实验二 扑炎痛(Benorylate)的合成 一、目的要求 1. 通过乙酰水杨酰氯的制备,了解氯化试剂的选择及操作中的     注意事项。 2. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 3. 通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。 二、实验原理 扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药,是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成,它既保留了原药的解热镇痛功能,又减小了原药的毒副作用,并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎,风湿痛,感冒发烧,头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯,化学结构式为:  扑炎痛为白色结晶性粉末,无臭无味。mp.174~178℃,不溶于水,微溶于乙醇,溶于氯仿、丙酮。 合成路线如下:  三、实验方法 (一)乙酰水杨酰氯的制备 在干燥的100 mL圆底烧瓶中,依次加入吡啶2滴,阿司匹林10 g,氯化亚砜5.5 mL,迅速按上球形冷凝器(顶端附有氯化钙干燥管,干燥管连有导气管,导气管另一端通到水池下水口)。置油浴上慢慢加热至70℃(约10~15 min),维持油浴温度在70±2℃反应70 min,冷却,加入无水丙酮10 mL,将反应液倾入干燥的100 mL滴液漏斗中,混匀,密闭备用。 (二)扑炎痛的制备 在装有搅拌棒及温度计的250 mL三颈瓶中,加入扑热息痛10 g,水50 mL。冰水浴冷至10℃左右,在搅拌下滴加氢氧化钠溶液(氢氧化钠3.6 g加20 mL水配成,用滴管滴加)。滴加完毕,在8~12℃之间,在强烈搅拌下,慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液(在20 min左右滴完)。滴加完毕,调至pH≥10,控制温度在8~12℃之间继续搅拌反应60 min,抽滤,水洗至中性,得粗品,计算收率。。 (三)精制 取粗品5 g置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中,加入10倍量(w/v)95% 乙醇,在水浴上加热溶解。稍冷,加活性碳脱色(活性碳用量视粗品颜色而定),加热回流30 min,趁热抽滤(布氏漏斗、抽滤瓶应预热)。将滤液趁热转移至烧杯中,自然冷却,待结晶完全析出后,抽滤,压干;用少量乙醇洗涤两次(母液回收),压干,干燥,测熔点,计算收率。 (四)结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释: 1. 二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂,不仅价格便宜而且沸点低,生成的副产物均为挥发性气体,故所得酰氯产品易于纯化。二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢,因此所用仪器均需干燥;加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60℃干燥4 h。吡啶作为催化剂,用量不宜过多,否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。 2. 扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化,即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭,加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基,因此酚羟基上电子云密度较低,亲核反应性较弱;成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高,有利于亲核反应;此外,酚钠成酯,还可避免生成氯化氢,使生成的酯键水解。 思考题: 1. 乙酰水杨酰氯的制备,操作上应注意哪些事项? 2. 扑炎痛的制备,为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠,再与乙酰水杨酰氯进行酯化,而不直接酯化? 3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。