 2
苯 唑 西 林 R 1 = H R 2 = H
氯 唑 西 林 R 1 = H R 2 = C l
氟 氯 西 林 R 1 = F R 2 = C l
双 氯 西 林 R 1 = C l R 2 = C l
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HH
NN
美西林
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O C H 2 O C O C ( C H 3 ) 3
HH
NN
匹美西林
3,广谱青霉素
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HH
N
H
O
H O
H
N H 2N
S
O
C H 3
C O O H
HH
N
H
O
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HH
N
H
O
H
N H 2
H O
N H 2
O C H 3
青霉素 N 氨苄西林 阿莫西林
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HH
N
H
O
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HH
N
H
O
H O 2 C H O 3 S
羧苄西林 磺苄西林
N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HH
N
H
O
H
N H
N
S
O
C H
3
C O O H
HH
N
H
O
H
N H
N N
O O
H
3
C H
2
C
O
C H
3
N
N
O
O H
N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HH
N
H
O
H
N H
N
N
O
H
3
C O
2
S
O
哌拉西林 阿帕西林 美洛西林
N
S
O
C H
3
C O O H
N H C H O
N
H
O
H
N H
N N
O O
H
3
C H
2
C
O
C H
3
N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
O C H
3
N
H
O
H O
2
C
N
S
O
C H
3
C H
3
C O
2
C H
2
O C O C ( C H
3
)
3
HH
N
H
O
H
N H
2
S
H O
H O
替莫西林 福米西林
匹氨西林
阿莫西林 Amoxicillin
? 化学名为 (2S,5R,6R)-3,3-二甲基 -6-[(R)-(-)-2-氨基 2-(4-
羟基苯基 )乙酰氨基 ]-7-氧代 -4-硫杂 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚烷 -
2-甲酸三水合物 ((2S,5S,6R)-3,3-Dimethyl-6-[(R)-(-)-
? 2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7-oxo-4-thia-1-
azabicyclo [3.2.0]heptane-2-carboxylic
? acid trihydrate)。又名羟氨苄青霉素。
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O,3 H 2 O
HH 2 N
H O
化学稳定性
N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HH
N
H
O
H O
H
N H
2
N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HH
H
N
O
H O
H
N H
2
H N
S
C H
3
C H
3
C O O H
H
H N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HH
O
H O
H
N H
2
H N
O
H O
H
O
H
N
N H
H O
H
H N
O
N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HH
n
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HH
N
H
O
H
N H 2
H O
H N
S
O
C H 3
C O O H
HHH
N
O
H O
HH 2 N
H O
C H 3
H N
S C H
3
C O O H
C H 3
N H
H N
H O
O
O
各种糖类 (葡萄糖和葡聚糖 )和多元醇在碱性条件下均能加速其分解，发生
分子内成环反应，生成 2,5-吡嗪二酮。因此不宜采用葡萄糖溶液作为稀释
剂
(三 )、青霉素的构效关系
? 1,6位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，
使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在
芳环乙酰氨基的 α位上引入极性 -NH2, -COOH
和 -SO3H的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的
亲水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用并能
增强对青霉素结合蛋白的亲合力。
? 2,在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如
在侧链引入立体因素较大基团和在 6位引入甲氧基
或甲酰氨基。因其立体效应降低对钝化酶的结构
适应性，保护 β-内酰胺环不被 β-内酰胺酶进攻，
而得到耐酶抗生素；
? 3,青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团,
虽然可被硫代酸或酰胺取代但活性降低，
当羧基被还原为醇时，失去抗菌活性。对
其羧基可利用前药原理进行结构修饰，以
增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。
? 4,青霉烷酸分子中的三个手性碳的构型对
其活性是至关重要的，但噻唑环上的二个
甲基不是保持活性的必要基团。
(四 )、半合成青霉素的方法
N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HH
H
2
N
6-氨基青霉烷酸
半合成青霉素的方法
? 1,酰氯法：
C l
N H 2, H C l
O
6 - A P A
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HH
N
H
O
H
N H 2 N
S
O
C H 3
C H 3
C O O N a
HH
N
H
O
H
N H 2
H 3 C O N a
C H 3
O
2,酸酐法
N
S
O
C H
3
C O O H
HH
N
H
O
H
N H
N N
O O
H
3
C H
2
C
O
C H
3
O
H
N H
N N
O O
H
3
C H
2
C
O
O H
O
H
N H
N N
O O
H
3
C H
2
C
O
O O C H
3
O
C l C O O C H
2
C H
3
N ( C H
2
C H
3
)
3
6 - A P A
N a O H
N
S
O
C H
3
C O O N a
HH
N
H
O
H
N H
N N
O O
H
3
C H
2
C
O
C H
3
? 3,DCC法
O H
N H 2
O D C C
6 - A P A
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HH
N
H
O
H
N H 2
4,固相酶法
用具有催化活性的酶，将其固定在一定的空间内，催化侧
链与 6-APA直接缩合，此法工艺简单，收率高。但保证酶
的催化活性是关键问题
三、头孢菌素类 (Cephalosporins)
? (一 )、天然头孢菌素
? 头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属
(Cephalosporium)真菌中分离出含有 ?-内酰胺环
并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有三种
化合物，即头孢菌素 C,N和 P。头孢菌素 P抗菌
活性中等，但耐药性强。头孢菌素 N抗菌活性较
低，而头孢菌素 C的抗菌谱广、毒性较小。但由
于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，
所以在临床上几乎没有应用。
N
S
HH
O
H
N
-
O
O O C H 3
O O H
O
N H 3
+
O
1
2
3
5
4
67
8
头孢菌素稳定性
N
S
HH
O
H
NR
O O C H 3
O O H
OH O -
N
S
HH
O
H
NR
O
C H 2
O O H
H O
N
S
HH
O
H
NR
O O C H 3
O O H
O
N
S
HH
O
H
NR
O O H
O O H
N
S
HH
O
H
NR
O
O
O
3 - H y d r o x y c e p h a l o s p o r i n C e p h a l o s p o r i n L a c t o n e
(二 )、半合成头孢菌素的分类和其结构特征
N
S
HH
O
H
2
N
C H
3
O O H
N
S
HH
O
H
2
N
O O H
O C H
3
O
N
S
HH
O
H
2
N
O O H
C H
2
N
S
HH
O
H
2
N
C l
O O H
7 - A C A
7 - A D C A
第一代头孢菌素：
N
S
HH
O
H
N
SO
C O 2 H
NN
N N
S
N
N
C H 3
N
S
HH
O
H
N
OO
C O 2 H
S
N
头孢唑林 ( Cefazolin) 头孢噻啶 ( Cefaloridine)
N
S
HH
O
H
N
OO
C O 2 H
S
N
C H 3
O
N
S
HH
O
H
N
OO
C O 2 H
C H 3
O
S
N
S
HH
O
H
N
OO
C O 2 H
C H 3
O
C
N
头孢匹林 (Cephapirin) 头孢噻吩 ( Cefalothin) 头孢乙腈 ( Cefacetrile)
第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐 ?-内酰胺酶，
主要由于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳
性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。
N
S
HH
O
H
N
C H 3
O
C O 2 H
N H 2
H C l
N
S
HH
O
H
N
C H 3
O
C O 2 H
N H 2
H O N
S
HH
O
H
N
C H 3
O
C O 2 H
N H 2
头孢氨苄 (Cefalexin) 头孢羟氨苄 (Cefadroxil) 头孢拉定 ( Cefradinel)
第二代头孢菌素
N
S
HH
O
H
N
SO
C O 2 H N N
NN
C H 2 S O 3 H
H O
N
S
HH
O
H
N
O
C O 2 H
N H 2
C H 3
H O
N
S
HH
O
H
N
OO
C O 2 H
N H 2
O
O
H 3 C O N
头孢尼西 (Cefonicid) 头孢呋辛 ( Cefuroxime) 头孢丙烯 ( Cefprozil)
N
SH
O C H 3
O
H
N
SO
C O 2 H N N
N
N
C H 3
C O N H 2
H O O C
N
HH
O
H
N
C l
O
C O 2 H
N H 2
N
S
HH
O
H
N
SO
C O 2 H N N
N
N
C H 2 N H 2
C H 2 C O O H
头孢雷特 ( Ceforanide) 头孢替坦 ( Cefotatan) 氯碳头孢 (Loracarbef)
第二代头孢菌素的特点
? 第二代头孢菌素与第一代头孢菌素在化学
结构上没有明显的区别，但对多数 ?-内酰
胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰氏
阴性菌的作用较为第一代强，但抗革兰氏
阳性则较第一代低 。
第三代头孢菌素
N
S
O
C O O H
C O H N
C H 2 O C O C H 3
N
SH 2 N
N O C H 3
H H
N
S
O
C O O H
C O H N
H
H N
SH N
N O C H 3
H H
头孢噻肟 (Cefotaxime) 头孢唑肟 (Ceftizoxime)
N
S
O
C O O H
C O H NN
S
H 2 N
N O C H 3
H H
C H 2 S N
N
N H
O
O
C H 3
N
S
O
C O O H
C O H NN
S
H 2 N
N
O
H H
C C O O H
C H 3
C H 3
N +
头孢曲松 (Ceftriaxone) 头孢他啶 (Ceftazidime)
N
S
O
C O O H
C O H NN
S
H 2 N
N O C H 2 C O O H
H H
N
S
O
C O O H
C O H N
C H 2
H H
N H
H O
N
O
N
OO
C 2 H 5 S
N N
N
N
H 3 C
C H 2
头孢哌酮 (Cefoperazone) 头孢克肟 (Cefixime)
N
S
O
C O O H
C O H NN
S
H 2 N
H H
C H 2 C O O H
N
S
O
C O H NN
S
H 2 N
N O H
H H
C H 2
O HO
头孢噻腾 (Ceftibuten) 头孢地尼 (Cefdinir)
N
S
O
C O H NN
S
H
2
N
N O C H
3
H H
O O O C H
3O
C H
3
O C H 3
O
C H
3
头孢泊肟酯 (Cefpodoxime proxetil)
第三代头孢菌素的特点
? 第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏
阴性菌的作用活性强，但对革兰氏阳性菌
的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单
胞杆菌活性较强。
? 第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上具有明显
的特征，以 2-氨基噻唑 -α-甲氧亚胺基乙酰基居多，
由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺
式体的侧链部分与 ?-内酰胺环接近，因此具有对
多数 ?-内酰胺酶高度稳定性，而反式体的侧链部
分与 ?-内酰胺环距离较远，对 ?-内酰胺酶多不稳
定性。
A r
( 7 - A C A / 7 - A D C A )
N
O
O R
A r
( 7 - A C A / 7 - A D C A )
N
O
R O
顺 式 体 反 式 体
第四代头孢菌素
N
HH
O
N
H
O
S
C O O
NN
O C H 3
S
N
H 2 N
N
HH
O
N
H
O
S
C O O
N
S
N
H 2 N
C H 3
N
O C H 3
头孢匹罗 (Cefpirom) 头孢吡肟 (Cefepime)
N
HH
O
N
H
O
S
C O O
N
N N
N
S
N
H 2 N
O C H 3
N N
HH
O
N
H
O
S
C O O
N
N N H 2
N
O C H 3
S
N
H 2 N
C H 2 O H
头孢唑兰 (Cefozopran) 头孢瑟利 (Cefoselis)
第四代头孢菌素的特点
? 第四代头孢菌素在化学结构上的特征为在 7位连有
优异第三代头孢菌素共有的 2-氨基噻唑 -α-甲氧亚
胺基乙酰基侧链和 3位存在的季胺基团。
? 其季胺基团与分子中羧基形成内盐。具有较低 ?-
内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性菌外
膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，对青
霉素结合蛋白亲合力强。因此其抗菌活性更强，
尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，并且
对 ?-内酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和染色体酶稳
定，穿透力高。
头孢菌素类抗生素的结构改造
? 1,7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，
对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提
高抗菌活性。 β-内酰胺酶稳定性
? 2,7位氢原子以甲氧基取代可增加 β-内酰胺
环的稳定性。
? 3,环中的 S原子可影响抗菌效力，将其改为
碳或氧可提高抗菌活性。
? 4,3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响
药物代谢动力学的性质。
N
S
O
C O O H
C O H N
C H
2
O C O C H
3
H H
R抗 菌 谱 的
决 定 基 团
抗 菌 活 性
药 物 代 谢
β - 内 酰 胺
酶 稳 定 性
抗 菌 活 性
(三 )、半合成头菌素构效关系
? ①, 7位侧链引入亲酯性基团，如苯环，噻吩，含
氮杂环并在 3位引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗
菌活性。如第一代的头孢菌素的头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林和头孢匹林。
? ②, 7位酰胺的 α位引入亲水性基团 -SO3H,-NH2、
-COOH，可扩大抗菌谱得到广谱头孢菌素如头孢
来星等，此类药物对绿脓杆菌的外壁有很高的渗
透作用，此基团的引入既可增加了口服吸收，也
极大地改变抗菌活性对酶的稳定性。若同时用 -
CH3,- Cl或含氮杂环取代基替代 3位上的取代基，
除改进口服吸收外还可使其对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌都有效。
? ③ 带有 7-?为顺式 -甲氧亚胺基 -2-氨噻唑的侧
链可提高对 ?-内酰胺酶的稳定性。并且由
于增强了对革兰氏阴性菌外膜的渗透，从
而扩大了抗菌谱。这主要由于发现引入肟
后，甲氧基可占据靠 ?-内酰胺羰基的位置。
阻止酶分子对 ?-内酰环的接近。而使药物
具有耐酶、广谱的性质。
? ④, 7位侧链肟型的甲氧基改变成羧基，可
避免交叉过敏，如将头孢噻肟改造成头孢
他啶，头孢克肟。口服后血药浓度高，持
续时间长，具有良好的生物利用度。
? ⑤, 3位改造，如乙酰甲氧基被 -CH3,-Cl等基团
取代可增强抗菌活性，并改变药物在体内的吸收
分布，对细胞的渗透性等药物代谢动力学性质。
为了克服头孢菌素半衰期短，代谢不稳定，对 β-
内酰胺酶缺乏稳定的缺点，除在 7-氨基上引入不
同的酰基外。在 3-甲基位置上以多种硫代杂环取
代乙酰氧基。其硫代杂环的结构特征和理化性质，
如环的大小、位置、杂原子的类型数目、芳香性
和亲水性等均与其抗菌活性活性有关。用带有酸
性功能基的杂环替代乙酰基，使蛋白结合力增强，
在血浆中半衰期长，成为长效抗生素。
? ⑥, 2位羧基是抗菌活性基团，不能改变，为改善
药物代谢动力学性质，利用前药原理可制成酯，
改善了口服吸收，提高生物利用度。在体内迅速
被非特异性酯酶水解而释放促原药发挥作用，延
长了作用时间，
? ⑦, 第四代头孢菌素品种逐渐增多，其特点是 3位
含有带正电荷季铵，正电荷增加了药物对细胞膜
的穿透力。并对 β-内酰胺酶显示低亲合性。
? ⑧, 7位引入甲氧基的衍生物为头霉素类，由于甲
氧基的空间位阻作用，阻滞内酰胺环与酶分子接
近，增加了药物对 β-内酰胺酶的稳定性，并提高
对厌氧菌的活性。但如果继续增大烷氧基的体积，
将极大减少其抗菌活性。
? ⑨, 5位 S用生物电子等排体 -O-,-CH2-取代
时，分别称为氧头孢菌素和碳头孢烯类。
碳头孢烯为一类新的 β-内酰胺抗生素，由于
立体位阻作用使药物耐 β-内酰胺酶，具有广
谱、耐酶、长效的性质。 -CH2-取代 S原子
后，还增加了药物在体内的稳定性。
? 氧头孢菌素由于氧原子比硫原子体积小，
两面角小，使母核环张力增大，所以其抗
菌活性增强，对革兰氏阴性菌作用显著并
且还改善了药代动力学性质。
(四 )、头孢菌素类的合成
? 亚硝酰氯法,
N
S
HH
O
H
N
O O C H 3
O O H
O
H 3
+
N
C O O
-
N
S
HH
O
H
N
O O C H 3
O O H
O
+
N 2
C O O H
N
S
HH
O
N
O O C H
3
O O H
OC O O H
N
S
HH
O
H
2
N
O C H 3
O O H
O
N O C l
H C O O H
H
2
O
- N
2
? 硅酯法,
N
S
HH
O
H
N
O O C H 3
O O H
O
H 3 + N
C O O -
( C H 3 ) 3 S i C l
N
S
HH
O
H
N
O O C H 3
O O S i ( C H 3 ) 3
O
H 2 N
C O O S i ( C H 3 ) 3
P C l 5
N
S
HH
O
H 2 N
O C H 3
O O H
O
H 2 ON
S
HH
O
N
C l O C H 3
O O S i ( C H 3 ) 3
O
H 2 N
C O O S i ( C H 3 ) 3
N
S
HH
O
N
C 4 H 9 O
O C H 3
O O S i ( C H 3 ) 3
O
H 2 N
C O O S i ( C H 3 ) 3
C 4 H 9 O H
? 青霉素扩环法,
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O K
HHH
N
O
C l C O O C H 2 C C l 3
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O C H 2 C C l 3
HHH
N
O
H 2 O 2
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O C H 2 C C l 3
HHH
N
O
O
N
S
O
C O O C H 2 C C l 3
HHH
N
O
O H
C H 3
C H 2
H 3 P O 4
N
S
HH
O
H
N
O
C O O C H 2 C C l 3
C H 3
N
S
HH
O
H 2 N
C O O H
C H 3
P C l 5 C H 3 O H H 2 O
7 - A D C A
四、非经典的 β-内酰胺抗生素和酶抑制剂
(Nonclassical β–Lactam Antibiotics and β–
Lactamase Inhibitors)
? 碳青霉烯类抗生素
N
H H
O
C O O H
S
N H
2
H
3
C
H O
? 碳青霉烯的次甲基的夹角比硫原子小，加之 C-2与
C-3间的双键存在使二氢吡咯环成一个平面结构；
而青霉素的氢化噻唑环成向外扭曲状。这一结构
特征使得沙纳霉素不太稳定，也给分离纯化带来
了困难。
? 在碳青霉烯的 3位有一个端基为氨基的侧链，会向
b-内酰胺的羰基进行亲核性进攻，导致其开环失
效。 6位的氢原子处于 b构型，这和青霉素的 6a氢
的构型完全不同。
? 研究结果表明，碳青霉烯类药物结合在不同的青
霉素结合蛋白上，因此沙纳霉素有比较广的抗菌
谱，抗菌作用也比较强，而且对 β-内酰胺酶也有
较强的抑制作用。
N
H H
O
C O O H
S
N H 2
H 3 C
H O
N
HH
H 3 C
O
C O O H
H O H
S
N
H
N H
沙纳霉素 亚安培南
? 构效关系发现在 4位引入取代基，其空间位阻增加，可对
肾脱氢肽酶的稳定性增加，但抗菌活性明显下降。而在 3
位引入亚氨基，不但提高结构的稳定性，同时也提高对肾
脱氢肽酶的稳定性。将对沙纳霉素的氨基进行化学结构修
饰上得到亚安培南 (Imipenem)，提高了其化学稳定性。它
通过细菌孔道扩散，对大多数 β-内酰胺酶高度稳定。亚安
培南的抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，尤其对脆弱
杆菌、绿脓杆菌有高效 。
N
H 3 C
O
H H
C H 3
C O O H
S
O H
N
H
O
N
H 3 C
C H 3
C H 3
H 3 C
N
H
O
H
C O O H
S
C O O H
H
N H 2
美洛培南 西司他丁
? 美洛培南 (Meropenem)为 4位上带有甲基的广谱碳
青霉烯类抗生素，对肾脱氢肽酶稳定，使用时不
需并用酶抑制剂。并对许多需氧菌和厌氧菌有很
强的杀菌作用，其作用达到甚至超过第三代头孢
菌素类。而且具有血药浓度高，组织分布广等药
代动力学特性，更为可喜的是它结构稳定，其溶
液于 37℃ 和 4℃ 下放置 2天，抗菌活性也不下降。
(二 )氧青霉素类抗生素
? 克拉维酸 Clavulanic Acid
N
O
H
O
O H
C O O H
H
克拉维酸的作用机制 N
O
H
O
O H
C O O H
H
E n z - S e r O H H N
O
H
O H
C O O H
H
E n z - S e r O
O
N
O O H
C O O H
H
E n z - S e r O
O
H
2
+
N
O O H
C O O
-
H
E n z - S e r O
O
H
2
+
N
O O H
C O O
-
H
E n z - S e r O
O
N u E n z
E n z - S e r O
O N u E n z
(三 )、青霉烷砜类
? 舒巴坦 Sulbactam
N
S
H
C O O H
O
C H
3
C H
3
O
O
舒巴坦的合成
N
S
H
C O O HO
C H 3
C H 3
O O
N
S
H
C O O HO
C H 3
C H 3
H 2 N
H
N a N O 2
H B r N
S
H
C O O HO
C H 3
C H 3
B r
B r
1 0 % P d - C
N
S
H
C O O HO
C H 3
C H 3
B r
B r
O O
K M n O 4
舒巴坦 的衍生物
N
S
HH
O
N
H
O
C H 3
C H 3
N H 2 N
S
H
O
H 3 C
H 3 C
O
O
O
O
O
O
舒它西林
N
S
N
N
N
C H 3
H
O O
O
C O O H
他唑巴坦
(四 )、单环 β-内酰胺类
N
O
N
H
O S O 3 H
N
O
H O O C C H 3
C H 3
S
NH 2 N
H C H 3
N
H
O
N
H
O S O 3 H
N
O
C O O H
S
N
H 2 N C H 3
C H 3
N
HH
O
N
H
O S O 3 H
N
O
C O O H
S
NH 2 N O N H 2
O
氨曲南 替吉莫南 卡芦莫南
第三节 四环素类抗生素
（ Tetracycline Antibiotics）
? 四环素类抗生素为并四苯（ Naphthacene）
衍生物，具有十二氢化并四苯 (1,2,3,4,4a,5,
? 5a,6,11,11a,12,12a-dodecahydronaphthacene)
基本结构
四环素类抗生素的结构
基本结构
O H O H
N ( C H
3
)
2
O H
C O N H
2
OO
R
1
R
3
R
2
R
4
O HH
H
1
2
3
4567
8
9
1 0
1 1
1 2
1 1 a 1 2 a
O H O H
N ( C H
3
)
2
O H
C O N H
2
OO
R
1
R
3
R
2
R
4
H O
AC
B
D
药 物 R
1
R
2
R
3
R
4
金霉素 H H O C H 3 C l
土霉素 H O H O C H 3 H
四环素 H H O C H 3 H
地美环素 H H O H C l
多西环素 H O H C H 3 H
米诺环素 H H H N ( C H 3 ) 2
美它环素 H O C H 2 H
1,四环素及其化学性质
? 四环素 Tetracycline
? 化学名
? 6-甲基 -4-(二甲氨基 )-3,6,10,12,12a-五羟基 -1,11-二氧代 -
1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢 -2-并四苯甲酰胺 (6-Methyl-4-
(dimethylamino)-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo-1,4,
? 4a,5,5a,6,11,12a- octahydro-2- naphthacenecarboxamide。
O H O H
N ( C H 3 ) 2
O H
C O N H 2
OO
H 3 C
O HH H
O H
? 在四环素类抗生素结构中都含有酸性的酚
羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，该类
药物均为二性化合物，具有三个 pKa值，分
别为 2.8~3.4,7.2~7.8,9.1~9.7。
? 四环素类抗生素在干燥条件下固体都比较
稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条
件都不够稳定，易发生水解。
四环素 的化学性质
? 酸性条件下：
? 在酸性条件下，四环素类抗生素 C-6上的羟基和 C-5a上氢
发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物
(Anhydrotetracycline)。由于 C-6上的羟基与 C-5a上的氢正
好处于反式构型，在酸性条件下有利于发生消除反应。
N ( C H 3 ) 2
O H
C O N H 2
O
O H
H
N ( C H 3 ) 2
O H
C O N H 2
O
H O
N ( C H 3 ) 2
O H
C O N H 2
O
O H
H
H
+
H +
B a s e
B a s e
4 - e p i t e t r a c y c l i n eT e t r a c y c l i n e
? 在 pH2-6条件下,C-4二甲胺基很易发生可逆反应
的差向异构化，生成差向异构体（ 4-
Epitetracycline）。某些阴离子如磷酸根、枸椽酸
根、醋酸根离子的存在，可加速这种异构化反应
的进行。 4位差向异构化产物在酸性条件也还会进
一步脱水生成脱水差向异构化产物。四环素类药
物的脱水产物及差向异构体的抗菌活性均减弱或
消失。差向异构体的活性不仅减弱，而且毒性为
四环素的 2~3倍，主要毒性为可引起 Fanconi综合
征，肾小管的在吸收功能受损，产生烦渴、蛋白
尿、糖尿、氨基酸尿、低血钾、高尿酸血症和酸
中度。四环素与其 4-差向异构体在一定的条件下
以动态平衡关系而互存。因此各国药典都对其含
量进行不程度的控制。
O H O H
N ( C H
3
)
2
O H
C O N H
2
OO
H
3
C
O HH
H
O H
O H O
N ( C H
3
)
2
O H
C O N H
2
OO H
C H
3
O H
O H O H
N ( C H
3
)
2
O H
C O N H
2
OO
H
3
C
O HH
H
O H
O H O
N ( C H
3
)
2
O H
C O N H
2
OO H
C H
3
O H
T e t r a c y c l i n e ( a c t i v e ) A n h y d r o t e t r a c y c l i n e
4 - e p i a n h y d r o t e t r a c y c l i n e4 - e p i t e t r a c y c l i n e ( i n a c t i v e )
( i n a c t i v e )
( i n a c t i v e )
H
+
H
+
? 碱性条件下：
? 在碱性条件下，由于 OH-的作用,C-6上的
羟基形成氧负离子，向 C-11发生分子内亲核
进攻，经电子转移,C环破裂，生成无活性
的具有内酯结构的异构体 (isotetracycline)。
OO
H
3
C
H
H
O H
OO
H
3
C
H
O
i s o t e t r a c y c l i n e
? 与金属离子的反应：
? 四环素类抗生素药物分子中含有许多羟基、
烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多
种金属离子形成不溶性螯合物。与钙或镁
离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子
形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合
物。
OO
H 3 C
H H
O H
H
M
OO
H 3 C
H H
O H
M
M = d i o r t r i v a l e n t m e t a l i o n
2.半合成四环素类抗生素
? 盐酸多西环素 Doxycycline
O H O H
N ( C H 3 ) 2
O H
C O N H 2
OO
C H 3
O HH H
O H
,H C l,1 / 2 H 2 O,1 / 2 C H 3 C H 2 O H
O H O H
N ( C H 3 ) 2
O H
C O N H 2
OO
H 3 C
O HH H
O H O H N
O
O
C l
C H 3 O H - N H 3
O H O H
N ( C H 3 ) 2
O H
C O N H 2
OO
H 3 C
O H
O O H
C l
H F,p H 1 ~ 2
H 3 C
S O 3 H
O H O
N ( C H 3 ) 2
O H
C O N H 2
OO
C H 2
O H
O H
C l C H
3
S O 3 H
盐酸多西环素 的合成
O H O H
N ( C H 3 ) 2
O H
C O N H 2
OO
C H 3
O HH H
O H
,H C l,1 / 2 H
2 O,
1 / 2 C H 3 C
H 2 O H
H O 3 S
C O 2 H
O H
H 2 / P d - C O H O H
N ( C H 3 ) 2
O H
C O N H 2
OO
C H 3
O H
O H
O H
S O 3 H
C O 2 H
C H 3 C H 2 O H
H C l
二、四环素类抗生素的构效关系及
作用机制和耐药性
? 1,四环素类抗生素的构效关系
? 1,四环素类抗生素结构中的四环是生物活
性所必须的结构,A环中 1-4位的取代基是抗
菌活性基本药效团，改变其结构活性消失，
仅可在酰胺基上的氢进行改变理化性质的
前药修饰。
? 2,C11-C12a位的双酮系统结构对抗菌活性至
关重要。
? 3,5-9位的取代基为非活性必须基团，对其
改造可改变其抗菌活性、化学稳定性和药
代动力学性质。
? 4,6位碳可以硫原子替代，其抗菌作用优于
多西环素，并具有长效、抗菌谱广、口服
后有较高的浓度的特点。但其作用机制与
四环素类不同，为干扰细胞质膜功能，由
于膜损伤，阻止了底物蓄积，引起细胞膜
里辅因子的丧失，因而 6-硫四环素的毒副作
用比较大。
? 2.四环素类抗生素的作用机制和耐药性
? 四环素类主要通过抑制核糖体蛋白质的合
成抑制细菌生长。四环素类与 30S细菌核糖
体亚单位结合，破坏 tRNA和 RNA之间的密
码子 -反密码子反应，因而阻止了氨酰 -
tRNA与核糖体受体 A位点的结合，抑制细
菌的生长，因此是广谱的抗生素。由于四
环素的长期使用，已发现了耐四环素的细
菌。细菌对四环素类耐药性主要是由于抗
性造成的。原敏感均获得抗性基因后就形
成耐药菌，这种抗性基因存在与质粒或易
位子中。
第四节 氨基糖苷类抗生素
(Aminoglycoside Antibiotics)
? 氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌
和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生
素，这类抗生素的化学结构通常由 1,3-二
氨基肌醇部分 {链霉胺（ Streptamine） 2-脱
氧链霉胺（ 2-Deoxystreptamine），放线菌
胺（ Spectinamine） }与某些特定的氨基糖
通过苷键相连而成。
H N
H 2 N
N H
H O
H O
O H
O H H
N
N H 2
H N
S t r e p t a m i n e
H 2 N
H O
H O
O H
N H 2
2 - D e o x y s t r e p t a m i n e
H N
H O
H O
O H
H
N
C H 3
C H 3
O H
S p e c t i n a m i n e
由于其化学结构特点，这类抗生素都呈碱性，通常
都形成结晶性的硫酸盐或盐酸盐而用于临床。氨
基糖苷类抗生素多为极性化合物，水溶性较高，
脂溶性较低，口服给药时，在胃肠道很难被吸收。
注射给药时，与血清蛋白结合率低，绝大多数在
体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出。
因此对肾脏产生毒性。除肾毒性外，此类抗生素
还有对第八对脑神经毒性（耳毒性）、引起失聪，
神经肌肉阻断和过敏反应。
氨基糖苷类的抗菌机制
? 为抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌
作用。主要包括五个方面,1,于细菌核蛋
白体 30S亚基结合，使其不能形成 30S始动
复合物； 2,引起辨认三联密码错误,3,抑
制 70S始动复合物的形成，从而抑制了蛋白
质合成的始动； 4,抑制肽链延长，并使第 1
个 tRNA自核蛋白体脱落，肽链中氨基酸顺
序排错，导致错误蛋白质合成； 5,抑制 70S
复合物解离，使核蛋白循环不能继续进行。
细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性机制
? 为通过产生灭火酶改变氨基糖苷类结构，
使其失去抗菌活性，或通过改变细菌膜通
透性而发生非特异性耐药。氨基糖苷类抗
生素之间有交叉耐药性。
一、链霉素 (Aminoglycoside Antibiotics)
H N
H
2
N
N H
H O
H O
O
O H H
N
N H
2
H N
C H
3
O H
O
O
O H
H N
C H
3
H
O H
O H
O
O H C
链 霉 素
二、卡那霉素及其衍生物
(Kanamycin and its Derivatives)
卡那霉素 类抗生素的结构
基本结构
O
H O H
2
C
H O
H
2
N
H O
H O
H
2
N
N H
2
O O
O
R
1
R
2
R
3
C H
2
R
4
药 物 R
1
R
2
R
3
R
4
卡那霉素 A O H O H O H NH
2
卡那霉素 B N H
2
O H O H N H
2
卡那霉素 C N H
2
O H O H O H
妥布霉素 N H
2
H O H N H
2
三、庆大霉素 C及其衍生物
(Gentamicin and its Derivatives)
庆大霉素 类的化学结构
基本结构
O
R
2
H N R
1
H C
H
2
N
H
2
N
H O
N H
2
O
O
H O
H
3
C H N
O H
O
C H
3
药 物 R
1
R
2
庆大霉素 C
1
C H
3
C H
3
庆大霉素 C
1a
H H
庆大霉素 C
2
C H
3
H
沙加霉素 H C H
3
第五节 大环内酯类抗生素
(Macrolide Antibiotics)
? 一、大环内酯类抗生素的主要结构特征、理化性质和作用机理 Structural characteristic、
physicochemical property,Mechanism of
Macrolide Antibiotics
? 1,结构特征
? 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性
抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构
的十四元或十六元大环。通过内酯环上的羟基和
去氧氨基糖或 6-去氧糖缩合成碱性的苷。此类药
物的碱性较弱，大约为 pH8，游离的碱不溶水，
其葡庚糖酸盐和乳糖酸盐的水溶解度较大，而其他盐如硬脂酸盐和十二烷硫酸盐的水溶度降低。
? 2,理化性质
? 此类抗生素具有一般均为无色的碱性化合
物，易溶于有机溶剂。可与酸成盐，其盐
易溶于水、化学性质不稳定、在酸性条件
下易发生苷键的水解、遇碱内酯环则易破
裂的共性的化学特点。
? 大环内酯类抗生素在微生物合成过程中往
往产生结构近似、性质相仿的多种成分。
当菌种或生产工艺不同时，常使产品中各
成分的比例有明显不同，影响产品的质量。
? 3,作用机理
? 大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的 50S核
糖体亚单位，通过阻断转肽作用和 mRNA
转位而抑制细菌的蛋白质合成。临床上细
菌对大环内酯类产生耐药的原因是 50S核糖
体 RNA的一个腺嘌呤残基转录后的甲基化，
导致细菌对大环内酯耐药。由于大环内酯
类抗生素的化学结构有一定的近似性，故
交叉耐药关系较为密切。
二、红霉素及其衍生物
(Erythromycin and its Derivatives)
? 红霉素（ Erythromycin）是在 1952年由红色
链丝菌（ Streptomyces erythreus）产生的抗
生素，包括红霉素 A,B和 C组分。红霉素 A
为抗菌主要成分,C的活性较弱，只为 A的
1/5，而毒性则为 5倍,B不仅活性低且毒性
大。通常所说的红霉素即指红霉素 A，而其
它两个组分被视为杂质 。
红霉素是由红霉内酯（ Erythronolide）与脱氧氨基糖
（ Desosamine）和克拉定糖（ Cladinose）缩合而成的碱
性苷。红霉内酯环为 14原子的大环，无双键，偶数碳原子
上共有六个甲基,9位上有一个羰基,C-3,C-5,C-6,C-
12共有四个羟基，内酯环的 C-3通过氧原子与克拉定糖相
连,C-5通过氧原子与脱氧氨基糖连结。
C H
3
O
O
红 霉 素 A R = O H R
1
= C H
3
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O R
1
R
2
O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
1
2
3
5
6
7
8
9
1 0
1 1
1 2
1 3
2 '
3 '
1 " 3 "
红 霉 素 B R = H R
1
= C H
3
红 霉 素 C R = O H R
1
= H
红 霉 内 酯
克 拉 定 糖
脱 氧 氨 基 糖
红霉素 Erythromycin
C H
3
O
O
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
O H
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
? 化学名
? 3-[(2,6-二脱氧 -3-C-甲基 -3-O-甲基 l-α-L-核 -己吡喃
糖基 )氧 ] -13-乙基 - 6,11,12-三羟基 -2,4,6,8,10,
12-六甲基 -5-[[3,4,6-三脱氧 -3-(二甲氨基 )-β-D-木 -
己吡喃糖基 ]氧 ] -1-氧杂环十四烷 -1,9-二酮 3-[(2,,6-
Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribo-
hexopyranosyl)oxy]-13-ethyl -6,11,12-trihydroxy
? -2,4,6,8,10,12-hexamethyl-5-[[3,4,6-trideoxy-3-
(dimethyl-amino)-β-D-xylo-hexopyranosyl]
? oxy]oxacyclo- tetradecan-1,9-dione。
红霉素 的性质
? 红霉素的结构存在多个羟基以及在其 9位上有一个
羰基，因此红霉素在酸性条件下不稳定，易发生
分子内的脱水环合。在酸性液中，红霉素 C-6上的
羟基与 C-9的羰基形成半缩酮的羟基，再与 C-8上
氢消去一分子水，生成 8,9-脱水 -6,9-半缩酮衍
生物。然后 C-12上的羟基与 C-8-C-9双键加成，进
行分子内环合，生成 6,9,-9,12-螺旋酮；最后
其 C-11羟基与 C-10上的氢消去一分子水，同时水
解成红霉胺和克拉定糖。这种降解反应使红霉素
失去抗菌活性
C H
3
O
O
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O 2, - H
2
O
C H
3
O
C H
3
H
3
C
O H
O
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
C H
3
O
C H
3
H
3
C
H O
O C H 3O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
C H
3
O
C H
3
H
3
C
H O
O C H 3O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O H
+
H O
1, H
+
C H
3
O
O
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
C O
2
H
O HH
HH O
H O
H O H
C H
2
O H
O
H O
C H
2
O H
O H
O H
红 霉 素 乳 糖 醛 酸 盐
C H
3
O
O
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
R O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
红 霉 素 碳 酸 乙 酯
红 霉 素 硬 脂 酸 酯
依 托 红 霉 素
琥 乙 红 霉 素
R = C O O C H
2
C H
3
R = C O ( C H
2
)
1 6
C H
3
R = C O ( C H
2
)
2
O C O C H
2
C H
3
R = C O
2
C H
2
C H
3,
C
1 2
H
2 5
S O
3
H
罗红霉素 Roxithromycin
C H
3
O
N O C H
2
O C H
2
C H
2
O C H
3
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
罗红霉素的合成
C H 3
O
N O H
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H 3 C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H 3
C H
3
O
C H
3
O
O
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H 3
C H
3
O
N H 2 O H, H C l
K O H
C H
3
O
N O C H
2
O C H
2
C H
2
O C H
3
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
C l C H
2
O C H
2
O C H
2
C H
2
O C H
3
? 克拉霉素（ Clarithromycin）
是对红霉素 C-6位羟基甲
基化后的产物。 6位羟基
甲基化以后，使红霉素 C-
9羰基无法形成半缩酮而
增加其在酸中的稳定性。
克拉霉素耐酸，血药浓度
高而持久。而且在体内的
代谢产物 14-（ R）羟基克
拉霉素对流感嗜血杆菌有
特效。对需氧菌、厌氧菌、
支原体、衣原体等病原微
生物有效。体内活性比红
霉素强 2~4倍，毒性低
2~12倍，用量较红霉素小。
C H
3
O
O
C H
3
H
3
C
O H
O C H
3
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
? 氟红霉素
(Flurithromycin)是根
据电子等排原理，在
红霉素的 8位引入 F原
子，其特点是可抑制
分子内的分解反应，
阻断形成脱水红霉素
半缩酮的脱水过程，
因而对酸稳定，半衰
期为 8h，对肝脏没有
毒性。
C H
3
O
O
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
F
阿齐霉素 Azithromycin
C H
3
O
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
N
H
3
C
阿奇霉素的特点
? 由于阿奇霉素的碱性更强，对许多革兰氏阴性杆菌有较大
活性，在组织中浓度较高，体内半衰期比较长。由于在大
环内酯的 9α位上杂入一个甲氨基阻碍了分子内部形成半酮
缩醇的反应，因此与红霉素相比，对酸的稳定性超过胃酸
pH的 300倍。
? 阿奇霉素的一个突出优点是具有独特的药代动力学性质，
吸收后可被转运到感染部位，达到很高的组织浓度，一般
可比细胞外浓度高 300倍。可用于多种病原微生物所致的
感染特别是性传染疾病，如淋球菌等的感染。阿奇霉素吸
收后，大部分以原型存在，主要代谢产物是二甲基化衍生
物，失去抗菌活性。阿奇霉素的另一特点是抗生素后效应
较长，可达 2.3～ 4.7h，优于 β-内酰胺类抗生素。
C H 3
O
N O H
C H 3H 3 C
O H
O H
C H 3
H O
H 3 C
C H
3
O
H 3 C
O
O
O
C H 3
O H
C H
3
O C H 3
H O N
C H 3
C H 3
C H 3O
C H 3
O
C H 3H 3 C
O H
O H
C H 3
H O
H
3
C
C H
3
O
H 3 C
O
O
O
C H 3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H 3
C H 3
C H 3O
H N
O
[ H ]
B e c k m a n n
R e a r r a n g e m e n t
C H
3
O
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
H N
C H
3
O
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
N
H
3
C
H C H O
H C O O H
C H
3
O
O
C H
3
C H
3
O H
C H
3
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
N
O
O
N
N
N
泰利霉素
三、麦迪霉素及其衍生物
(Medemycins and its Derivatives)
麦 迪 霉 素 A 1
O
R
O
C H 3
H 3 C O
C H 3
C H O
O
O
O
H O
N
C H 3
C H 3
C H 3
O
O H
C H 3
H 3 C
O R 1
O
O
H 3 C
麦 迪 霉 素 A 2
R = = O R 1 = C O C H 2 C H 3麦 迪 霉 素 A 3
麦 迪 霉 素 A 4 R = = O R 1 = C O C H 2 C H 2 C H 3
R = O H R 1 = C O C H 2 C H 3
R = O H R 1 = C O C H 2 C H 2 C H 3
四、螺旋霉素及衍生物 (Spiramycins
and its Derivatives)
O
O
O
C H 3
H 3 C O R 1
C H O
O
O
O
H O
N
C H 3
C H 3
C H 3
O
O R 2
C H 3
H 3 C
O R 3
O
H 3 C
O
N
C H 3
C H 3
C H 3
螺 旋 霉 素 Ⅰ R 1 = H R 2 = H R 3 = H
螺 旋 霉 素 Ⅱ R 1 = C O C H 3 R 2 = H R 3 = H
螺 旋 霉 素 Ⅲ R 1 = C O C 2 H 5 R 2 = H R 3 = H
乙 酰 螺 旋 霉 素 Ⅰ R 1 = H R 2 = H R 3 = C O C H 3
乙 酰 螺 旋 霉 素 Ⅱ R 1 = C O C H 3 R 2 = H R 3 = C O C H 3
乙 酰 螺 旋 霉 素 Ⅲ R 1 = C O C 2 H 5 R 2 = C O C H 3 R 3 = C O C H 3
第六节 其他抗生素 (Miscellaneous
Antibiotics)
? 一、氯霉素及其衍生物 (Chloramphenicol
and its Derivatives)
C H 2 O H
O 2 N
HH O
H N H C O C H C l 2
C H 2 O H
H 3 C O 2 S
HH O
H N H C O C H C l 2
氯霉素 甲砜霉素
C H 2 O C O C H 2 C H 2 C O 2 H
O 2 N
HH O
H N H C O C H C l 2
C H 2 O C O C 1 5 H 3 1
O 2 N
HH O
H N H C O C H C l 2
琥珀氯霉素 棕榈氯霉素
氯霉素的作用机理
? 抑制细菌的蛋白合成而引起抑菌作用，它
能与细菌的 70S核糖体的 50S亚基可逆性结
合，从而特异性地阻断氨酰 tRNA与核糖体
上受体结合，抑制肽链的延长，人的某些
细胞线粒体中的 70S核糖体与细菌相同，因
此氯霉素可通过抑制其蛋白合成供能引起
骨髓抑制和灰婴综合症。细菌对氯霉素耐
药机制主要通过质粒介导，产生的乙酰转
移酶是氯霉素转化为乙酰化衍生物而灭活。
氯霉素构效关系：
? 1,苯环上对位硝基是必要活性基团，邻位、间位取代时均
无效。以吸电子基团取代时，有较好的抗菌活性，如甲砜
霉素，不仅抗菌活性与氯霉素相同，而且水溶性高、可注
射给药、无刺激性。若用乙酰基替代硝基，称为乙酰氯霉
素，其作用与甲砜霉素相似，但硝基以 -CN,-CONH 2、
-NH2,-NHR,-OH等取代时，则活性消失。
? 2,苯环是必要基团，若以其他杂环、脂环取代时抗菌效力
均下降。
? 3,氯霉素具有高度的立体专属性，只有 1R,2R-D(-)异构体
才显示抗菌活性。
? 4.二氯乙酰胺基为侧链时活性最强，其他取代基均减小活
性。
氯霉素 Chloramphenicol
? 化学名为 D-苏式 -(-)-N-[a-(羟基甲基 )-b-羟基
对硝基苯乙基 -2,2-二氯乙酰胺 (D-Threo-
? (-)-N-[a-(hydroxymethyl)-b-hydroxy-p-
nitrophenethyl-2,2-dichloro acetamine])。
C H 2 O H
O 2 N
HH O
H N H C O C H C l
2
氯霉素的物理性质
? 本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状
结晶或结晶性粉末，味苦；其
mp.149~152℃ 。本品在甲醇、乙醇、丙酮
或丙二醇中易溶，水中微溶。本品在无水
乙醇中呈右旋性，比旋度 +18.5~+21.5° ；
在醋酸乙酯中呈左旋性，比旋度 -25,5° 。
? 氯霉素含有两个手性碳原子有四个旋光异
构体。其中仅 1R,2R(-)或 D(-)苏阿糖型
(Threo)有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。
合霉素 (Syntomycin)是氯霉素的苏阿糖型的
外消旋体，疗效为氯霉素的一半。
N O 2
C
C
C H 2 O H
H O H
H N H C O C H C l 2
2
1
N O 2
C
C
C H 2 O H
H O H
H N H C O C H C l 2
2
1
N O 2
C
C
C H 2 O H
H O H
C l 2 C H C O H N H
2
1
N O 2
C
C
C H 2 O H
H O H
C l 2 C H C O H N H
1 R,2 R ( - ) 1 S,2 S ( + ) 1 S, 2 R ( + ) 1 R,2 S ( - )
D - ( - ) - T h r e o L - ( + ) - T h r e o D - ( + ) E r y t h r o
L - ( - ) - E r y t h r o
1
2
氯霉素的合成
O 2 N
C H 3
O
C 6 H 5 C l O
2 N
C H 2
O
B r
C 6 H 5 C l
O 2 N
C H 2
O
B r
.
C 2 H 5 O H
H C l,H 2 O
B r 2
( C H 2 ) 6 N 4 ( C H 2 ) 6 N 4
O 2 N
C H 2
O
N H 2, H C l
A c O N a
O 2 N
C H 2
O
N H C O C H 3 H C H O
O 2 N
C H
O
N H C O C H 3
O H
A c 2 O
O 2 N
C H
O H
N H C O C H 3
O H
t h r e o( ± ) H C l
H 2 O
O 2 N
C H
O H
N H 2, H C l
O H
t h r e o( ± )
N a O H
O 2 N
C H
O H
N H 2
O H
t h r e o( ± )
A l [ O C H ( C H 3 ) 2 ] 3
( C H 3 ) 2 C H O H
R e s o l u t i o n C H 2 O H
O 2 N
HH O
H N H 2
D - ( - ) - t h r e o
C H 3 O H C H 2 O H
O 2 N
HH O
H N H C O C H C l 2C l 2 C H C O O C H 3
氯霉素的不对称合成
O 2 N
C H 2 O H
O
C H 3
O
H A l [ O C H ( C H 3 ) 2 ] 3
( C H 3 ) 2 C H O H O
2 N
C H 2
O
C H 3
O
H
O
A l
O C H ( C H 3 ) 2OH 3 C
H 3 C H
- C H 3 C O C H 3
O 2 N
C H 2
O
C H 3
O
H
O
A l
O C H ( C H 3 ) 2
H
H 2 O
O 2 N
C H 2 O H
O H
C H 3
O
H
H
? 第二点为对关键中间体 (简称 D(-)-氨基醇 )采用交
叉诱导结晶法拆分。即在 (± )氨基醇消旋体的饱
和水溶液中，加入 D(-)-氨基醇结晶作为晶种，适
当冷却，结晶成长，析出 D(-)-氨基醇结晶，迅速
过滤，得产品。滤液再加入 (± )氨基醇消旋体，
使成适当的饱和溶液，适当冷却，析出 L(+)-氨基
醇，过滤后得 L(+)产物。滤液再加入 (± )氨基醇
消旋体，适当冷却，析出 D(-)-氨基醇结晶。如此
交叉循环拆分多次。应用这种拆分法，消旋体必
须是两个对映体独立存在的消旋混合物，消旋体
的溶解度应比任何一种对映体大，在单旋体结晶
析出时，消旋体仍留在母液中，达到分离的目的。
这是手性化合物拆分的重要方法之一，属于物理
学拆分方法。
二、林可霉素及其衍生物
(Lincomycins and its Derivatives)
N
O
C H
3
H
3
C
N H
CR
C H
3
O
O H
C
S C H
3
O H
H O
R
1
H
林 可 霉 素 A R = O H R
1
= H
克 林 霉 素 R = H R
1
= C l
三、磷霉素 Fosfomycin
O
H 3 C P
O
O H
O H
H H
磷霉素 的合成
H
3
C O H
C H
3
H
3
C
P C l
3
( C H
3
C H
2
)
3
N H
3
C O
C H
3
H
3
C
P
O
C l C H
3
C H
3
C H
3
O H
H C
C H
3
O
C H
3
C H
3
P
O
OC H
3
H
3
C
H
3
C
H C
重 排 4 5 ℃ C H
3
O
C H
3
C H
3
P
O
C H
3
H
3
C
H
3
C
C
C H
2
P t - C / H
2
H C l
裂 解
O
C H
3
O
C H
3
C H
3
P
OH 3 C
H
3
C
C H
3
C
O
C H
3H
H
H
3
C
P
O H
O H
O
H H
N H
2
C H
3
（ + ）
H
2
O
2
( C H
3
C H
2
)
3
N
C H
3
C H
2
C H
2
O H
H
3
C
P
O
-
O H
O
H H
N H
3
C H
3
O
O
H
3
C P
O
O N a
O N a
H
H
强 酸 性 阳 离
子 交 换 树 脂
N a O H
抗生素的作用机制
? 1.干扰细菌细胞壁合成
? 2,损伤细菌细胞膜
? 3,抑制细菌蛋白质合成
? 4,抑制细菌核酸合成
? 5,增强吞噬细胞的功能
1.干扰细菌细胞壁合成
? 细菌细胞壁具有维持细菌正常外形的功能，若出现缺损。
则细菌便膨胀，变形、破裂、自溶而死亡。细胞壁的主要
结构成分为胞壁粘肽，由 N-乙酰葡萄糖胺和与五肽相连
的 N-乙酰胞壁酸重复交连而成，其生物合成分为胞浆内、
胞浆膜及胞浆膜外三个阶段，磷霉素、环丝氨酸可阻碍胞
浆内粘肽前体 N-乙酰胞壁酸的形成；万古霉素和短杆霉
素可抑制胞浆膜阶段的粘肽合成，而青霉素类和头孢菌素
类抗生素则对胞浆膜外粘肽的交联过程具有阻断作用，能
抑制转肽酶的转肽作用，此外，结核分支杆菌细胞壁含结
核环脂酸，异烟肼和乙硫异烟胺能抑制结核环酸合成酶，
是细胞壁结核环脂酸减少，这些作用均能使细胞壁产生缺
损。
2,损伤细菌细胞膜
? 细菌细胞膜主要有类脂质和蛋白质分组成，
具有半透膜性质，起着渗透屏障和运输物
质的作用。多粘菌素 B能与细胞膜上的磷脂
结合，制霉菌素和两性霉素 B可与真菌细胞
膜上的类醇类结合，使细胞膜完整性受损，
通透性增加，导致菌体内蛋白质、核苷酸、
氨基酸等重要物质外漏，从而使细菌死亡。
3,抑制细菌蛋白质合成
? 细菌的核蛋白体为 70s，有 30s和 50s亚基组成，
不同于真菌核细胞的核蛋白体。后者为 80s，
有 40s和 60s亚基组成。某些抗生素对细菌的
核蛋白体具有高度选择性。氯霉素、林可
霉素和大环内酯类抗生素能与 50s亚基结合；
氨基糖苷类抗生素及四环素类抗生素均能
与 30s亚基结合，从而抑制细菌蛋白质合成，
影响或中止细菌的生长繁殖。
4,抑制细菌核酸合成
? 利福平能抑制 DNA依赖的 RNA聚合酶，影
响 mRNA的转录。灰黄酶素的化学结构类似
于鸟嘌呤，能进入 DNA分子干扰 DNA的合
成。
5,增强吞噬细胞的功能
? 头孢地嗪、亚胺培南能增强中性粒细胞的
趋化，吞噬和杀菌能力。
抗生素按化学结构可分类：
? 1,β-内酰胺类；
? 2，四环类；
? 3，氨基糖苷类；
? 4，大环内酯类；
? 5，其他类
第一节 β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam
Antibiotics)
? 一、基本结构特点和作用机理
(Characteristic of structure and Mechanism
of Action)
? 1,?-内酰胺抗生素的分类
N
S
O 1 2
3
4
56
7
P e n a m
N
S
O 1 2
3
4
56
7
P e n e m
N
O 1 2
3
4
56
7
C a r b a p e n e m
N
S
O
N
O
1 2
3
4
5
67
8
1
2
3
4
C e f m M o n o b a c t a m
青 霉 烷 青 霉 烯 碳 青 霉 烯 头 孢 烯 单 环 β - 内 酰 胺
β-内酰胺类抗生素的基本结构：
N
S
O 1
2
3
4
5
6
7
C H 3
C H 3
C O O H
HH
R C O H N
N
O 1
2
3
45
6
7
C O O H
HH
R C O H N
S
R
P e n i c i l l i n s C a r b a p e n e m s
N
S
O 1
2
3
4
5
678
C e p h a l o s p o r i n s
HH
R C O H N
C H 2 A
青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类
N
S
O 1
2
3
4
5
678
O x a c e p h e m s
HH 3 C O
R C O H N
C H 2 A
N
O 1
23
4
M o n o b a c t a m
R 3
R 2R
1 C O H N
头霉素类 单环 β-内酰胺类
2,β-内酰胺类抗生素的化学结构的特点
? ①,分子内有一个四元的 β-内酰胺环，除了
单环 β-内酰胺外，该四元环通过 N原子和邻
近的第三碳原子与另一个五元环或六元环
相稠和，青霉素的稠合环是氢化噻唑环，
头孢菌素是氢化噻嗪环。
? ②．除单环 β-内酰胺外，与 β-内酰胺环稠合
的环上都有一个羧基。
? ③．所有 β-内酰胺类抗生素的 -内酰胺环羰
基 α-为碳都有一个酰胺基侧链。
? ④, β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠
合环不共平面，青霉素样 N1-C5轴折叠，头
孢菌素沿 N1-C6轴折叠，
? ⑤．青霉素类抗生素的母核上有 3个手性碳
原子,8个旋光异构体中只有绝对构型为 2S，
5R,6R具有活性。头孢菌素类抗生素的母
核上有 2手性碳,4个旋光异构体，绝对构
型是 6R,7R。 β-内酰胺类抗菌活性不仅与
母核的构型有关。而且还与酰胺基上取代
基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活
性有很大的差异。
3,β-内酰胺类抗生素的作用机理
O
ON
N
R
O
O
O
ON
N
O
O
S
粘 肽 D - 丙 氨 酸 - D - 丙 氨 酸 的 末 端 构 像 青 霉 素 构 像
N A G N A M
n
R
G G
G
G G
G
G
G
A
E
K
A
A
N A G N A M
n
G
A
E
K
A
D
D
D
D
D
GG G R
转 肽 酶
O
O H
N H A c
O H
C H
2
O H
O H
O
O H
N H A c
O
C H
2
O H
O H
C
H
3
C
H
C O O H
N A G
N A M
N A G = N A M =N - a c e t y g l u c o s a m i n e,N - 乙 酰 葡 萄 糖 胺 N - a c e t y l m u r a m i c a c i d,N - 乙 酰 壁 氨 酸
A = a l a ; E = g l u ; K = l y s ; G = g l y ;
细胞壁生物合成示意图
C H
3
N
C H
3
R H N
C O
2
O
H
P B P
C H
2
O H
N H
3
N
HH
R
C O
2O
HH
R
C O
2
H N
O
P B P
C H
2
O
N H
3
H
2
N C O
2
C H
3
+
P B P
C H
2
O
N H
3
+
+
C H
3R H N
O
+
_
_
_
R H N
C H
3
N
H
N H R
O
O
P B P
C H
2
O H
N H
3
+
+
H
2
N C H
2
C O R P e n t a g l y c y l
u n i t
细 胞 壁 片 断
( D - a l a - D - a l a )
转 肽 酶
β - l a c t a m
细 胞 壁 转 氨 酶 水 解 细 胞 壁 片 断 ( D - a l a - D - a l a )
细 胞 壁 转 氨 酶 水 解 β - 内 酰 胺 环
4,β-内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制
N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HHH
N
O
R
C H
2
O H
β - l a c t a m a s e
H N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HHH
N
O
R
C H
2
O
β - l a c t a m a s e
H
2
O
H N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HHH
N
O
R
O H
C H
2
O H
β - l a c t a m a s e
+
5,过敏反应
? β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性
? 外源性过敏原主要来自 β-内酰胺类抗生素在生物
合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；
? 内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程
中 β-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑
蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子
聚合物。
N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HH
H
NR
O
N
S
C H
3
C O O H
N
H
R
O
H O
C H
3
O
H N
S
C H
3
C O O H
N
H
R
O
C H
3
O
n
二、青霉素类 (Penocillins)
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
H O
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
O
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
H 3 C
N
S
O
C H 3
C O O H
HHH
N
O
H 3 C
青霉素 G 青霉素 X 青霉素 V
青霉素 F 双氢青霉素 F
N
S
O
C H 3
C O O H
HHH
N
O
H 3 C
N
S
O
C H 3
C O O H
HHH
N
O
H O
N H 2
O
青霉素 N 青霉素 K
青霉素 Benzylpenicillin
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
化学名：
(2S,5R,6R)-3,3-二甲基 -6-(2-苯乙酰氨基 )-7-氧代 -4-硫杂 -1-
氮杂双环 [3.2.0]庚烷 -2-甲酸 ((2S,5S,6R)-3,3-Dimethyl-6-(2-
Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0] heptane-2-
carboxylic acid)。 青霉素 G(Penicillin G)。
青霉素的化学性质及特点
N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HHH
NR
O N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HHH
NR
O
H H N
S
C H
3
C H
3
C O O H
HH
N
O
O
H
R
N
H S
C H
3
C H
3
C O O H
N
O
O
R
H N
H S
C H
3
C H
3
C O O H
N
O
O
R
H N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HHH
NR
O
H O
- C O
2
H N
S
C H
3
C H
3
C O O H
HH
NR
O
H
2
N
H S
C H
3
C H
3
C O O H
H
N
R
O
C H O
H
2
O
H
2
O
青 霉 酸
青 霉 噻 唑 酸
青 霉 醛
D - 青 霉 胺
C O
2
H
H
NR
O C H O
青 霉 醛 酸
- C O
2
N
S
C H
3
C H
3
C O O H
N
H O O C
R
青 霉 二 酸
H
2
O
- C O
2
酸性条件下
碱性条件下
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
NR
O N
S
- O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
NR
O
β - l a c t a m a s e
O H -
O H
H N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
NR
O
H O
青 霉 酸
N
H S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HH
NR
O
O H
- C O 2 H S C H
3
C H 3
C O O H
N
H
R C O H N
H N
S
C H 3
C H 3
C O O H
HH
NR
O
青 霉 噻 唑 酸
H 2 N
H S
C H 3
C H 3
C O O H
H
NR
O
C H O
青 霉 醛
D - 青 霉 胺
+
青霉素的前体药物
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O O
N
C H 2 C H 3
H 2 N
O C H 2 C H 3
普 鲁 卡 因 青 霉 素
N
H
N
HN
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
苄星西林
(二 )、半合成青霉素
? 青霉素的缺点, 不耐酸,不耐酶,抗菌谱
窄及过敏反应
? 半合成青霉素类分类：
? 耐酸青霉素
? 耐酶青霉素
? 广谱青霉素
? 青霉素与 β-内酰胺酶抑制剂的复合物。
1,耐酸青霉素
? 天然青霉素中青霉素 V可以口服，不易被胃
酸破坏。说明具有耐酸性质，虽其抗菌活
性低于青霉素 G,但其耐酸的性质值得注视。
它的结构与青霉素 G的差别是 6位酰胺基上
是苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羟基
上的电子密度，从而阻止了侧链羰基电子
向 β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，
根据同系物原理设计合成了在酰胺基 α位引
入 O,N,X等电负性原子的衍生物。
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O N
S
O
C H 3
C O O H
HHH
N
O
N 3
O
C H 3
C H 3
N
S
O
C H 3
C O O H
HHH
N
O
O
C H 3
H 3 C
阿度西林 非奈西林 丙匹西林
2,耐酶青霉素
C O N H N
S
O
C H
3
H
3
C
C O O H
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
O C H 3
H 3 C O
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
O C H 2 C H 3
甲氧西林 萘夫西林
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
O C H 3
H 3 C O
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
O C H 2 C H 3
β - l a c t a m a s e r e s i s t a n t
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
O C H 3
H 3 C O
N
S
O
C H 3
C O O H
HHH
N
O
O C H 3
N
S
O
C H 3
C O O H
HHH
N
O
H 3 C O
O C H 3
β - l a c t a m a s e s e n s i t i v e
苯唑西林系列
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O
O
N C H 3R
1
R 2
苯 唑 西 林 R 1 = H R 2 = H
氯 唑 西 林 R 1 = H R 2 = C l
氟 氯 西 林 R 1 = F R 2 = C l
双 氯 西 林 R 1 = C l R 2 = C l
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HH
NN
美西林
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O C H 2 O C O C ( C H 3 ) 3
HH
NN
匹美西林
3,广谱青霉素
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HH
N
H
O
H O
H
N H 2N
S
O
C H 3
C O O H
HH
N
H
O
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HH
N
H
O
H
N H 2
H O
N H 2
O C H 3
青霉素 N 氨苄西林 阿莫西林
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HH
N
H
O
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HH
N
H
O
H O 2 C H O 3 S
羧苄西林 磺苄西林
N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HH
N
H
O
H
N H
N
S
O
C H
3
C O O H
HH
N
H
O
H
N H
N N
O O
H
3
C H
2
C
O
C H
3
N
N
O
O H
N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HH
N
H
O
H
N H
N
N
O
H
3
C O
2
S
O
哌拉西林 阿帕西林 美洛西林
N
S
O
C H
3
C O O H
N H C H O
N
H
O
H
N H
N N
O O
H
3
C H
2
C
O
C H
3
N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
O C H
3
N
H
O
H O
2
C
N
S
O
C H
3
C H
3
C O
2
C H
2
O C O C ( C H
3
)
3
HH
N
H
O
H
N H
2
S
H O
H O
替莫西林 福米西林
匹氨西林
阿莫西林 Amoxicillin
? 化学名为 (2S,5R,6R)-3,3-二甲基 -6-[(R)-(-)-2-氨基 2-(4-
羟基苯基 )乙酰氨基 ]-7-氧代 -4-硫杂 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚烷 -
2-甲酸三水合物 ((2S,5S,6R)-3,3-Dimethyl-6-[(R)-(-)-
? 2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7-oxo-4-thia-1-
azabicyclo [3.2.0]heptane-2-carboxylic
? acid trihydrate)。又名羟氨苄青霉素。
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HHH
N
O,3 H 2 O
HH 2 N
H O
化学稳定性
N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HH
N
H
O
H O
H
N H
2
N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HH
H
N
O
H O
H
N H
2
H N
S
C H
3
C H
3
C O O H
H
H N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HH
O
H O
H
N H
2
H N
O
H O
H
O
H
N
N H
H O
H
H N
O
N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HH
n
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HH
N
H
O
H
N H 2
H O
H N
S
O
C H 3
C O O H
HHH
N
O
H O
HH 2 N
H O
C H 3
H N
S C H
3
C O O H
C H 3
N H
H N
H O
O
O
各种糖类 (葡萄糖和葡聚糖 )和多元醇在碱性条件下均能加速其分解，发生
分子内成环反应，生成 2,5-吡嗪二酮。因此不宜采用葡萄糖溶液作为稀释
剂
(三 )、青霉素的构效关系
? 1,6位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，
使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在
芳环乙酰氨基的 α位上引入极性 -NH2, -COOH
和 -SO3H的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的
亲水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用并能
增强对青霉素结合蛋白的亲合力。
? 2,在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如
在侧链引入立体因素较大基团和在 6位引入甲氧基
或甲酰氨基。因其立体效应降低对钝化酶的结构
适应性，保护 β-内酰胺环不被 β-内酰胺酶进攻，
而得到耐酶抗生素；
? 3,青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团,
虽然可被硫代酸或酰胺取代但活性降低，
当羧基被还原为醇时，失去抗菌活性。对
其羧基可利用前药原理进行结构修饰，以
增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。
? 4,青霉烷酸分子中的三个手性碳的构型对
其活性是至关重要的，但噻唑环上的二个
甲基不是保持活性的必要基团。
(四 )、半合成青霉素的方法
N
S
O
C H
3
C H
3
C O O H
HH
H
2
N
6-氨基青霉烷酸
半合成青霉素的方法
? 1,酰氯法：
C l
N H 2, H C l
O
6 - A P A
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HH
N
H
O
H
N H 2 N
S
O
C H 3
C H 3
C O O N a
HH
N
H
O
H
N H 2
H 3 C O N a
C H 3
O
2,酸酐法
N
S
O
C H
3
C O O H
HH
N
H
O
H
N H
N N
O O
H
3
C H
2
C
O
C H
3
O
H
N H
N N
O O
H
3
C H
2
C
O
O H
O
H
N H
N N
O O
H
3
C H
2
C
O
O O C H
3
O
C l C O O C H
2
C H
3
N ( C H
2
C H
3
)
3
6 - A P A
N a O H
N
S
O
C H
3
C O O N a
HH
N
H
O
H
N H
N N
O O
H
3
C H
2
C
O
C H
3
? 3,DCC法
O H
N H 2
O D C C
6 - A P A
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
HH
N
H
O
H
N H 2
4,固相酶法
用具有催化活性的酶，将其固定在一定的空间内，催化侧
链与 6-APA直接缩合，此法工艺简单，收率高。但保证酶
的催化活性是关键问题
三、头孢菌素类 (Cephalosporins)
? (一 )、天然头孢菌素
? 头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属
(Cephalosporium)真菌中分离出含有 ?-内酰胺环
并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有三种
化合物，即头孢菌素 C,N和 P。头孢菌素 P抗菌
活性中等，但耐药性强。头孢菌素 N抗菌活性较
低，而头孢菌素 C的抗菌谱广、毒性较小。但由
于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，
所以在临床上几乎没有应用。
N
S
HH
O
H
N
-
O
O O C H 3
O O H
O
N H 3
+
O
1
2
3
5
4
67
8
头孢菌素稳定性
N
S
HH
O
H
NR
O O C H 3
O O H
OH O -
N
S
HH
O
H
NR
O
C H 2
O O H
H O
N
S
HH
O
H
NR
O O C H 3
O O H
O
N
S
HH
O
H
NR
O O H
O O H
N
S
HH
O
H
NR
O
O
O
3 - H y d r o x y c e p h a l o s p o r i n C e p h a l o s p o r i n L a c t o n e
(二 )、半合成头孢菌素的分类和其结构特征
N
S
HH
O
H
2
N
C H
3
O O H
N
S
HH
O
H
2
N
O O H
O C H
3
O
N
S
HH
O
H
2
N
O O H
C H
2
N
S
HH
O
H
2
N
C l
O O H
7 - A C A
7 - A D C A
第一代头孢菌素：
N
S
HH
O
H
N
SO
C O 2 H
NN
N N
S
N
N
C H 3
N
S
HH
O
H
N
OO
C O 2 H
S
N
头孢唑林 ( Cefazolin) 头孢噻啶 ( Cefaloridine)
N
S
HH
O
H
N
OO
C O 2 H
S
N
C H 3
O
N
S
HH
O
H
N
OO
C O 2 H
C H 3
O
S
N
S
HH
O
H
N
OO
C O 2 H
C H 3
O
C
N
头孢匹林 (Cephapirin) 头孢噻吩 ( Cefalothin) 头孢乙腈 ( Cefacetrile)
第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐 ?-内酰胺酶，
主要由于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳
性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。
N
S
HH
O
H
N
C H 3
O
C O 2 H
N H 2
H C l
N
S
HH
O
H
N
C H 3
O
C O 2 H
N H 2
H O N
S
HH
O
H
N
C H 3
O
C O 2 H
N H 2
头孢氨苄 (Cefalexin) 头孢羟氨苄 (Cefadroxil) 头孢拉定 ( Cefradinel)
第二代头孢菌素
N
S
HH
O
H
N
SO
C O 2 H N N
NN
C H 2 S O 3 H
H O
N
S
HH
O
H
N
O
C O 2 H
N H 2
C H 3
H O
N
S
HH
O
H
N
OO
C O 2 H
N H 2
O
O
H 3 C O N
头孢尼西 (Cefonicid) 头孢呋辛 ( Cefuroxime) 头孢丙烯 ( Cefprozil)
N
SH
O C H 3
O
H
N
SO
C O 2 H N N
N
N
C H 3
C O N H 2
H O O C
N
HH
O
H
N
C l
O
C O 2 H
N H 2
N
S
HH
O
H
N
SO
C O 2 H N N
N
N
C H 2 N H 2
C H 2 C O O H
头孢雷特 ( Ceforanide) 头孢替坦 ( Cefotatan) 氯碳头孢 (Loracarbef)
第二代头孢菌素的特点
? 第二代头孢菌素与第一代头孢菌素在化学
结构上没有明显的区别，但对多数 ?-内酰
胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰氏
阴性菌的作用较为第一代强，但抗革兰氏
阳性则较第一代低 。
第三代头孢菌素
N
S
O
C O O H
C O H N
C H 2 O C O C H 3
N
SH 2 N
N O C H 3
H H
N
S
O
C O O H
C O H N
H
H N
SH N
N O C H 3
H H
头孢噻肟 (Cefotaxime) 头孢唑肟 (Ceftizoxime)
N
S
O
C O O H
C O H NN
S
H 2 N
N O C H 3
H H
C H 2 S N
N
N H
O
O
C H 3
N
S
O
C O O H
C O H NN
S
H 2 N
N
O
H H
C C O O H
C H 3
C H 3
N +
头孢曲松 (Ceftriaxone) 头孢他啶 (Ceftazidime)
N
S
O
C O O H
C O H NN
S
H 2 N
N O C H 2 C O O H
H H
N
S
O
C O O H
C O H N
C H 2
H H
N H
H O
N
O
N
OO
C 2 H 5 S
N N
N
N
H 3 C
C H 2
头孢哌酮 (Cefoperazone) 头孢克肟 (Cefixime)
N
S
O
C O O H
C O H NN
S
H 2 N
H H
C H 2 C O O H
N
S
O
C O H NN
S
H 2 N
N O H
H H
C H 2
O HO
头孢噻腾 (Ceftibuten) 头孢地尼 (Cefdinir)
N
S
O
C O H NN
S
H
2
N
N O C H
3
H H
O O O C H
3O
C H
3
O C H 3
O
C H
3
头孢泊肟酯 (Cefpodoxime proxetil)
第三代头孢菌素的特点
? 第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏
阴性菌的作用活性强，但对革兰氏阳性菌
的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单
胞杆菌活性较强。
? 第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上具有明显
的特征，以 2-氨基噻唑 -α-甲氧亚胺基乙酰基居多，
由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺
式体的侧链部分与 ?-内酰胺环接近，因此具有对
多数 ?-内酰胺酶高度稳定性，而反式体的侧链部
分与 ?-内酰胺环距离较远，对 ?-内酰胺酶多不稳
定性。
A r
( 7 - A C A / 7 - A D C A )
N
O
O R
A r
( 7 - A C A / 7 - A D C A )
N
O
R O
顺 式 体 反 式 体
第四代头孢菌素
N
HH
O
N
H
O
S
C O O
NN
O C H 3
S
N
H 2 N
N
HH
O
N
H
O
S
C O O
N
S
N
H 2 N
C H 3
N
O C H 3
头孢匹罗 (Cefpirom) 头孢吡肟 (Cefepime)
N
HH
O
N
H
O
S
C O O
N
N N
N
S
N
H 2 N
O C H 3
N N
HH
O
N
H
O
S
C O O
N
N N H 2
N
O C H 3
S
N
H 2 N
C H 2 O H
头孢唑兰 (Cefozopran) 头孢瑟利 (Cefoselis)
第四代头孢菌素的特点
? 第四代头孢菌素在化学结构上的特征为在 7位连有
优异第三代头孢菌素共有的 2-氨基噻唑 -α-甲氧亚
胺基乙酰基侧链和 3位存在的季胺基团。
? 其季胺基团与分子中羧基形成内盐。具有较低 ?-
内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性菌外
膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，对青
霉素结合蛋白亲合力强。因此其抗菌活性更强，
尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，并且
对 ?-内酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和染色体酶稳
定，穿透力高。
头孢菌素类抗生素的结构改造
? 1,7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，
对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提
高抗菌活性。 β-内酰胺酶稳定性
? 2,7位氢原子以甲氧基取代可增加 β-内酰胺
环的稳定性。
? 3,环中的 S原子可影响抗菌效力，将其改为
碳或氧可提高抗菌活性。
? 4,3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响
药物代谢动力学的性质。
N
S
O
C O O H
C O H N
C H
2
O C O C H
3
H H
R抗 菌 谱 的
决 定 基 团
抗 菌 活 性
药 物 代 谢
β - 内 酰 胺
酶 稳 定 性
抗 菌 活 性
(三 )、半合成头菌素构效关系
? ①, 7位侧链引入亲酯性基团，如苯环，噻吩，含
氮杂环并在 3位引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗
菌活性。如第一代的头孢菌素的头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林和头孢匹林。
? ②, 7位酰胺的 α位引入亲水性基团 -SO3H,-NH2、
-COOH，可扩大抗菌谱得到广谱头孢菌素如头孢
来星等，此类药物对绿脓杆菌的外壁有很高的渗
透作用，此基团的引入既可增加了口服吸收，也
极大地改变抗菌活性对酶的稳定性。若同时用 -
CH3,- Cl或含氮杂环取代基替代 3位上的取代基，
除改进口服吸收外还可使其对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌都有效。
? ③ 带有 7-?为顺式 -甲氧亚胺基 -2-氨噻唑的侧
链可提高对 ?-内酰胺酶的稳定性。并且由
于增强了对革兰氏阴性菌外膜的渗透，从
而扩大了抗菌谱。这主要由于发现引入肟
后，甲氧基可占据靠 ?-内酰胺羰基的位置。
阻止酶分子对 ?-内酰环的接近。而使药物
具有耐酶、广谱的性质。
? ④, 7位侧链肟型的甲氧基改变成羧基，可
避免交叉过敏，如将头孢噻肟改造成头孢
他啶，头孢克肟。口服后血药浓度高，持
续时间长，具有良好的生物利用度。
? ⑤, 3位改造，如乙酰甲氧基被 -CH3,-Cl等基团
取代可增强抗菌活性，并改变药物在体内的吸收
分布，对细胞的渗透性等药物代谢动力学性质。
为了克服头孢菌素半衰期短，代谢不稳定，对 β-
内酰胺酶缺乏稳定的缺点，除在 7-氨基上引入不
同的酰基外。在 3-甲基位置上以多种硫代杂环取
代乙酰氧基。其硫代杂环的结构特征和理化性质，
如环的大小、位置、杂原子的类型数目、芳香性
和亲水性等均与其抗菌活性活性有关。用带有酸
性功能基的杂环替代乙酰基，使蛋白结合力增强，
在血浆中半衰期长，成为长效抗生素。
? ⑥, 2位羧基是抗菌活性基团，不能改变，为改善
药物代谢动力学性质，利用前药原理可制成酯，
改善了口服吸收，提高生物利用度。在体内迅速
被非特异性酯酶水解而释放促原药发挥作用，延
长了作用时间，
? ⑦, 第四代头孢菌素品种逐渐增多，其特点是 3位
含有带正电荷季铵，正电荷增加了药物对细胞膜
的穿透力。并对 β-内酰胺酶显示低亲合性。
? ⑧, 7位引入甲氧基的衍生物为头霉素类，由于甲
氧基的空间位阻作用，阻滞内酰胺环与酶分子接
近，增加了药物对 β-内酰胺酶的稳定性，并提高
对厌氧菌的活性。但如果继续增大烷氧基的体积，
将极大减少其抗菌活性。
? ⑨, 5位 S用生物电子等排体 -O-,-CH2-取代
时，分别称为氧头孢菌素和碳头孢烯类。
碳头孢烯为一类新的 β-内酰胺抗生素，由于
立体位阻作用使药物耐 β-内酰胺酶，具有广
谱、耐酶、长效的性质。 -CH2-取代 S原子
后，还增加了药物在体内的稳定性。
? 氧头孢菌素由于氧原子比硫原子体积小，
两面角小，使母核环张力增大，所以其抗
菌活性增强，对革兰氏阴性菌作用显著并
且还改善了药代动力学性质。
(四 )、头孢菌素类的合成
? 亚硝酰氯法,
N
S
HH
O
H
N
O O C H 3
O O H
O
H 3
+
N
C O O
-
N
S
HH
O
H
N
O O C H 3
O O H
O
+
N 2
C O O H
N
S
HH
O
N
O O C H
3
O O H
OC O O H
N
S
HH
O
H
2
N
O C H 3
O O H
O
N O C l
H C O O H
H
2
O
- N
2
? 硅酯法,
N
S
HH
O
H
N
O O C H 3
O O H
O
H 3 + N
C O O -
( C H 3 ) 3 S i C l
N
S
HH
O
H
N
O O C H 3
O O S i ( C H 3 ) 3
O
H 2 N
C O O S i ( C H 3 ) 3
P C l 5
N
S
HH
O
H 2 N
O C H 3
O O H
O
H 2 ON
S
HH
O
N
C l O C H 3
O O S i ( C H 3 ) 3
O
H 2 N
C O O S i ( C H 3 ) 3
N
S
HH
O
N
C 4 H 9 O
O C H 3
O O S i ( C H 3 ) 3
O
H 2 N
C O O S i ( C H 3 ) 3
C 4 H 9 O H
? 青霉素扩环法,
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O K
HHH
N
O
C l C O O C H 2 C C l 3
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O C H 2 C C l 3
HHH
N
O
H 2 O 2
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O C H 2 C C l 3
HHH
N
O
O
N
S
O
C O O C H 2 C C l 3
HHH
N
O
O H
C H 3
C H 2
H 3 P O 4
N
S
HH
O
H
N
O
C O O C H 2 C C l 3
C H 3
N
S
HH
O
H 2 N
C O O H
C H 3
P C l 5 C H 3 O H H 2 O
7 - A D C A
四、非经典的 β-内酰胺抗生素和酶抑制剂
(Nonclassical β–Lactam Antibiotics and β–
Lactamase Inhibitors)
? 碳青霉烯类抗生素
N
H H
O
C O O H
S
N H
2
H
3
C
H O
? 碳青霉烯的次甲基的夹角比硫原子小，加之 C-2与
C-3间的双键存在使二氢吡咯环成一个平面结构；
而青霉素的氢化噻唑环成向外扭曲状。这一结构
特征使得沙纳霉素不太稳定，也给分离纯化带来
了困难。
? 在碳青霉烯的 3位有一个端基为氨基的侧链，会向
b-内酰胺的羰基进行亲核性进攻，导致其开环失
效。 6位的氢原子处于 b构型，这和青霉素的 6a氢
的构型完全不同。
? 研究结果表明，碳青霉烯类药物结合在不同的青
霉素结合蛋白上，因此沙纳霉素有比较广的抗菌
谱，抗菌作用也比较强，而且对 β-内酰胺酶也有
较强的抑制作用。
N
H H
O
C O O H
S
N H 2
H 3 C
H O
N
HH
H 3 C
O
C O O H
H O H
S
N
H
N H
沙纳霉素 亚安培南
? 构效关系发现在 4位引入取代基，其空间位阻增加，可对
肾脱氢肽酶的稳定性增加，但抗菌活性明显下降。而在 3
位引入亚氨基，不但提高结构的稳定性，同时也提高对肾
脱氢肽酶的稳定性。将对沙纳霉素的氨基进行化学结构修
饰上得到亚安培南 (Imipenem)，提高了其化学稳定性。它
通过细菌孔道扩散，对大多数 β-内酰胺酶高度稳定。亚安
培南的抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，尤其对脆弱
杆菌、绿脓杆菌有高效 。
N
H 3 C
O
H H
C H 3
C O O H
S
O H
N
H
O
N
H 3 C
C H 3
C H 3
H 3 C
N
H
O
H
C O O H
S
C O O H
H
N H 2
美洛培南 西司他丁
? 美洛培南 (Meropenem)为 4位上带有甲基的广谱碳
青霉烯类抗生素，对肾脱氢肽酶稳定，使用时不
需并用酶抑制剂。并对许多需氧菌和厌氧菌有很
强的杀菌作用，其作用达到甚至超过第三代头孢
菌素类。而且具有血药浓度高，组织分布广等药
代动力学特性，更为可喜的是它结构稳定，其溶
液于 37℃ 和 4℃ 下放置 2天，抗菌活性也不下降。
(二 )氧青霉素类抗生素
? 克拉维酸 Clavulanic Acid
N
O
H
O
O H
C O O H
H
克拉维酸的作用机制 N
O
H
O
O H
C O O H
H
E n z - S e r O H H N
O
H
O H
C O O H
H
E n z - S e r O
O
N
O O H
C O O H
H
E n z - S e r O
O
H
2
+
N
O O H
C O O
-
H
E n z - S e r O
O
H
2
+
N
O O H
C O O
-
H
E n z - S e r O
O
N u E n z
E n z - S e r O
O N u E n z
(三 )、青霉烷砜类
? 舒巴坦 Sulbactam
N
S
H
C O O H
O
C H
3
C H
3
O
O
舒巴坦的合成
N
S
H
C O O HO
C H 3
C H 3
O O
N
S
H
C O O HO
C H 3
C H 3
H 2 N
H
N a N O 2
H B r N
S
H
C O O HO
C H 3
C H 3
B r
B r
1 0 % P d - C
N
S
H
C O O HO
C H 3
C H 3
B r
B r
O O
K M n O 4
舒巴坦 的衍生物
N
S
HH
O
N
H
O
C H 3
C H 3
N H 2 N
S
H
O
H 3 C
H 3 C
O
O
O
O
O
O
舒它西林
N
S
N
N
N
C H 3
H
O O
O
C O O H
他唑巴坦
(四 )、单环 β-内酰胺类
N
O
N
H
O S O 3 H
N
O
H O O C C H 3
C H 3
S
NH 2 N
H C H 3
N
H
O
N
H
O S O 3 H
N
O
C O O H
S
N
H 2 N C H 3
C H 3
N
HH
O
N
H
O S O 3 H
N
O
C O O H
S
NH 2 N O N H 2
O
氨曲南 替吉莫南 卡芦莫南
第三节 四环素类抗生素
（ Tetracycline Antibiotics）
? 四环素类抗生素为并四苯（ Naphthacene）
衍生物，具有十二氢化并四苯 (1,2,3,4,4a,5,
? 5a,6,11,11a,12,12a-dodecahydronaphthacene)
基本结构
四环素类抗生素的结构
基本结构
O H O H
N ( C H
3
)
2
O H
C O N H
2
OO
R
1
R
3
R
2
R
4
O HH
H
1
2
3
4567
8
9
1 0
1 1
1 2
1 1 a 1 2 a
O H O H
N ( C H
3
)
2
O H
C O N H
2
OO
R
1
R
3
R
2
R
4
H O
AC
B
D
药 物 R
1
R
2
R
3
R
4
金霉素 H H O C H 3 C l
土霉素 H O H O C H 3 H
四环素 H H O C H 3 H
地美环素 H H O H C l
多西环素 H O H C H 3 H
米诺环素 H H H N ( C H 3 ) 2
美它环素 H O C H 2 H
1,四环素及其化学性质
? 四环素 Tetracycline
? 化学名
? 6-甲基 -4-(二甲氨基 )-3,6,10,12,12a-五羟基 -1,11-二氧代 -
1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢 -2-并四苯甲酰胺 (6-Methyl-4-
(dimethylamino)-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo-1,4,
? 4a,5,5a,6,11,12a- octahydro-2- naphthacenecarboxamide。
O H O H
N ( C H 3 ) 2
O H
C O N H 2
OO
H 3 C
O HH H
O H
? 在四环素类抗生素结构中都含有酸性的酚
羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，该类
药物均为二性化合物，具有三个 pKa值，分
别为 2.8~3.4,7.2~7.8,9.1~9.7。
? 四环素类抗生素在干燥条件下固体都比较
稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条
件都不够稳定，易发生水解。
四环素 的化学性质
? 酸性条件下：
? 在酸性条件下，四环素类抗生素 C-6上的羟基和 C-5a上氢
发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物
(Anhydrotetracycline)。由于 C-6上的羟基与 C-5a上的氢正
好处于反式构型，在酸性条件下有利于发生消除反应。
N ( C H 3 ) 2
O H
C O N H 2
O
O H
H
N ( C H 3 ) 2
O H
C O N H 2
O
H O
N ( C H 3 ) 2
O H
C O N H 2
O
O H
H
H
+
H +
B a s e
B a s e
4 - e p i t e t r a c y c l i n eT e t r a c y c l i n e
? 在 pH2-6条件下,C-4二甲胺基很易发生可逆反应
的差向异构化，生成差向异构体（ 4-
Epitetracycline）。某些阴离子如磷酸根、枸椽酸
根、醋酸根离子的存在，可加速这种异构化反应
的进行。 4位差向异构化产物在酸性条件也还会进
一步脱水生成脱水差向异构化产物。四环素类药
物的脱水产物及差向异构体的抗菌活性均减弱或
消失。差向异构体的活性不仅减弱，而且毒性为
四环素的 2~3倍，主要毒性为可引起 Fanconi综合
征，肾小管的在吸收功能受损，产生烦渴、蛋白
尿、糖尿、氨基酸尿、低血钾、高尿酸血症和酸
中度。四环素与其 4-差向异构体在一定的条件下
以动态平衡关系而互存。因此各国药典都对其含
量进行不程度的控制。
O H O H
N ( C H
3
)
2
O H
C O N H
2
OO
H
3
C
O HH
H
O H
O H O
N ( C H
3
)
2
O H
C O N H
2
OO H
C H
3
O H
O H O H
N ( C H
3
)
2
O H
C O N H
2
OO
H
3
C
O HH
H
O H
O H O
N ( C H
3
)
2
O H
C O N H
2
OO H
C H
3
O H
T e t r a c y c l i n e ( a c t i v e ) A n h y d r o t e t r a c y c l i n e
4 - e p i a n h y d r o t e t r a c y c l i n e4 - e p i t e t r a c y c l i n e ( i n a c t i v e )
( i n a c t i v e )
( i n a c t i v e )
H
+
H
+
? 碱性条件下：
? 在碱性条件下，由于 OH-的作用,C-6上的
羟基形成氧负离子，向 C-11发生分子内亲核
进攻，经电子转移,C环破裂，生成无活性
的具有内酯结构的异构体 (isotetracycline)。
OO
H
3
C
H
H
O H
OO
H
3
C
H
O
i s o t e t r a c y c l i n e
? 与金属离子的反应：
? 四环素类抗生素药物分子中含有许多羟基、
烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多
种金属离子形成不溶性螯合物。与钙或镁
离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子
形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合
物。
OO
H 3 C
H H
O H
H
M
OO
H 3 C
H H
O H
M
M = d i o r t r i v a l e n t m e t a l i o n
2.半合成四环素类抗生素
? 盐酸多西环素 Doxycycline
O H O H
N ( C H 3 ) 2
O H
C O N H 2
OO
C H 3
O HH H
O H
,H C l,1 / 2 H 2 O,1 / 2 C H 3 C H 2 O H
O H O H
N ( C H 3 ) 2
O H
C O N H 2
OO
H 3 C
O HH H
O H O H N
O
O
C l
C H 3 O H - N H 3
O H O H
N ( C H 3 ) 2
O H
C O N H 2
OO
H 3 C
O H
O O H
C l
H F,p H 1 ~ 2
H 3 C
S O 3 H
O H O
N ( C H 3 ) 2
O H
C O N H 2
OO
C H 2
O H
O H
C l C H
3
S O 3 H
盐酸多西环素 的合成
O H O H
N ( C H 3 ) 2
O H
C O N H 2
OO
C H 3
O HH H
O H
,H C l,1 / 2 H
2 O,
1 / 2 C H 3 C
H 2 O H
H O 3 S
C O 2 H
O H
H 2 / P d - C O H O H
N ( C H 3 ) 2
O H
C O N H 2
OO
C H 3
O H
O H
O H
S O 3 H
C O 2 H
C H 3 C H 2 O H
H C l
二、四环素类抗生素的构效关系及
作用机制和耐药性
? 1,四环素类抗生素的构效关系
? 1,四环素类抗生素结构中的四环是生物活
性所必须的结构,A环中 1-4位的取代基是抗
菌活性基本药效团，改变其结构活性消失，
仅可在酰胺基上的氢进行改变理化性质的
前药修饰。
? 2,C11-C12a位的双酮系统结构对抗菌活性至
关重要。
? 3,5-9位的取代基为非活性必须基团，对其
改造可改变其抗菌活性、化学稳定性和药
代动力学性质。
? 4,6位碳可以硫原子替代，其抗菌作用优于
多西环素，并具有长效、抗菌谱广、口服
后有较高的浓度的特点。但其作用机制与
四环素类不同，为干扰细胞质膜功能，由
于膜损伤，阻止了底物蓄积，引起细胞膜
里辅因子的丧失，因而 6-硫四环素的毒副作
用比较大。
? 2.四环素类抗生素的作用机制和耐药性
? 四环素类主要通过抑制核糖体蛋白质的合
成抑制细菌生长。四环素类与 30S细菌核糖
体亚单位结合，破坏 tRNA和 RNA之间的密
码子 -反密码子反应，因而阻止了氨酰 -
tRNA与核糖体受体 A位点的结合，抑制细
菌的生长，因此是广谱的抗生素。由于四
环素的长期使用，已发现了耐四环素的细
菌。细菌对四环素类耐药性主要是由于抗
性造成的。原敏感均获得抗性基因后就形
成耐药菌，这种抗性基因存在与质粒或易
位子中。
第四节 氨基糖苷类抗生素
(Aminoglycoside Antibiotics)
? 氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌
和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生
素，这类抗生素的化学结构通常由 1,3-二
氨基肌醇部分 {链霉胺（ Streptamine） 2-脱
氧链霉胺（ 2-Deoxystreptamine），放线菌
胺（ Spectinamine） }与某些特定的氨基糖
通过苷键相连而成。
H N
H 2 N
N H
H O
H O
O H
O H H
N
N H 2
H N
S t r e p t a m i n e
H 2 N
H O
H O
O H
N H 2
2 - D e o x y s t r e p t a m i n e
H N
H O
H O
O H
H
N
C H 3
C H 3
O H
S p e c t i n a m i n e
由于其化学结构特点，这类抗生素都呈碱性，通常
都形成结晶性的硫酸盐或盐酸盐而用于临床。氨
基糖苷类抗生素多为极性化合物，水溶性较高，
脂溶性较低，口服给药时，在胃肠道很难被吸收。
注射给药时，与血清蛋白结合率低，绝大多数在
体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出。
因此对肾脏产生毒性。除肾毒性外，此类抗生素
还有对第八对脑神经毒性（耳毒性）、引起失聪，
神经肌肉阻断和过敏反应。
氨基糖苷类的抗菌机制
? 为抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌
作用。主要包括五个方面,1,于细菌核蛋
白体 30S亚基结合，使其不能形成 30S始动
复合物； 2,引起辨认三联密码错误,3,抑
制 70S始动复合物的形成，从而抑制了蛋白
质合成的始动； 4,抑制肽链延长，并使第 1
个 tRNA自核蛋白体脱落，肽链中氨基酸顺
序排错，导致错误蛋白质合成； 5,抑制 70S
复合物解离，使核蛋白循环不能继续进行。
细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性机制
? 为通过产生灭火酶改变氨基糖苷类结构，
使其失去抗菌活性，或通过改变细菌膜通
透性而发生非特异性耐药。氨基糖苷类抗
生素之间有交叉耐药性。
一、链霉素 (Aminoglycoside Antibiotics)
H N
H
2
N
N H
H O
H O
O
O H H
N
N H
2
H N
C H
3
O H
O
O
O H
H N
C H
3
H
O H
O H
O
O H C
链 霉 素
二、卡那霉素及其衍生物
(Kanamycin and its Derivatives)
卡那霉素 类抗生素的结构
基本结构
O
H O H
2
C
H O
H
2
N
H O
H O
H
2
N
N H
2
O O
O
R
1
R
2
R
3
C H
2
R
4
药 物 R
1
R
2
R
3
R
4
卡那霉素 A O H O H O H NH
2
卡那霉素 B N H
2
O H O H N H
2
卡那霉素 C N H
2
O H O H O H
妥布霉素 N H
2
H O H N H
2
三、庆大霉素 C及其衍生物
(Gentamicin and its Derivatives)
庆大霉素 类的化学结构
基本结构
O
R
2
H N R
1
H C
H
2
N
H
2
N
H O
N H
2
O
O
H O
H
3
C H N
O H
O
C H
3
药 物 R
1
R
2
庆大霉素 C
1
C H
3
C H
3
庆大霉素 C
1a
H H
庆大霉素 C
2
C H
3
H
沙加霉素 H C H
3
第五节 大环内酯类抗生素
(Macrolide Antibiotics)
? 一、大环内酯类抗生素的主要结构特征、理化性质和作用机理 Structural characteristic、
physicochemical property,Mechanism of
Macrolide Antibiotics
? 1,结构特征
? 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性
抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构
的十四元或十六元大环。通过内酯环上的羟基和
去氧氨基糖或 6-去氧糖缩合成碱性的苷。此类药
物的碱性较弱，大约为 pH8，游离的碱不溶水，
其葡庚糖酸盐和乳糖酸盐的水溶解度较大，而其他盐如硬脂酸盐和十二烷硫酸盐的水溶度降低。
? 2,理化性质
? 此类抗生素具有一般均为无色的碱性化合
物，易溶于有机溶剂。可与酸成盐，其盐
易溶于水、化学性质不稳定、在酸性条件
下易发生苷键的水解、遇碱内酯环则易破
裂的共性的化学特点。
? 大环内酯类抗生素在微生物合成过程中往
往产生结构近似、性质相仿的多种成分。
当菌种或生产工艺不同时，常使产品中各
成分的比例有明显不同，影响产品的质量。
? 3,作用机理
? 大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的 50S核
糖体亚单位，通过阻断转肽作用和 mRNA
转位而抑制细菌的蛋白质合成。临床上细
菌对大环内酯类产生耐药的原因是 50S核糖
体 RNA的一个腺嘌呤残基转录后的甲基化，
导致细菌对大环内酯耐药。由于大环内酯
类抗生素的化学结构有一定的近似性，故
交叉耐药关系较为密切。
二、红霉素及其衍生物
(Erythromycin and its Derivatives)
? 红霉素（ Erythromycin）是在 1952年由红色
链丝菌（ Streptomyces erythreus）产生的抗
生素，包括红霉素 A,B和 C组分。红霉素 A
为抗菌主要成分,C的活性较弱，只为 A的
1/5，而毒性则为 5倍,B不仅活性低且毒性
大。通常所说的红霉素即指红霉素 A，而其
它两个组分被视为杂质 。
红霉素是由红霉内酯（ Erythronolide）与脱氧氨基糖
（ Desosamine）和克拉定糖（ Cladinose）缩合而成的碱
性苷。红霉内酯环为 14原子的大环，无双键，偶数碳原子
上共有六个甲基,9位上有一个羰基,C-3,C-5,C-6,C-
12共有四个羟基，内酯环的 C-3通过氧原子与克拉定糖相
连,C-5通过氧原子与脱氧氨基糖连结。
C H
3
O
O
红 霉 素 A R = O H R
1
= C H
3
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O R
1
R
2
O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
1
2
3
5
6
7
8
9
1 0
1 1
1 2
1 3
2 '
3 '
1 " 3 "
红 霉 素 B R = H R
1
= C H
3
红 霉 素 C R = O H R
1
= H
红 霉 内 酯
克 拉 定 糖
脱 氧 氨 基 糖
红霉素 Erythromycin
C H
3
O
O
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
O H
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
? 化学名
? 3-[(2,6-二脱氧 -3-C-甲基 -3-O-甲基 l-α-L-核 -己吡喃
糖基 )氧 ] -13-乙基 - 6,11,12-三羟基 -2,4,6,8,10,
12-六甲基 -5-[[3,4,6-三脱氧 -3-(二甲氨基 )-β-D-木 -
己吡喃糖基 ]氧 ] -1-氧杂环十四烷 -1,9-二酮 3-[(2,,6-
Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribo-
hexopyranosyl)oxy]-13-ethyl -6,11,12-trihydroxy
? -2,4,6,8,10,12-hexamethyl-5-[[3,4,6-trideoxy-3-
(dimethyl-amino)-β-D-xylo-hexopyranosyl]
? oxy]oxacyclo- tetradecan-1,9-dione。
红霉素 的性质
? 红霉素的结构存在多个羟基以及在其 9位上有一个
羰基，因此红霉素在酸性条件下不稳定，易发生
分子内的脱水环合。在酸性液中，红霉素 C-6上的
羟基与 C-9的羰基形成半缩酮的羟基，再与 C-8上
氢消去一分子水，生成 8,9-脱水 -6,9-半缩酮衍
生物。然后 C-12上的羟基与 C-8-C-9双键加成，进
行分子内环合，生成 6,9,-9,12-螺旋酮；最后
其 C-11羟基与 C-10上的氢消去一分子水，同时水
解成红霉胺和克拉定糖。这种降解反应使红霉素
失去抗菌活性
C H
3
O
O
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O 2, - H
2
O
C H
3
O
C H
3
H
3
C
O H
O
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
C H
3
O
C H
3
H
3
C
H O
O C H 3O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
C H
3
O
C H
3
H
3
C
H O
O C H 3O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O H
+
H O
1, H
+
C H
3
O
O
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
C O
2
H
O HH
HH O
H O
H O H
C H
2
O H
O
H O
C H
2
O H
O H
O H
红 霉 素 乳 糖 醛 酸 盐
C H
3
O
O
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
R O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
红 霉 素 碳 酸 乙 酯
红 霉 素 硬 脂 酸 酯
依 托 红 霉 素
琥 乙 红 霉 素
R = C O O C H
2
C H
3
R = C O ( C H
2
)
1 6
C H
3
R = C O ( C H
2
)
2
O C O C H
2
C H
3
R = C O
2
C H
2
C H
3,
C
1 2
H
2 5
S O
3
H
罗红霉素 Roxithromycin
C H
3
O
N O C H
2
O C H
2
C H
2
O C H
3
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
罗红霉素的合成
C H 3
O
N O H
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H 3 C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H 3
C H
3
O
C H
3
O
O
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H 3
C H
3
O
N H 2 O H, H C l
K O H
C H
3
O
N O C H
2
O C H
2
C H
2
O C H
3
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
C l C H
2
O C H
2
O C H
2
C H
2
O C H
3
? 克拉霉素（ Clarithromycin）
是对红霉素 C-6位羟基甲
基化后的产物。 6位羟基
甲基化以后，使红霉素 C-
9羰基无法形成半缩酮而
增加其在酸中的稳定性。
克拉霉素耐酸，血药浓度
高而持久。而且在体内的
代谢产物 14-（ R）羟基克
拉霉素对流感嗜血杆菌有
特效。对需氧菌、厌氧菌、
支原体、衣原体等病原微
生物有效。体内活性比红
霉素强 2~4倍，毒性低
2~12倍，用量较红霉素小。
C H
3
O
O
C H
3
H
3
C
O H
O C H
3
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
? 氟红霉素
(Flurithromycin)是根
据电子等排原理，在
红霉素的 8位引入 F原
子，其特点是可抑制
分子内的分解反应，
阻断形成脱水红霉素
半缩酮的脱水过程，
因而对酸稳定，半衰
期为 8h，对肝脏没有
毒性。
C H
3
O
O
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
F
阿齐霉素 Azithromycin
C H
3
O
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
N
H
3
C
阿奇霉素的特点
? 由于阿奇霉素的碱性更强，对许多革兰氏阴性杆菌有较大
活性，在组织中浓度较高，体内半衰期比较长。由于在大
环内酯的 9α位上杂入一个甲氨基阻碍了分子内部形成半酮
缩醇的反应，因此与红霉素相比，对酸的稳定性超过胃酸
pH的 300倍。
? 阿奇霉素的一个突出优点是具有独特的药代动力学性质，
吸收后可被转运到感染部位，达到很高的组织浓度，一般
可比细胞外浓度高 300倍。可用于多种病原微生物所致的
感染特别是性传染疾病，如淋球菌等的感染。阿奇霉素吸
收后，大部分以原型存在，主要代谢产物是二甲基化衍生
物，失去抗菌活性。阿奇霉素的另一特点是抗生素后效应
较长，可达 2.3～ 4.7h，优于 β-内酰胺类抗生素。
C H 3
O
N O H
C H 3H 3 C
O H
O H
C H 3
H O
H 3 C
C H
3
O
H 3 C
O
O
O
C H 3
O H
C H
3
O C H 3
H O N
C H 3
C H 3
C H 3O
C H 3
O
C H 3H 3 C
O H
O H
C H 3
H O
H
3
C
C H
3
O
H 3 C
O
O
O
C H 3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H 3
C H 3
C H 3O
H N
O
[ H ]
B e c k m a n n
R e a r r a n g e m e n t
C H
3
O
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
H N
C H
3
O
C H
3
H
3
C
O H
O H
C H
3
H O
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
N
H
3
C
H C H O
H C O O H
C H
3
O
O
C H
3
C H
3
O H
C H
3
H
3
C
C H
3
O
H
3
C
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O C H
3
H O N
C H
3
C H
3
C H
3
O
N
O
O
N
N
N
泰利霉素
三、麦迪霉素及其衍生物
(Medemycins and its Derivatives)
麦 迪 霉 素 A 1
O
R
O
C H 3
H 3 C O
C H 3
C H O
O
O
O
H O
N
C H 3
C H 3
C H 3
O
O H
C H 3
H 3 C
O R 1
O
O
H 3 C
麦 迪 霉 素 A 2
R = = O R 1 = C O C H 2 C H 3麦 迪 霉 素 A 3
麦 迪 霉 素 A 4 R = = O R 1 = C O C H 2 C H 2 C H 3
R = O H R 1 = C O C H 2 C H 3
R = O H R 1 = C O C H 2 C H 2 C H 3
四、螺旋霉素及衍生物 (Spiramycins
and its Derivatives)
O
O
O
C H 3
H 3 C O R 1
C H O
O
O
O
H O
N
C H 3
C H 3
C H 3
O
O R 2
C H 3
H 3 C
O R 3
O
H 3 C
O
N
C H 3
C H 3
C H 3
螺 旋 霉 素 Ⅰ R 1 = H R 2 = H R 3 = H
螺 旋 霉 素 Ⅱ R 1 = C O C H 3 R 2 = H R 3 = H
螺 旋 霉 素 Ⅲ R 1 = C O C 2 H 5 R 2 = H R 3 = H
乙 酰 螺 旋 霉 素 Ⅰ R 1 = H R 2 = H R 3 = C O C H 3
乙 酰 螺 旋 霉 素 Ⅱ R 1 = C O C H 3 R 2 = H R 3 = C O C H 3
乙 酰 螺 旋 霉 素 Ⅲ R 1 = C O C 2 H 5 R 2 = C O C H 3 R 3 = C O C H 3
第六节 其他抗生素 (Miscellaneous
Antibiotics)
? 一、氯霉素及其衍生物 (Chloramphenicol
and its Derivatives)
C H 2 O H
O 2 N
HH O
H N H C O C H C l 2
C H 2 O H
H 3 C O 2 S
HH O
H N H C O C H C l 2
氯霉素 甲砜霉素
C H 2 O C O C H 2 C H 2 C O 2 H
O 2 N
HH O
H N H C O C H C l 2
C H 2 O C O C 1 5 H 3 1
O 2 N
HH O
H N H C O C H C l 2
琥珀氯霉素 棕榈氯霉素
氯霉素的作用机理
? 抑制细菌的蛋白合成而引起抑菌作用，它
能与细菌的 70S核糖体的 50S亚基可逆性结
合，从而特异性地阻断氨酰 tRNA与核糖体
上受体结合，抑制肽链的延长，人的某些
细胞线粒体中的 70S核糖体与细菌相同，因
此氯霉素可通过抑制其蛋白合成供能引起
骨髓抑制和灰婴综合症。细菌对氯霉素耐
药机制主要通过质粒介导，产生的乙酰转
移酶是氯霉素转化为乙酰化衍生物而灭活。
氯霉素构效关系：
? 1,苯环上对位硝基是必要活性基团，邻位、间位取代时均
无效。以吸电子基团取代时，有较好的抗菌活性，如甲砜
霉素，不仅抗菌活性与氯霉素相同，而且水溶性高、可注
射给药、无刺激性。若用乙酰基替代硝基，称为乙酰氯霉
素，其作用与甲砜霉素相似，但硝基以 -CN,-CONH 2、
-NH2,-NHR,-OH等取代时，则活性消失。
? 2,苯环是必要基团，若以其他杂环、脂环取代时抗菌效力
均下降。
? 3,氯霉素具有高度的立体专属性，只有 1R,2R-D(-)异构体
才显示抗菌活性。
? 4.二氯乙酰胺基为侧链时活性最强，其他取代基均减小活
性。
氯霉素 Chloramphenicol
? 化学名为 D-苏式 -(-)-N-[a-(羟基甲基 )-b-羟基
对硝基苯乙基 -2,2-二氯乙酰胺 (D-Threo-
? (-)-N-[a-(hydroxymethyl)-b-hydroxy-p-
nitrophenethyl-2,2-dichloro acetamine])。
C H 2 O H
O 2 N
HH O
H N H C O C H C l
2
氯霉素的物理性质
? 本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状
结晶或结晶性粉末，味苦；其
mp.149~152℃ 。本品在甲醇、乙醇、丙酮
或丙二醇中易溶，水中微溶。本品在无水
乙醇中呈右旋性，比旋度 +18.5~+21.5° ；
在醋酸乙酯中呈左旋性，比旋度 -25,5° 。
? 氯霉素含有两个手性碳原子有四个旋光异
构体。其中仅 1R,2R(-)或 D(-)苏阿糖型
(Threo)有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。
合霉素 (Syntomycin)是氯霉素的苏阿糖型的
外消旋体，疗效为氯霉素的一半。
N O 2
C
C
C H 2 O H
H O H
H N H C O C H C l 2
2
1
N O 2
C
C
C H 2 O H
H O H
H N H C O C H C l 2
2
1
N O 2
C
C
C H 2 O H
H O H
C l 2 C H C O H N H
2
1
N O 2
C
C
C H 2 O H
H O H
C l 2 C H C O H N H
1 R,2 R ( - ) 1 S,2 S ( + ) 1 S, 2 R ( + ) 1 R,2 S ( - )
D - ( - ) - T h r e o L - ( + ) - T h r e o D - ( + ) E r y t h r o
L - ( - ) - E r y t h r o
1
2
氯霉素的合成
O 2 N
C H 3
O
C 6 H 5 C l O
2 N
C H 2
O
B r
C 6 H 5 C l
O 2 N
C H 2
O
B r
.
C 2 H 5 O H
H C l,H 2 O
B r 2
( C H 2 ) 6 N 4 ( C H 2 ) 6 N 4
O 2 N
C H 2
O
N H 2, H C l
A c O N a
O 2 N
C H 2
O
N H C O C H 3 H C H O
O 2 N
C H
O
N H C O C H 3
O H
A c 2 O
O 2 N
C H
O H
N H C O C H 3
O H
t h r e o( ± ) H C l
H 2 O
O 2 N
C H
O H
N H 2, H C l
O H
t h r e o( ± )
N a O H
O 2 N
C H
O H
N H 2
O H
t h r e o( ± )
A l [ O C H ( C H 3 ) 2 ] 3
( C H 3 ) 2 C H O H
R e s o l u t i o n C H 2 O H
O 2 N
HH O
H N H 2
D - ( - ) - t h r e o
C H 3 O H C H 2 O H
O 2 N
HH O
H N H C O C H C l 2C l 2 C H C O O C H 3
氯霉素的不对称合成
O 2 N
C H 2 O H
O
C H 3
O
H A l [ O C H ( C H 3 ) 2 ] 3
( C H 3 ) 2 C H O H O
2 N
C H 2
O
C H 3
O
H
O
A l
O C H ( C H 3 ) 2OH 3 C
H 3 C H
- C H 3 C O C H 3
O 2 N
C H 2
O
C H 3
O
H
O
A l
O C H ( C H 3 ) 2
H
H 2 O
O 2 N
C H 2 O H
O H
C H 3
O
H
H
? 第二点为对关键中间体 (简称 D(-)-氨基醇 )采用交
叉诱导结晶法拆分。即在 (± )氨基醇消旋体的饱
和水溶液中，加入 D(-)-氨基醇结晶作为晶种，适
当冷却，结晶成长，析出 D(-)-氨基醇结晶，迅速
过滤，得产品。滤液再加入 (± )氨基醇消旋体，
使成适当的饱和溶液，适当冷却，析出 L(+)-氨基
醇，过滤后得 L(+)产物。滤液再加入 (± )氨基醇
消旋体，适当冷却，析出 D(-)-氨基醇结晶。如此
交叉循环拆分多次。应用这种拆分法，消旋体必
须是两个对映体独立存在的消旋混合物，消旋体
的溶解度应比任何一种对映体大，在单旋体结晶
析出时，消旋体仍留在母液中，达到分离的目的。
这是手性化合物拆分的重要方法之一，属于物理
学拆分方法。
二、林可霉素及其衍生物
(Lincomycins and its Derivatives)
N
O
C H
3
H
3
C
N H
CR
C H
3
O
O H
C
S C H
3
O H
H O
R
1
H
林 可 霉 素 A R = O H R
1
= H
克 林 霉 素 R = H R
1
= C l
三、磷霉素 Fosfomycin
O
H 3 C P
O
O H
O H
H H
磷霉素 的合成
H
3
C O H
C H
3
H
3
C
P C l
3
( C H
3
C H
2
)
3
N H
3
C O
C H
3
H
3
C
P
O
C l C H
3
C H
3
C H
3
O H
H C
C H
3
O
C H
3
C H
3
P
O
OC H
3
H
3
C
H
3
C
H C
重 排 4 5 ℃ C H
3
O
C H
3
C H
3
P
O
C H
3
H
3
C
H
3
C
C
C H
2
P t - C / H
2
H C l
裂 解
O
C H
3
O
C H
3
C H
3
P
OH 3 C
H
3
C
C H
3
C
O
C H
3H
H
H
3
C
P
O H
O H
O
H H
N H
2
C H
3
（ + ）
H
2
O
2
( C H
3
C H
2
)
3
N
C H
3
C H
2
C H
2
O H
H
3
C
P
O
-
O H
O
H H
N H
3
C H
3
O
O
H
3
C P
O
O N a
O N a
H
H
强 酸 性 阳 离
子 交 换 树 脂
N a O H
