第十六章 糖类药物
糖类广布于生物体中 单糖, 低聚糖 和 多糖 。
多糖类药物 在 抗凝, 降血脂, 提高机体免疫 和 抗
肿瘤, 抗辐射 方面都具有显著 药理作用 与疗效。
在细胞内的存在方式有 游离型与结合型 两种。 结合
型多糖 有 糖蛋白、脂多糖 。
糖基在糖蛋白分子中的作用有的与 抗原性 有关，有
的与 细胞“识别”功能 有关 。
第一节 糖类药物制备的一般方法
游离单糖 及 小分子寡糖易溶于冷水 及 温乙醇 。
用 水 或在 中性 条件下以 50％乙醇,也可以用 82％乙
醇,在 70～ 78℃ 下回流 提取。 溶剂用量 一般为材料的
20倍,需 多次提取 。
植物材料 磨碎经乙醚或石油醚 脱脂,拌加碳酸钙，
以 50％乙醇温浸,浸液合并，于 40～ 45℃ 减压浓缩至
适当体积，用 中性醋酸铅 去 杂蛋白 及其他 杂质,铅离
子可通 H2S除去，再浓缩至粘稠状。
以 甲醇或乙醇温浸,去不溶物如无机盐或残留蛋白
质等。
醇液 经 活性炭 脱色, 浓缩, 冷却, 滴加乙醚,
或置于 硫酸干燥器 中旋转, 析出结晶 。 单糖或小分子
寡糖也可以在提取后, 用 吸附层析法 或 离子交换法 进
行纯化 。
二, 多糖的分离与纯化
多糖 可来自 动物, 植物 和 微生物,植物体内含有
水解 多糖衍生物的 酶,必须 抑制或破坏酶 的作用后，
才能制取 天然存在形式的多糖 。
使多糖免受到 内原酶 的作用。
速冻冷藏 是保存提取多糖材料的有效方法。
昆布多糖, 果聚糖, 糖原 易溶于水 ；壳多糖与纤
维素 溶于浓酸 ；直链淀粉 易溶于稀碱 ； 酸性粘多糖
常与蛋白质结合 在一起, 提取分离时, 通常先用 蛋
白酶或浓碱, 浓中性盐 解离蛋白质与糖的结合键后,
用水提取, 以 乙醇或十六烷基三甲基溴化铵 （ CTAB）
沉淀酸性多糖, 最后用 离子交换色谱法 进一步纯化 。
（ － ） 多糖的提取
提取多糖时, 一般先需进行 脱脂, 以便多糖释放 。
方法是将材料粉碎, 用 甲醇 或 1∶ 1乙醇乙醚 混合液,
加热 搅拌 1～ 3小时, 也可用 石油醚脱脂 。 动物材料
可用 丙酮脱脂, 脱水 处理 。
多糖的提取方法主要有以下几种：
1,难溶于冷水, 热水, 可溶于稀碱液者
这一类多糖主要是不溶性 胶类,如 木聚精, 半乳聚
糖 等。用 冷水浸润材料后用 0.5mol／ L NaOH提取,
提取液用盐酸中和、浓缩后，加 乙醇沉淀得多糖 。
如在稀碱中仍不易溶出者, 可加入 硼砂, 对甘露
聚糖, 半乳聚糖等能形成 硼酸络合物 的多糖, 此法
可得相当纯的物质 。
2,易溶于温水, 难溶于冷水和乙醇者
材料用冷水浸过，用 热水 提取，必要时可加热至
80～ 90℃ 搅拌提取。
提取液用 正丁醇与氯仿 混合液除去杂蛋白（或用
三氯乙酸 除杂蛋白），离心除去杂蛋白后的清液，
透析 后用 乙醇沉淀 得多糖。
3、粘多糖
有些粘多糖可用 水 或 盐溶液 直接提取，但因大部
粘多糖与蛋白质结合于细胞中，因此需用 酶解法 或
碱解法 使糖 -白质间的结合键断裂，促使 多糖释放 。
一般组织中存在 多种 粘多糖。需要对粘多糖进行
分离纯化 。
（ 1）碱解法 多糖与蛋白质结合的 糖肽键 对碱不稳
定，故可用碱解法使糖与蛋白质分开。
但若 硫酸基 与 邻羟基 处于 反式结构 或硫酸基在 C-
3或 C-6，此时易发生 脱硫作用 。这类多糖不宜用 碱
解法提取 。
（ 2） 酶解法 理想的 工具酶 是 专一性低 的, 具有广
泛水解作用的 蛋白酶 。 鉴于 蛋白酶 不能断裂 糖肽键
及其 附近的肽键, 为除去长肽段, 常可与 碱解法 合
用 。
常用的酶制剂有 胰蛋白酶, 木瓜蛋白酶 和 链霉菌
蛋白酶 及 枯草杆菌蛋白酶 。
（二）多糖的纯化
（ 1）乙醇沉淀法 乙醇沉淀法 是制备粘多糖的最常
用手段。乙醇的加人，改变了溶液的 极性,导致糖溶
解度下降。
向溶液中加入一定浓度的盐，如 醋酸钠, 醋酸钾,
醋酸铵或氯化钠 有助于使粘多糖从溶液中析出，盐的
最终浓度 5％ 即足够。使用 醋酸盐的优点 是在乙醇中
其 溶解度更大,即使在乙醇过量时，也不会发生这类
盐的 共沉淀 。
可以使用 多次乙醇沉淀法脱盐,也可以用 超滤法 或
分子筛法 （ SephadexG-10或 G-15）进行 多糖脱盐 。
沉淀物可用 无水乙醇, 丙酮, 乙醚 脱水, 真空干
燥 即可得疏松粉末状产品 。
（ 2）分级沉淀法 不同多糖在不同浓度的甲醇、乙
醇或丙酮中的 溶解度 不同，因此可用不同浓度的有机
溶剂 分级沉淀 分子大小不同的粘多糖。
在 Ca2+,Zn2+等 二价金属离子的存在下，采用乙醇
分级分离粘多糖可以获得最佳效果。
（ 3）季胺盐络合法 粘多糖 与一些阳离子表面活
性剂如 十六烷基三甲基溴化铵（ CTAB） 和 十六烷基
氯化砒啶（ CPC） 等能形成季胺盐 络合物 。
这些络合物在，在 离子强度大时,这种络合物可以
解离，溶解，释放。
使其 溶解度 发生明显改变时的无机盐浓度（ 临界
盐浓度 ）这主要取决于 聚阴离子 的电荷密度。粘多
糖的硫酸化程度影响其电荷密度，根据其 临界盐浓
度 的差异可以将粘多糖分离。
降低 pH可抑制 羧基 的 电离,有利于增强硫酸粘多
糖的 选择性沉淀 。季胺盐的 沉淀能力 受其烷基链中
的 -CH-基数的影响，还可以用不同种季胺盐的 混合
物 作为酸性粘多糖的分离沉淀剂。
应用季胺盐沉淀多糖是 分级 分离 复杂粘多糖 与从
稀溶液 中回收粘多糖的 最有用方法之一 。
（ 4） 离子交换层析法 粘多糖由于具有 酸性基团 如 糖
醛酸 和各种 硫酸基, 在溶液中以 聚阴离子形式存在,
因而可用 阴离子交换剂 进行交换吸附 。 吸附时可以使
用低盐浓度样液, 洗脱时可以 逐步提高盐浓度 如 梯度
洗脱 或 分步阶梯洗脱 。 可以依次分离透明质酸, 硫酸
乙酰肝素, 硫酸软骨素和硫酸皮肤素与硫酸角质素和
肝素 。
此外, 区带电泳法, 超滤法 及 金属络合法 等在多
糖的分离纯化中也常采用 。
第二节 糖类药物
糖类药物主要有：
① 单糖,葡萄糖, 果糖, 氨基葡萄糖和维生素 C等 。
② 低聚糖,蔗糖, 麦芽糖乳糖, 乳果糖, 多糖如有
旋糖酐, 甘露聚糖, 香菇多糖, 茯苓多糖等 。
③ 糖的衍生物, 6-磷酸葡萄糖, 1,6二磷酸果糖,
磷酸肌醇等 。
糖类药物研究的最多是 多糖类药物 。
多糖类具有多种生理活性：
（ 1） 调节免疫功能 主要表现为影响 补体活性, 促进
淋巴细胞增殖, 激活或提高 吞噬细胞 的功能 。 增强机
体的抗炎, 抗氧化和抗衰老作用 。
（ 2） 抗感染作用, 多糖可以提高机体组织细胞对细
菌, 原虫, 病毒和真菌感染的抵抗力 。
（ 3） 促进细胞 DNA,蛋白质的合成, 促进细胞的增
殖, 生长 。
（ 4） 抗辐射损伤作用, 抗射线的损伤, 有 抗氧化,
防辐射 作用 。
（ 5）抗凝血作用, 肝素是天然抗凝剂 。
（ 6） 降血脂, 抗动脉粥样硬化作用 。 类肝素, 硫酸
软骨素, 小分子量肝素等具有降血脂, 降血胆固醇,
抗动脉粥样硬化作用, 用于防治 冠心病 和 动脉硬化 。
在组织中, 粘多糖 几乎 没有例外 地与蛋白质以 共价
结合。
第三节 重要糖类药物生产工艺
一, D-甘露醇 （ D-Mannitol）
（ 一 ） 结构与性质
甘露醇又名 己六醇
甘露醇为白色针状结晶, 无臭, 略有甜味, 不潮解 。
易溶于水, 溶于热乙醇, 微溶于低级醇类, 低级胺类,
吡啶, 不溶于有机溶剂 。
（ 二 ） 生产工艺
甘露醇在 海藻, 海带中含量较高 。
以 葡萄糖 为原料, 经 电解, 脱盐, 精制即可制得
也可以用 发酵法 生产 。
1,提取法
（ 1） 工艺路线
2,发酵法
（ 1） 工艺路线
（ 2） 工艺过程：
菌种选育, 种子培养, 发酵 混合柱 脱盐 。 (目的,
思路, 方法 )
原料 斜面培养基 种子培养基 发酵培养基
麦芽 1kg
琼脂 2.1%
淀粉糖化液 2% 2%
玉米粉 2% 2%
玉米浆 0.5% 0.5%
NaNO3 0.3% 0.3%
KH2PO4 0.1% 0.1%
MgSO4 0.05% 0.05%
KCl 0.05% 0.05%
FeSO4 0.001% 0.001%
3,制剂
取适量注射用水, 按 20％ 标示量, 称取 结晶甘露
醇, 加热 90℃ 搅拌溶解 后, 加入 1%活性炭, 加热
5min,过滤, 再补足注射用水至标示量, 检测 pH
（ 4.5～ 6.5） 和含量, 合格后, 经 G3垂熔漏斗 澄清过
滤, 分装于 50ml,100ml,250ml安瓿瓶或输液瓶中,
以 1Kg／ cm2蒸汽灭菌 40min,即得甘露醇注射液 。 20
％ 甘露醇注射液是 饱和溶液, 为防止在温度过低时析
出结晶, 配制时需 保温 45℃ 左右趁热过滤 。 5.07％ 甘
露醇溶液为等渗溶液 。 含热原的注射液可通过阳树脂
（ H＋ 型 ） 与阴树脂 （ OH- ） 处理, 制得 pH合适 又不
含热原的注射液 。
二, 1,6-二磷酸果糖
（ － ） 结构与性质
1,6-二磷酸果糖是果糖的 1,6-二磷酸酯, 其分子形
式有 游离酸 FDPH4与钠盐如 1,6-二磷酸果糖三钠盐
（ FDPNa3H） 等 。
FDPNa3H为白色晶形粉末, 有旋光, 易溶于水, 不
溶于有机溶剂, 4℃ 时较稳定, 久置空气中 易吸潮结
块, 转为微黄色 。
（ 二 ） 生产工艺
1,酶转化工艺
（ 1）工艺路线：
① 取经多代发酵应用过的酵母渣, 悬浮于适量蒸馏
水中, 反复 冻融 3次, 加入底物 （ 8％ 蔗糖, 4％
NaH2PO4,30mmol／ L MgCl2,pH6.5） 于 30℃, 反
应 6h。
② 除杂蛋白 煮沸 5min。
③ 阴离子交换柱层析
④ 转酸 FDPCa沉淀 悬浮于水中, 732树脂转酸,
NaOH调 pH5·3～ 5.8,除菌过滤后, 冻干 。
2,固定化细胞制备工艺
（ 1） 工艺路线：
菌体用 等体积生理盐水 悬浮，预热至 40℃, 用 4倍
量生理盐水加热溶解卡拉胶,两者于 45℃ 混合搅拌
10min，倒入成型器皿中,4～ 10℃ 冷却 30min，加入
等量 0.3moI／ L KCl浸泡硬化 4h。
③ 活化固定化细胞 用 含底物的表面活性剂, 于 35℃
浸泡 活化固定化细胞 12h,用 0.3mol／ L KCl洗涤后浸
泡于生理盐水中备用 。
④酶促转化 以活化固定化细胞充填柱反应器，以上
行法，通入 30℃ 底物溶液（内含 8%蔗糖,4％
NaH2PO4,5mmol／ L ATP,30mmoI／ L MgC12）；
收集反应液。
固定化的影响：
1、构象改变、立体屏蔽、微扰
2、分配效应和扩散限制效应
3、酶作用的活力加强、稳定性提高
（ 四 ） 作用与用途
FDP是葡萄糖代谢过程中的重要中间产物, 是分子水
平上的 代谢调节剂 。 FDP具有 促进细胞内高能基团的
重建, 保持红细胞的韧性及向组织释放氧气的能力,
是 糖代谢 的重要 促进剂 。 临床验证表明 FDP是 急性心
肌梗塞, 心功能不全, 冠心病, 心肌缺血发作, 休
克等症的急救药物, 它有利于改善 心力衰竭, 肝肾
功能衰竭等临床危象, 在各类外科手术中可以作为重
要辅助治疗药物, 对各类肝炎引起的 深度黄疽, 转氨
酶 升高及低白蛋白血症者也有较好的治疗作用 。
三, 肝素
（ 一 ） 结构与性质
肝素是 天然抗凝剂, 是一种含有硫酸基的酸性粘多糖 。
肝素分子量不均一, 由 低, 中, 高 三类不同分子量组
成, 分子量从 3000到 37500 。
肝素及其钠盐为白色或灰白色粉末, 无臭无味, 有吸
湿性, 易溶于水, 不溶于 乙醇, 丙酮, 二氧六环 等有
机溶剂, 其 游离酸 在乙醚中有一定溶解性 。
肝素分子中含有 硫酸基与羧基, 呈强酸性, 为聚阴离
子, 能与阳离子反应成盐 。
硫酸化程度高的肝素具有较高的 降脂 和 抗凝活性 。 小
分子量肝素 （ 分子量 4000～ 5000） 具有较低的抗凝活
性和较高的 抗血栓形成活性 。
（ 二 ） 生产工艺
肝素 系广泛分布于哺乳动物的 肝、肺、心、脾、
肾、胸腺、肠粘膜,肌肉和血液里。因此肝素可由猪
肠粘膜、牛肺、猪肺提取。
其生产工艺主要有 盐解 -季胺盐沉淀法, 盐解 -离子
交换法 和 酶解 -离子交换法 。肝素在组织内和其他粘
多糖一起与 蛋白质结合成复合物,因此肝素制备过程
包括 肝素蛋白质复合物的提取, 解离 和肝素的 分离
纯化 两个步骤。
1,盐解 -离子交换生产工艺
（ 1） 工艺路线：
继续升温至 95℃,维持 10min 。
95％乙醇 沉淀过夜
NaOH调 PH11,按 3％量加入 H2O2（ H2O2浓度 30％）
浓度 30％），共 48小时 。去热原、杂质。
2,酶解 -离子交换生产工艺
（ 1） 工艺路线：
（ 2）工艺过程
加入 4％ KMnO4,预热至 80℃,保温 2.5h。
（ 三 ） 检验方法
（ 四 ） 作用与用途
肝素是典型的抗凝血药，能阻止血液的凝结过程，
用于防止血栓的形成。
四, 硫酸软骨素
（ 一 ） 结构与性质
硫酸软骨素（ CS） 的药用商品名为 康得灵,是从
动物软骨中提取制备的 酸性粘多糖,主要是硫酸软骨
素 A,C及各种硫酸软骨素的混合物。
硫酸软骨素为 白色粉末, 无臭, 无味, 吸水性强,
易溶于水 而成 粘度大 的溶液, 不溶于 乙醇, 丙酮和乙
醚 等有机溶剂中, 其盐对热较稳定, 受热 80℃ 亦不破
坏 。 游离硫酸软骨素水溶液, 遇较高温度或酸即不稳
定, 主要是脱 乙酰基 或 降解 成单糖或分子量较小的多
糖 。
（ 二 ） 生产工艺
硫酸软骨素广泛存在于动物的 软骨, 喉骨, 鼻骨
（ 猪含 41％ ）, 牛, 马鼻中膈和气管 （ 含 36％ ～ 39％ ）
中, 在 骨腱, 韧带, 皮肤, 角膜 等组织中也有 。 鱼
类软骨中 含量也很高, 如 鲨鱼骨 中含 50％ ～ 60％ 。 在
软骨中, 硫酸软骨素与蛋白质结合成 蛋白多糖, 并与
胶原蛋白 结合在一起 。 其提取分离方法有 稀碱 -酶解
法, 浓碱水解法, 稀碱 -浓盐法, 酶解 -树脂法 。
1,稀碱 -浓盐法
（ 1） 工艺路线：
（ 2） 工艺过程：
乙醇浓度为 60％ 沉淀
60～ 65℃,真空干燥
2,稀碱 -酶解法
（ 1） 工艺路线：
（ 2） 工艺过程：
酶解 pH8.8～ 8.9,加人胰酶,于 53～ 54℃ 保温水解
6～ 7h。
3,制剂
按配方含 2％ 硫酸软骨素, 0.85％ NaCl,称取标示
量 107％ 的硫酸软骨素干粉 （ 以纯品计 ）, 撒入注射
用水中, 使其 溶胀, 搅拌溶解, 再加入 NaCl,调
pH5.5,加热煮沸, 用布氏漏斗过滤, 滤液加入 0.3
％ ～ 0.5%活性炭, 加热至微沸, 保持 15min,用砂棒
包扎滤纸乘热过滤, 滤液冷却后, 补加注射用水至
全量, 用 3号垂熔漏斗过滤至瞪明, 按每支 2ml灌封,
灭菌, 即得硫酸软骨素注射液 。
（ 四 ） 作用与用途
硫酸软骨素, 尤其 硫酸软骨素 A能 增强脂肪酶 的活
性, 使 乳糜微粒 中的甘油三酯分解, 使血中乳糜微粒
减少而澄清, 还具有 抗凝和抗血栓 作用, 可用于冠状
动脉硬化, 血脂和胆固醇增高, 心绞痛, 心肌缺血和
心肌梗塞等症 。 硫酸软骨素还用于防治链霉素所引起
的听觉障碍症以及偏头痛, 神经痛, 老年肩痛, 腰痛,
关节炎与肝炎等 。 还用作 皮肤化妆品 等 。
（ 一 ） 结构与性质
透明质酸是由 （ 1→ 3） -2-乙酰氨基 -2-脱氧 -β-D-葡萄
糖 -（ 1→ 4） -O-β-D-葡萄糖醛酸的双糖重复单位所组
成的酸性多糖, 分子量 50～ 200万 。
透明质酸为白色、无定形固体，无臭无味,有吸湿
性，溶于水，不溶于有机溶剂，有旋光，具有较高
的粘度特性。 下述因素会影响透明质酸溶液的粘度，
如 pH值低于或高于 pH7.0，或有 透明质酸酶 存在时会
引起分子中 糖苷键 的水解。许多 还原性物质 如半胱氨
酸、焦性没食子酸、抗坏血酸，重金属离子和紫外线、
电离辐射等也能引起分子间的 解聚 而造成粘度下降。
（ 二 ） 生产工艺
制备透明质酸的常用原料有 公鸡冠、眼球玻璃体、
人脐带、猪皮、兔皮等。
1,工艺路线
2,工艺过程
pH7.5，加链霉蛋白酶，于 37℃,酶解 24h 。
酶解液用 CHC13除杂蛋白,然后加入等体积 1％ CPC，
放置后，收集沉淀，用 0.4mol／ L NaCl解离。
（四）作用与用途
透明质酸具有很大 粘性,对 骨关节 具有 润滑作用 。
还能促进物质在皮肤中的扩散率、调节细胞表面和细
胞周围的离子运动。在组织中的 强力保水作用 是其 最
重要的生理功能 之一，透明质酸还有促进 纤维增生,
加速 创伤愈合 作用。
透明质酸作为药物主要应用于眼科治疗手术,治疗
骨关节炎、外伤性关节炎和滑囊炎以及 加速伤口愈合 。
美容保健 和 恢复皮肤生理功能 的作用。
糖类广布于生物体中 单糖, 低聚糖 和 多糖 。
多糖类药物 在 抗凝, 降血脂, 提高机体免疫 和 抗
肿瘤, 抗辐射 方面都具有显著 药理作用 与疗效。
在细胞内的存在方式有 游离型与结合型 两种。 结合
型多糖 有 糖蛋白、脂多糖 。
糖基在糖蛋白分子中的作用有的与 抗原性 有关，有
的与 细胞“识别”功能 有关 。
第一节 糖类药物制备的一般方法
游离单糖 及 小分子寡糖易溶于冷水 及 温乙醇 。
用 水 或在 中性 条件下以 50％乙醇,也可以用 82％乙
醇,在 70～ 78℃ 下回流 提取。 溶剂用量 一般为材料的
20倍,需 多次提取 。
植物材料 磨碎经乙醚或石油醚 脱脂,拌加碳酸钙，
以 50％乙醇温浸,浸液合并，于 40～ 45℃ 减压浓缩至
适当体积，用 中性醋酸铅 去 杂蛋白 及其他 杂质,铅离
子可通 H2S除去，再浓缩至粘稠状。
以 甲醇或乙醇温浸,去不溶物如无机盐或残留蛋白
质等。
醇液 经 活性炭 脱色, 浓缩, 冷却, 滴加乙醚,
或置于 硫酸干燥器 中旋转, 析出结晶 。 单糖或小分子
寡糖也可以在提取后, 用 吸附层析法 或 离子交换法 进
行纯化 。
二, 多糖的分离与纯化
多糖 可来自 动物, 植物 和 微生物,植物体内含有
水解 多糖衍生物的 酶,必须 抑制或破坏酶 的作用后，
才能制取 天然存在形式的多糖 。
使多糖免受到 内原酶 的作用。
速冻冷藏 是保存提取多糖材料的有效方法。
昆布多糖, 果聚糖, 糖原 易溶于水 ；壳多糖与纤
维素 溶于浓酸 ；直链淀粉 易溶于稀碱 ； 酸性粘多糖
常与蛋白质结合 在一起, 提取分离时, 通常先用 蛋
白酶或浓碱, 浓中性盐 解离蛋白质与糖的结合键后,
用水提取, 以 乙醇或十六烷基三甲基溴化铵 （ CTAB）
沉淀酸性多糖, 最后用 离子交换色谱法 进一步纯化 。
（ － ） 多糖的提取
提取多糖时, 一般先需进行 脱脂, 以便多糖释放 。
方法是将材料粉碎, 用 甲醇 或 1∶ 1乙醇乙醚 混合液,
加热 搅拌 1～ 3小时, 也可用 石油醚脱脂 。 动物材料
可用 丙酮脱脂, 脱水 处理 。
多糖的提取方法主要有以下几种：
1,难溶于冷水, 热水, 可溶于稀碱液者
这一类多糖主要是不溶性 胶类,如 木聚精, 半乳聚
糖 等。用 冷水浸润材料后用 0.5mol／ L NaOH提取,
提取液用盐酸中和、浓缩后，加 乙醇沉淀得多糖 。
如在稀碱中仍不易溶出者, 可加入 硼砂, 对甘露
聚糖, 半乳聚糖等能形成 硼酸络合物 的多糖, 此法
可得相当纯的物质 。
2,易溶于温水, 难溶于冷水和乙醇者
材料用冷水浸过，用 热水 提取，必要时可加热至
80～ 90℃ 搅拌提取。
提取液用 正丁醇与氯仿 混合液除去杂蛋白（或用
三氯乙酸 除杂蛋白），离心除去杂蛋白后的清液，
透析 后用 乙醇沉淀 得多糖。
3、粘多糖
有些粘多糖可用 水 或 盐溶液 直接提取，但因大部
粘多糖与蛋白质结合于细胞中，因此需用 酶解法 或
碱解法 使糖 -白质间的结合键断裂，促使 多糖释放 。
一般组织中存在 多种 粘多糖。需要对粘多糖进行
分离纯化 。
（ 1）碱解法 多糖与蛋白质结合的 糖肽键 对碱不稳
定，故可用碱解法使糖与蛋白质分开。
但若 硫酸基 与 邻羟基 处于 反式结构 或硫酸基在 C-
3或 C-6，此时易发生 脱硫作用 。这类多糖不宜用 碱
解法提取 。
（ 2） 酶解法 理想的 工具酶 是 专一性低 的, 具有广
泛水解作用的 蛋白酶 。 鉴于 蛋白酶 不能断裂 糖肽键
及其 附近的肽键, 为除去长肽段, 常可与 碱解法 合
用 。
常用的酶制剂有 胰蛋白酶, 木瓜蛋白酶 和 链霉菌
蛋白酶 及 枯草杆菌蛋白酶 。
（二）多糖的纯化
（ 1）乙醇沉淀法 乙醇沉淀法 是制备粘多糖的最常
用手段。乙醇的加人，改变了溶液的 极性,导致糖溶
解度下降。
向溶液中加入一定浓度的盐，如 醋酸钠, 醋酸钾,
醋酸铵或氯化钠 有助于使粘多糖从溶液中析出，盐的
最终浓度 5％ 即足够。使用 醋酸盐的优点 是在乙醇中
其 溶解度更大,即使在乙醇过量时，也不会发生这类
盐的 共沉淀 。
可以使用 多次乙醇沉淀法脱盐,也可以用 超滤法 或
分子筛法 （ SephadexG-10或 G-15）进行 多糖脱盐 。
沉淀物可用 无水乙醇, 丙酮, 乙醚 脱水, 真空干
燥 即可得疏松粉末状产品 。
（ 2）分级沉淀法 不同多糖在不同浓度的甲醇、乙
醇或丙酮中的 溶解度 不同，因此可用不同浓度的有机
溶剂 分级沉淀 分子大小不同的粘多糖。
在 Ca2+,Zn2+等 二价金属离子的存在下，采用乙醇
分级分离粘多糖可以获得最佳效果。
（ 3）季胺盐络合法 粘多糖 与一些阳离子表面活
性剂如 十六烷基三甲基溴化铵（ CTAB） 和 十六烷基
氯化砒啶（ CPC） 等能形成季胺盐 络合物 。
这些络合物在，在 离子强度大时,这种络合物可以
解离，溶解，释放。
使其 溶解度 发生明显改变时的无机盐浓度（ 临界
盐浓度 ）这主要取决于 聚阴离子 的电荷密度。粘多
糖的硫酸化程度影响其电荷密度，根据其 临界盐浓
度 的差异可以将粘多糖分离。
降低 pH可抑制 羧基 的 电离,有利于增强硫酸粘多
糖的 选择性沉淀 。季胺盐的 沉淀能力 受其烷基链中
的 -CH-基数的影响，还可以用不同种季胺盐的 混合
物 作为酸性粘多糖的分离沉淀剂。
应用季胺盐沉淀多糖是 分级 分离 复杂粘多糖 与从
稀溶液 中回收粘多糖的 最有用方法之一 。
（ 4） 离子交换层析法 粘多糖由于具有 酸性基团 如 糖
醛酸 和各种 硫酸基, 在溶液中以 聚阴离子形式存在,
因而可用 阴离子交换剂 进行交换吸附 。 吸附时可以使
用低盐浓度样液, 洗脱时可以 逐步提高盐浓度 如 梯度
洗脱 或 分步阶梯洗脱 。 可以依次分离透明质酸, 硫酸
乙酰肝素, 硫酸软骨素和硫酸皮肤素与硫酸角质素和
肝素 。
此外, 区带电泳法, 超滤法 及 金属络合法 等在多
糖的分离纯化中也常采用 。
第二节 糖类药物
糖类药物主要有：
① 单糖,葡萄糖, 果糖, 氨基葡萄糖和维生素 C等 。
② 低聚糖,蔗糖, 麦芽糖乳糖, 乳果糖, 多糖如有
旋糖酐, 甘露聚糖, 香菇多糖, 茯苓多糖等 。
③ 糖的衍生物, 6-磷酸葡萄糖, 1,6二磷酸果糖,
磷酸肌醇等 。
糖类药物研究的最多是 多糖类药物 。
多糖类具有多种生理活性：
（ 1） 调节免疫功能 主要表现为影响 补体活性, 促进
淋巴细胞增殖, 激活或提高 吞噬细胞 的功能 。 增强机
体的抗炎, 抗氧化和抗衰老作用 。
（ 2） 抗感染作用, 多糖可以提高机体组织细胞对细
菌, 原虫, 病毒和真菌感染的抵抗力 。
（ 3） 促进细胞 DNA,蛋白质的合成, 促进细胞的增
殖, 生长 。
（ 4） 抗辐射损伤作用, 抗射线的损伤, 有 抗氧化,
防辐射 作用 。
（ 5）抗凝血作用, 肝素是天然抗凝剂 。
（ 6） 降血脂, 抗动脉粥样硬化作用 。 类肝素, 硫酸
软骨素, 小分子量肝素等具有降血脂, 降血胆固醇,
抗动脉粥样硬化作用, 用于防治 冠心病 和 动脉硬化 。
在组织中, 粘多糖 几乎 没有例外 地与蛋白质以 共价
结合。
第三节 重要糖类药物生产工艺
一, D-甘露醇 （ D-Mannitol）
（ 一 ） 结构与性质
甘露醇又名 己六醇
甘露醇为白色针状结晶, 无臭, 略有甜味, 不潮解 。
易溶于水, 溶于热乙醇, 微溶于低级醇类, 低级胺类,
吡啶, 不溶于有机溶剂 。
（ 二 ） 生产工艺
甘露醇在 海藻, 海带中含量较高 。
以 葡萄糖 为原料, 经 电解, 脱盐, 精制即可制得
也可以用 发酵法 生产 。
1,提取法
（ 1） 工艺路线
2,发酵法
（ 1） 工艺路线
（ 2） 工艺过程：
菌种选育, 种子培养, 发酵 混合柱 脱盐 。 (目的,
思路, 方法 )
原料 斜面培养基 种子培养基 发酵培养基
麦芽 1kg
琼脂 2.1%
淀粉糖化液 2% 2%
玉米粉 2% 2%
玉米浆 0.5% 0.5%
NaNO3 0.3% 0.3%
KH2PO4 0.1% 0.1%
MgSO4 0.05% 0.05%
KCl 0.05% 0.05%
FeSO4 0.001% 0.001%
3,制剂
取适量注射用水, 按 20％ 标示量, 称取 结晶甘露
醇, 加热 90℃ 搅拌溶解 后, 加入 1%活性炭, 加热
5min,过滤, 再补足注射用水至标示量, 检测 pH
（ 4.5～ 6.5） 和含量, 合格后, 经 G3垂熔漏斗 澄清过
滤, 分装于 50ml,100ml,250ml安瓿瓶或输液瓶中,
以 1Kg／ cm2蒸汽灭菌 40min,即得甘露醇注射液 。 20
％ 甘露醇注射液是 饱和溶液, 为防止在温度过低时析
出结晶, 配制时需 保温 45℃ 左右趁热过滤 。 5.07％ 甘
露醇溶液为等渗溶液 。 含热原的注射液可通过阳树脂
（ H＋ 型 ） 与阴树脂 （ OH- ） 处理, 制得 pH合适 又不
含热原的注射液 。
二, 1,6-二磷酸果糖
（ － ） 结构与性质
1,6-二磷酸果糖是果糖的 1,6-二磷酸酯, 其分子形
式有 游离酸 FDPH4与钠盐如 1,6-二磷酸果糖三钠盐
（ FDPNa3H） 等 。
FDPNa3H为白色晶形粉末, 有旋光, 易溶于水, 不
溶于有机溶剂, 4℃ 时较稳定, 久置空气中 易吸潮结
块, 转为微黄色 。
（ 二 ） 生产工艺
1,酶转化工艺
（ 1）工艺路线：
① 取经多代发酵应用过的酵母渣, 悬浮于适量蒸馏
水中, 反复 冻融 3次, 加入底物 （ 8％ 蔗糖, 4％
NaH2PO4,30mmol／ L MgCl2,pH6.5） 于 30℃, 反
应 6h。
② 除杂蛋白 煮沸 5min。
③ 阴离子交换柱层析
④ 转酸 FDPCa沉淀 悬浮于水中, 732树脂转酸,
NaOH调 pH5·3～ 5.8,除菌过滤后, 冻干 。
2,固定化细胞制备工艺
（ 1） 工艺路线：
菌体用 等体积生理盐水 悬浮，预热至 40℃, 用 4倍
量生理盐水加热溶解卡拉胶,两者于 45℃ 混合搅拌
10min，倒入成型器皿中,4～ 10℃ 冷却 30min，加入
等量 0.3moI／ L KCl浸泡硬化 4h。
③ 活化固定化细胞 用 含底物的表面活性剂, 于 35℃
浸泡 活化固定化细胞 12h,用 0.3mol／ L KCl洗涤后浸
泡于生理盐水中备用 。
④酶促转化 以活化固定化细胞充填柱反应器，以上
行法，通入 30℃ 底物溶液（内含 8%蔗糖,4％
NaH2PO4,5mmol／ L ATP,30mmoI／ L MgC12）；
收集反应液。
固定化的影响：
1、构象改变、立体屏蔽、微扰
2、分配效应和扩散限制效应
3、酶作用的活力加强、稳定性提高
（ 四 ） 作用与用途
FDP是葡萄糖代谢过程中的重要中间产物, 是分子水
平上的 代谢调节剂 。 FDP具有 促进细胞内高能基团的
重建, 保持红细胞的韧性及向组织释放氧气的能力,
是 糖代谢 的重要 促进剂 。 临床验证表明 FDP是 急性心
肌梗塞, 心功能不全, 冠心病, 心肌缺血发作, 休
克等症的急救药物, 它有利于改善 心力衰竭, 肝肾
功能衰竭等临床危象, 在各类外科手术中可以作为重
要辅助治疗药物, 对各类肝炎引起的 深度黄疽, 转氨
酶 升高及低白蛋白血症者也有较好的治疗作用 。
三, 肝素
（ 一 ） 结构与性质
肝素是 天然抗凝剂, 是一种含有硫酸基的酸性粘多糖 。
肝素分子量不均一, 由 低, 中, 高 三类不同分子量组
成, 分子量从 3000到 37500 。
肝素及其钠盐为白色或灰白色粉末, 无臭无味, 有吸
湿性, 易溶于水, 不溶于 乙醇, 丙酮, 二氧六环 等有
机溶剂, 其 游离酸 在乙醚中有一定溶解性 。
肝素分子中含有 硫酸基与羧基, 呈强酸性, 为聚阴离
子, 能与阳离子反应成盐 。
硫酸化程度高的肝素具有较高的 降脂 和 抗凝活性 。 小
分子量肝素 （ 分子量 4000～ 5000） 具有较低的抗凝活
性和较高的 抗血栓形成活性 。
（ 二 ） 生产工艺
肝素 系广泛分布于哺乳动物的 肝、肺、心、脾、
肾、胸腺、肠粘膜,肌肉和血液里。因此肝素可由猪
肠粘膜、牛肺、猪肺提取。
其生产工艺主要有 盐解 -季胺盐沉淀法, 盐解 -离子
交换法 和 酶解 -离子交换法 。肝素在组织内和其他粘
多糖一起与 蛋白质结合成复合物,因此肝素制备过程
包括 肝素蛋白质复合物的提取, 解离 和肝素的 分离
纯化 两个步骤。
1,盐解 -离子交换生产工艺
（ 1） 工艺路线：
继续升温至 95℃,维持 10min 。
95％乙醇 沉淀过夜
NaOH调 PH11,按 3％量加入 H2O2（ H2O2浓度 30％）
浓度 30％），共 48小时 。去热原、杂质。
2,酶解 -离子交换生产工艺
（ 1） 工艺路线：
（ 2）工艺过程
加入 4％ KMnO4,预热至 80℃,保温 2.5h。
（ 三 ） 检验方法
（ 四 ） 作用与用途
肝素是典型的抗凝血药，能阻止血液的凝结过程，
用于防止血栓的形成。
四, 硫酸软骨素
（ 一 ） 结构与性质
硫酸软骨素（ CS） 的药用商品名为 康得灵,是从
动物软骨中提取制备的 酸性粘多糖,主要是硫酸软骨
素 A,C及各种硫酸软骨素的混合物。
硫酸软骨素为 白色粉末, 无臭, 无味, 吸水性强,
易溶于水 而成 粘度大 的溶液, 不溶于 乙醇, 丙酮和乙
醚 等有机溶剂中, 其盐对热较稳定, 受热 80℃ 亦不破
坏 。 游离硫酸软骨素水溶液, 遇较高温度或酸即不稳
定, 主要是脱 乙酰基 或 降解 成单糖或分子量较小的多
糖 。
（ 二 ） 生产工艺
硫酸软骨素广泛存在于动物的 软骨, 喉骨, 鼻骨
（ 猪含 41％ ）, 牛, 马鼻中膈和气管 （ 含 36％ ～ 39％ ）
中, 在 骨腱, 韧带, 皮肤, 角膜 等组织中也有 。 鱼
类软骨中 含量也很高, 如 鲨鱼骨 中含 50％ ～ 60％ 。 在
软骨中, 硫酸软骨素与蛋白质结合成 蛋白多糖, 并与
胶原蛋白 结合在一起 。 其提取分离方法有 稀碱 -酶解
法, 浓碱水解法, 稀碱 -浓盐法, 酶解 -树脂法 。
1,稀碱 -浓盐法
（ 1） 工艺路线：
（ 2） 工艺过程：
乙醇浓度为 60％ 沉淀
60～ 65℃,真空干燥
2,稀碱 -酶解法
（ 1） 工艺路线：
（ 2） 工艺过程：
酶解 pH8.8～ 8.9,加人胰酶,于 53～ 54℃ 保温水解
6～ 7h。
3,制剂
按配方含 2％ 硫酸软骨素, 0.85％ NaCl,称取标示
量 107％ 的硫酸软骨素干粉 （ 以纯品计 ）, 撒入注射
用水中, 使其 溶胀, 搅拌溶解, 再加入 NaCl,调
pH5.5,加热煮沸, 用布氏漏斗过滤, 滤液加入 0.3
％ ～ 0.5%活性炭, 加热至微沸, 保持 15min,用砂棒
包扎滤纸乘热过滤, 滤液冷却后, 补加注射用水至
全量, 用 3号垂熔漏斗过滤至瞪明, 按每支 2ml灌封,
灭菌, 即得硫酸软骨素注射液 。
（ 四 ） 作用与用途
硫酸软骨素, 尤其 硫酸软骨素 A能 增强脂肪酶 的活
性, 使 乳糜微粒 中的甘油三酯分解, 使血中乳糜微粒
减少而澄清, 还具有 抗凝和抗血栓 作用, 可用于冠状
动脉硬化, 血脂和胆固醇增高, 心绞痛, 心肌缺血和
心肌梗塞等症 。 硫酸软骨素还用于防治链霉素所引起
的听觉障碍症以及偏头痛, 神经痛, 老年肩痛, 腰痛,
关节炎与肝炎等 。 还用作 皮肤化妆品 等 。
（ 一 ） 结构与性质
透明质酸是由 （ 1→ 3） -2-乙酰氨基 -2-脱氧 -β-D-葡萄
糖 -（ 1→ 4） -O-β-D-葡萄糖醛酸的双糖重复单位所组
成的酸性多糖, 分子量 50～ 200万 。
透明质酸为白色、无定形固体，无臭无味,有吸湿
性，溶于水，不溶于有机溶剂，有旋光，具有较高
的粘度特性。 下述因素会影响透明质酸溶液的粘度，
如 pH值低于或高于 pH7.0，或有 透明质酸酶 存在时会
引起分子中 糖苷键 的水解。许多 还原性物质 如半胱氨
酸、焦性没食子酸、抗坏血酸，重金属离子和紫外线、
电离辐射等也能引起分子间的 解聚 而造成粘度下降。
（ 二 ） 生产工艺
制备透明质酸的常用原料有 公鸡冠、眼球玻璃体、
人脐带、猪皮、兔皮等。
1,工艺路线
2,工艺过程
pH7.5，加链霉蛋白酶，于 37℃,酶解 24h 。
酶解液用 CHC13除杂蛋白,然后加入等体积 1％ CPC，
放置后，收集沉淀，用 0.4mol／ L NaCl解离。
（四）作用与用途
透明质酸具有很大 粘性,对 骨关节 具有 润滑作用 。
还能促进物质在皮肤中的扩散率、调节细胞表面和细
胞周围的离子运动。在组织中的 强力保水作用 是其 最
重要的生理功能 之一，透明质酸还有促进 纤维增生,
加速 创伤愈合 作用。
透明质酸作为药物主要应用于眼科治疗手术,治疗
骨关节炎、外伤性关节炎和滑囊炎以及 加速伤口愈合 。
美容保健 和 恢复皮肤生理功能 的作用。
