实验三 水杨酰苯胺(Salicylanilide)的合成
一、目的要求
1. 了解对药物结构的修饰方法。
2. 掌握酚酯化和酰胺化的反应原理。
二、实验原理
水杨酰苯胺为水杨酸类解热镇痛药,用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症,作用较阿司匹林强,副作用小。水杨酰苯胺化学名为邻羟基苯甲酰苯胺,化学结构式为:
水杨酰苯胺为白色结晶性粉末,几乎无臭,微溶于冷水,略溶于乙醚、氯仿、丙二醇,易溶于碱性溶液。mp.135.8~136.2℃。
合成路线如下:
三、实验方法
(一)水杨酸苯酯的制备
在干燥的100 mL三颈瓶中安装搅拌器、温度计和球形冷凝器,依次加入苯酚5 g,水杨酸7 g,油浴加热使熔融,控制油浴温度在140±2℃之间,通过滴液漏斗缓缓加入三氯化磷2 mL此时有氯化氢气体产生。在冷凝器上端接一排气管,尾管甩进水槽中,三氯化磷加毕,维持油浴温度在140±2℃之间,反应 2 h,趁热搅拌下倾入50 mL水(50℃)中,于冰水浴中不断搅拌,直至固化,过滤、水洗,得粗品。
(二)水杨酰苯胺的制备
将上步制得的水杨酸苯酯,投入25 mL圆底烧瓶,油浴加热至120℃,使熔融,不时摇动圆底烧瓶,并在此温度维持5 min左右,然后按1 g水杨酸苯酯加0.45 mL苯胺的比例,加入苯胺,安装回流冷凝器,加热至160±5℃,反应2 h,温度稍降后,趁热倾入30 mL 85% 乙醇中,置冰水浴中搅拌,直至结晶析出,过滤,用85% 乙醇洗两次,干燥,得粗品。
(三)精制
取粗品,投入附有回流冷凝器的圆底烧瓶中,加4倍量的(W / V)的95% 乙醇,在60℃水浴中,使之溶解,加少量活性碳及EDTA脱色10 min,趁热过滤,冷却、过滤。用少量乙醇洗两次(母液回收)。干燥得本品。测熔点,计算收率。
(四)结构确证
1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2. 核磁共振光谱法。
注释:
1. 本实验采用先合成水杨酸苯酯,然后再将苯胺酰化,而不是直接用水杨酸酰化。这是因为,氨基中的氮原子的亲核能力较羟基的氧原子强,一般可用羧酸或羧酸酯为酰化剂,而酯基中则以苯酯最活泼,且避免了羧酸与氨基物成盐的问题,因此羧酸酯类作为酰化剂常被应用。
2. 产品精制需加少量EDTA,因为酚羟基易受金属离子催化氧化,使产品带有颜色。加入EDTA的目的是络合掉金属离子,防止产品氧化着色。
思考题:
1. 水杨酰苯胺的合成,可否用水杨酸直接酯化?
2. 产品精制时,为什么要在60℃使之溶解?脱色时为什么要加入少量EDTA?