实验十七 氟哌酸（Norfloxacin）的合成 一、目的要求 1. 通过对氟哌酸合成，对新药研制过程有一基本认识。 2. 通过对氟哌酸合成路线的比较，掌握选择实际生产工艺的几个基本要求。 3. 通过实际操作，对涉及到的各类反应特点、机制、操作要求、反应终点的控制等，进一步巩固有机化学试验的基本操作，领会掌握理论知识。 4. 掌握各部中间体的质量控制方法。 二、实验原理 氟哌酸的化学名为1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪基）-3- 喹啉羧酸， 1-Ethyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino- linecarboxylic acid，化学结构式为：  氟哌酸为微黄色针状晶体或结晶性粉末，mp.216~220℃，易溶于酸及碱，为溶于水。 氟哌酸的制备方法很多，按不同原料及路线划分可有十几种。我国工业生产以路线一为主。近几年来，许多新工艺在氟哌酸生产中获得应用，其中以路线二，即硼鳌合物法收率高，操作简便，单耗低，且质量较好。 合成路线如下： 路线一：  路线二：  三、实验方法 （一）3，4-二氯硝基苯的制备 在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的四颈瓶中，先加入硝酸51 g，水浴冷却下，滴加硫酸79 g，控制滴加速度，使温度保持在50℃以下。滴加完毕，换滴液漏斗，于40~50℃内滴加邻二氯苯35 g，40 min内滴完，升温至60℃，反应2 h，静置分层，取上层油状液体倾入5倍量水中，搅拌，固化，放置30 min，过滤，水洗至pH 6~7，真空干燥，称重，计算收率。 注释： 1. 本反应是用混酸硝化。硫酸可以防止副反应的进行，并可以增加被硝化物的溶解度；硝酸生成NO2+，是硝化剂。 2. 此硝化反应需达到40℃才能反应，低于此温度，滴加混酸会导致大量混酸聚集，一旦反应引发，聚集的混酸会使反应温度急剧升高，生成许多副产物，因此滴加混酸时应调节滴加速度，控制反应温度在40~50℃。 3. 上述方法所得的产品纯度已经足够用于下步反应，如要得到较纯的产品，可以采用水蒸汽蒸馏或减压蒸馏的方法。 4. 3，4-二氯硝基苯的mp.39~41℃，不能用红外灯或烘箱干燥。 思考题： 1. 硝化试剂有许多种，请举出其中几种并说明其各自的特点。 2. 配制混酸是能否将浓硝酸加到浓硫酸中去？为什么？ 3. 如何检查反应是否已进行完全？ （二） 4-氟-3-氯-硝基苯的合成 在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、氯化钙干燥管的四颈瓶中 ，加入3，4-二氯硝基苯40 g、无水二甲亚砜73 g、无水氟化钾23 g，升温到回流温度194~198℃，在此温度下快速搅拌1~1.5 h，冷却至50℃左右，加入75 mL水，充分搅拌，倒入分液漏斗中，静置分层，分出下层油状物。安装水蒸气蒸馏装置，进行水蒸气蒸馏，得淡黄色固体，过滤，水洗至中性，真空干燥，得4-氟-3-氯-硝基苯。 注释： 1. 该步氟化反应为绝对无水反应，一切仪器及药品必须绝对无水，微量水会导致收率大幅下降。 2. 为保证反应液的无水状态，可在刚回流时蒸出少量二甲亚砜，将反应液中的微量水分带出。 3. 进行水蒸气蒸馏时，少量冷凝水就已足够，大量冷凝水会导致4-氟-3-氯-硝基苯固化，堵塞冷凝管。 思考题： 1. 请指出提高此步反应收率的关键是什么。 2. 如果延长反应时间会得到什么样的结果？ 3. 水溶液中的二甲亚砜如何回收？ (三) 4-氟-3-氯-苯胺的制备 在装有搅拌、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中投入铁粉51.5 g、水173 mL、氯化钠4.3 g、浓盐酸2 mL，搅拌下于100℃活化10 min，降温至85℃，在快速搅拌下，先加入4-氟-3-氯-硝基苯15 g，温度自然升至95℃，10 min后再加入4-氟-3-氯-硝基苯15 g，于95℃反应2 h，然后将反应液进行水蒸气蒸馏，馏出液中加入冰，使产品固化完全，过滤，于30℃下干燥，得4-氟-3-氯-苯胺，mp.44~47℃。 注释： 1. 胺的制备通常是在盐酸或醋酸存在下用铁粉还原硝基化合物而制得。该法原料便宜，操作简便，收率稳定，适于工业生产。 2. 铁粉由于表面上有氧化铁膜，需经活化才能反应，铁粉粗细一般以60目为宜。 3. 由于铁粉密度较大，搅拌速度慢则不能将铁粉搅匀，会在烧瓶下部结块，影响收率，因此该反应应剧烈搅拌。 4. 水蒸气蒸馏应控制冷凝水的流速，防止4-氟-3-氯-苯胺固化，堵塞冷凝管。 5. 4-氟-3-氯-苯胺的熔点低（40~43℃），故应低温干燥。 思考题： 1. 此反应用的铁分为硅铁粉，含有部分硅，如用纯铁粉效果如何？ 2. 试举出其他还原硝基化合物成胺的还原剂，并简述各自特点。 3. 对于这步反应如何检测其反应终点？ 4. 反应中为何分步投料？ 5. 请设计除水蒸气蒸馏以外其他后处理方法，并简述各自优缺点。 （四）乙氧基次甲基丙二酸二乙酯（EMME）的制备 在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、蒸馏装置的四颈瓶中，加入原甲酸三乙酯78 g，ZnCl2 0.1 g，搅拌，加热，升温至120℃，蒸出乙醇，降温至70℃，于70~80℃内滴加第二批原甲酸三乙酯20 g及醋酐6 g，于0.5 h内滴完，然后升温到152~156℃，保温反应2 h。冷却至室温，将反应液倾入圆底烧瓶中，水泵减压回收原甲酸三乙酯（bp.140℃，70℃ / 5333 Pa）。冷到室温，换油泵进行减压蒸馏，收集120~140℃ / 666.6 Pa的馏分，得乙氧基次甲基丙二酸二乙酯。 注释： 1. 本反应是一缩合反应，ZnCl2是Lewis酸，作为催化剂。 2. 减压蒸馏所需真空度要达666.6 Pa以上，才可进行蒸馏操作，真空度小，蒸馏温度高，导致收率下降。 3. 减压回收原甲酸三乙酯时亦可进行常压蒸馏，收集140~150℃的沸点馏分。蒸出的原甲酸三乙酯可以套用。 思考题： 1. 减压蒸馏的注意事项有哪些？不按操作规程做的后果是什么？ 2. 本反应所用的Lewis酸除ZnCl2外，还有那些可以替代？ （五）7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯（环合物）的制备 在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中分别投入4-氟-3-氯-苯胺15 g、EMME 24 g，快速搅拌下加热到120℃，于120~130℃反应2 h。放冷至室温，将回流装置改成蒸馏装置，加入石蜡油80 mL，加热到260~270℃，有大量乙醇生成，回收乙醇反应30 min后，冷却到60℃以下，过滤，滤饼分别用甲苯、丙酮洗至灰白色，干燥，测熔点，mp.297~298℃，计算收率。 注释： 1. 本反应为无水反应，所有仪器应干燥，严格按无水反应操作进行，否则会导致EMME分解。 2. 环合反应温度控制在260~270℃，为避免温度超过270℃，可在将要达到270℃时缓慢加热。反应开始后，反应液变粘稠，为避免局部过热，应快速搅拌。 3. 该环合反应是典型的Could-Jacobs反应，考虑苯环上的取代基的定位效应及空间效应，3-位氯的对位远比邻位活泼，但也不能忽略邻位的取代。反应条件控制不当，便会按下式反应形成反环物：  为减少反环物的生成，应注意以下几点：a. 反应温度低，有利于反环物的生成。因此，反应温度应快速达到260℃，且保持在260~270℃。b. 加大溶剂用量可以降低反环物的生成。从经济的角度来讲，采用溶剂与反应物用量比为3:1时比较合适。c. 用二甲苯或二苯砜为溶剂时，会减少反环物的生成，但价格昂贵。亦可用廉价的工业柴油代替石蜡油。 思考题： 1. 请写出Could-Jacobs反应历程，并讨论何种反应条件有利于提高反应收率。 2. 本反应为高温反应，试举出几种高温浴装置，并写出安全注意事项。 （六）1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯（乙基物）制备 在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的250 mL四颈瓶中，加入环合物25 g、无水碳酸钾30.8 g、DMF 125 g ，搅拌，加热到70℃，于70~80℃下，在40~60 min内滴加溴乙烷25 g。滴加完毕，升温至100~110℃，保温反应6~8 h，反应完毕，减压回收70-80% 的DMF，降温至50℃左右，加入200 mL水，析出固体，过滤，水洗，干燥，得粗品，用乙醇重结晶。 注释： 1. 反应中所用DMF要预先进行干燥，少量水分对收率有很大影响，所用无水碳酸钾需炒过。 2. 溴乙烷沸点低，易挥发，为避免损失，可将滴液漏斗的滴管加长，插到液面以下，同时注意反应装置的密闭性。 3. 反应液加水是要降至50℃左右，温度太高导致酯键水解，过低会使产物结块，不易处理。 4. 环合物在溶液中酮式与烯醇式有一平衡，反应后可得到少量乙基化合物，该化合物随主产物一起进入后续反应，使生成6-氟-1，4-二氢-4-氧代7-（1-哌嗪基）喹啉（简称脱羧物），成为氟哌酸中的主要杂质。不同的乙基化试剂，O-乙基产物生成量不一样，采用BrEt时较低。  5. 滤饼洗涤时要将颗粒碾细，同时用大量水冲洗，否则会有少量K2CO3残留。 6. 乙醇重结晶操作过程：取粗品，加入4倍量的乙醇，加热至沸，溶解。稍冷，加入活性炭，回流10 min，趁热过滤，滤液冷却至10℃结晶析出，过滤，洗涤，干燥，得精品，测熔点 (mp.144~145℃)。母液中尚有部分产品，可以浓缩一半体积后，冷却，析晶，所得产品亦可用于下步投料。 思考题： 1. 对于该反应，请找出其它的乙基化试剂，略述优缺点。 2. 该反应的副产物是什么？简述减少副产物的方法。 3. 采用何种方法可使溴乙烷得到充分合理的利用？ 4. 如减压回收DMF后不降温，加水稀释，对反应有何影响？ （七）1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸（水解物）的制备 在装有搅拌器、冷凝器、温度计的三颈瓶中，加入20 g乙基物以及碱液（由氢氧化钠5.5 g和蒸馏水75 g配成），加热至95~100℃，保温反应10 min。冷却至50℃，加入水125 mL稀释，浓盐酸调pH 6，冷却至20℃，过滤，水洗，干燥，测熔点（若熔点低于270℃，需进行重结晶），计算收率。 注释： 1. 由于反应物不溶于碱，而产品溶于碱，反应完全后，反应液澄清。 2. 在调pH之前应先粗略计算盐酸用量，快到终点时，将盐酸稀释，以防加入过量的酸。 3. 重结晶的方法：取粗品，加入5倍量上步回收的DMF，加热溶解，加入活性炭，再加热，过滤，除去活性炭，冷却，结晶，过滤，洗涤，干燥，得精品。 思考题： 1. 水解反应的副产物有几种，带入下一步会有何后果？ 2. 浓盐酸调pH值快到6时，溶液会有何变化？为什么？ （八）氟哌酸的制备 在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的150 mL三颈瓶中，投入水解物10 g、无水哌嗪13 g、吡啶65 g，回流反应6 h，冷却到10℃，析出固体，抽滤，干燥，称重，测熔点，mp.215~218℃。 将上述粗品加入100 mL水溶解，用冰醋酸调pH 7，抽滤，得精品，干燥，称重，测熔点，mp.216~220℃，计算收率和总收率。 注释： 1. 本反应为氮烃化反应，注意温度与时间对反应的影响。 2. 反应物的6位氟亦可与7位氯竞争性地参与反应，会有氯哌酸副产物生成，最多可达25%。 思考题： 1. 本反应中吡啶有哪些作用，并指出本反应的优缺点。 2. 用水重结晶主要分离什么杂质？设计出几种其他的精制方法，并于本法比较。 3. 通过本实验编制一份工艺操作规程及工艺流程，并对本工艺路线作一评价。 4. 做一张本产品的红外光谱及核磁共振氢谱图，并进行解析。 （九）硼鳌合物的制备 在装有搅拌器、冷凝器、温度计、滴液漏斗的250 mL四颈瓶中，加入氯化锌、硼酸3.3 g及少量醋酐（醋酐总计用量为17 g），搅拌，加热至79℃，反应引发后，停止加热，自动升温至120℃。滴加剩余醋酐，加完后回流1 h，冷却，加入乙基物10 g ，回流2.5 h，冷却到室温，加水，过滤，少量冰乙醇洗至灰白色，干燥，测熔点，mp.275℃（分解）。 注释： 1. 硼酸与醋酐反应生成硼酸三乙酰酯，此反应到达79℃临界点时才开始反应，并释放出大量热，温度急剧升高。如果量大，则有冲料的危险，建议采用250 mL以上的反应瓶，并缓慢加热。 3. 由于鳌合物在乙醇中有一定溶解度，为避免产品损失，最后洗涤时，可先用冰水洗涤，温度降下来后，再用冰乙醇洗涤。 思考题： 1. 搅拌快慢对该反应有何影响？ 2. 加入乙基物后，反应体系中主要有那几种物质？ （十）氟哌酸的制备 在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中，加入鳌合物10 g、无水哌嗪8 g、二甲亚砜（DMSO）30 g，于110℃反应3 h，冷却至90℃，加入10% NaOH 20 mL，回流2 h，冷至室温，加50 mL水稀释，用乙酸调pH 7.2，过滤，水洗，得粗品。在250 mL烧杯中加入粗品及100 mL水，加热溶解后，冷却，用乙酸调pH 7，析出固体，抽滤，水洗，干燥，得氟哌酸，测熔点，mp.216~220℃。 注释： 1. 硼鳌合物可以利用4位羰基氧的p电子向硼原子轨道转移的特性，增强诱导效应，激活7-Cl，钝化6-F，从而选择性地提高哌嗪化收率，能彻底的防止氯哌酸的生成。 2. 由于氟哌酸溶于碱，如反应液在加入NaOH回流后澄清，表示反应已进行完全。 3. 过滤粗品时，要将滤饼中的乙酸盐洗净，防止带入精制过程，影响产品的质量。 思考题： 1. 试从收率、操作难易、单耗等方面比较两种合成方法。 2. 从该反应的特点出发，选择几种可以替代DMSO的溶剂或溶剂系统。 （十一）结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。