2002年 7月 26日 1 四川大学化学学院
General Principles
for Designing
Safer Chemicals
Methods
for Designing
Safer Chemicals
Chapter 3 Designing Safer Chemicals
2002年 7月 26日 2 四川大学化学学院
3.1
General Principles for Designing
Safer Chemicals
? Two main ways to avoid Hazard and Toxicity
? 1,make it not possible to enter the body,
? 2,make it not possible to affect the bio-
chemical and physiological processes(生物化学
和生理过程 )hazardously,
? Direct hazard,to human beings,to environment
? Indirect hazard,
? to human beings,to environment
2002年 7月 26日 3 四川大学化学学院
3.1.1,General Principles for
Designing Safer Chemicals
?They refer to the reduction in exposure
by designing chemicals that influence
important physical and chemical
properties related to environmental
distribution and the up-take of the
chemical by man and other living
organisms,
External considerations
2002年 7月 26日 4 四川大学化学学院
External considerations
?Structural designs or redesigns that
will increase degradation rates and
? those that reduce volatility（挥发
性）,persistence in the environment
or conversion in the environment to
biologically active substances
? represent examples of major external
considerations for reducing exposure,
2002年 7月 26日 5 四川大学化学学院
External considerations
?Molecular designs that reduce
or impede（妨碍） absorption by
man,animals and aquatic life
（水生生物） also represent
important external
considerations,
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External considerations------
Reduction of exposure or accessibility
? A,Properties related to environmental
distribution/dispersion
? 1,Volatility/density/melting point
? 2,Water solubility
? 3,Persistence/biodegradation
? a,oxidation,b,hydrolysis,
? c,microbial degradation
? 4,Conversion to biologically active substances
? 5,Conversion to biologically inactive substances
2002年 7月 26日 7 四川大学化学学院
External considerations------
Reduction of exposure or accessibility
? B,Properties related to uptake by organisms
? 1,Volatility
? 2,Lipophilicity（亲油性）
? 3,Molecular size
? 4,Degradation
? a,hydrolysis（水解）,b,Effect of pH,
? c,susceptibility to digestive enzymes
（消化酶）
2002年 7月 26日 8 四川大学化学学院
External considerations------
Reduction of exposure or accessibility
? C,Consideration of routes of absorption
by man,animals or aquatic life
? 1,Skin/eyes
? 2,Lungs
? 3,Gastrointestinal tract（消化系统）
? 4,Gills(鳃 ) or other specific routes
2002年 7月 26日 9 四川大学化学学院
External considerations------
Reduction of exposure or accessibility
? D,Reduction/elimination of impurities
? 1,Generation of impurities of different
chemical classes
? 2,Presence of toxic homologs（同系物）
? 3,Presence of geometric,conformational
or stereoisomers
2002年 7月 26日 10 四川大学化学学院
External considerations
? The routes of absorption include the following,
? the skin,
? eyes,
? lungs,
? gastrointestinal tract,
? gills or
? other routes depending on the organism
2002年 7月 26日 11 四川大学化学学院
External considerations
? Bioaccumulation（生物集聚） or
? Bio-magnification (生物放大 ),
? It refers to the increase of
tissue concentration of a chemical
as it progresses up the food chain,
2002年 7月 26日 12 四川大学化学学院
External considerations
? It is well known that certain chemicals,for
example chlorinated pesticides and other
chlorinated hydrocarbons,will be stored in
the tissues of a wide range of living
organisms and may accumulate to toxic level,
? This phenomenon is exacerbated by the fact
that the lower forms of life or the organism
at lower trophic stages are subsequently
consumed as food by fish,mammals and
birds,
? These species in turn may be consumed by
human,
2002年 7月 26日 13 四川大学化学学院
External considerations
? Hence,the substances of concern may
both bioaccumulate in lower life forms
and biomagnify or increase their
concentration in higher life forms by
oeders of magnitude as they
accumulate and migrate up the food
chain,
2002年 7月 26日 14 四川大学化学学院
The internal considerations
?They generally include approaches
using molecular manipulations to
facilitate,
? Biodetoxication
? The avoidance of direct toxicity
? The avoidance of indirect biotoxicity
or bioactivation
2002年 7月 26日 15 四川大学化学学院
Internal considerations-Prevention of toxic effects
? A,Facilitation of detoxication
? 1,Facilitation of excretion（ 排泄 ）
? a,selection of hydrophilic(亲水的 ) compounds
? b,facilitation of conjugation/acetylation
? conjugated with,glucuronic acid(葡萄糖醛酸 )
? sulfate(硫酸盐 ),amino acid
? to accelerate urinary or biliary excretion
? c,other considerations
2002年 7月 26日 16 四川大学化学学院
Internal considerations-Prevention of toxic effects
? 2,Facilitation of biodegradation
? a,oxidation
? b,reduction
? c,hydrolysis
2002年 7月 26日 17 四川大学化学学院
Internal considerations-Prevention of toxic effects
? B,Avoidance of direct toxication
? 1,Selection of non-toxic chemical classes or
parent compounds
? 2,Selection of non-toxic functional groups
? a,avoidance of toxic groups
? b,planned biochemical elimination of toxic
structure through the normal metabolism of
the organism or strategic molecular
relocation of the toxic group
? c,structural blocking of toxic groups
? d,alternative molecular sites for toxic
groups
2002年 7月 26日 18 四川大学化学学院
Internal considerations-Prevention of toxic effects
? Indirect biotoxication— bioactivation
? It describes the circumstances where a
chemical is not toxic in its original
structural form but becomes toxic after in
vivo transformation to a toxic metabolite,
? Bioactivation represents a characteristic
mechanism for the toxicity of many
carcinogenic(致癌的 ),mutagenic（诱变
的）,and teratogenic（畸胎的） chemicals,
2002年 7月 26日 19 四川大学化学学院
Internal considerations-Prevention of toxic effects
? C,Avoidance of indirect biotoxication
(bioactiovation)
? 1,Avoiding chemicals with known activation
routes
? a,highly electrophilic or nucleophilic groups
? b,unsaturated bonds
? c,other structural features
? 2,Structural blocking of bioactivation
? Incorporation of structural modifications
that prevent bioactivation
2002年 7月 26日 20 四川大学化学学院
Opportunities for the synthetic chemist
? Both the external and internal considerations
provide
? a wide range of opportunities and approaches to
the synthetic chemist for designing chemical
structures that reduce or eliminate the toxicity of
industrial and commercial chemicals,
? The opportunities and approaches are expanded
further by the possibility of factoring more than one
approach into the molecular design,
? e.g,both properties that reduce exposure and
one or more properties that facilitate excretion or
metabolic deactivation,
2002年 7月 26日 21 四川大学化学学院
Opportunities for the synthetic chemist
? The effective harmornization of the safety
considerations and of complex living
organisms with the efficacy considerations of
chemical structures for industrial and
commercial purposes is expected to achieve,
? delicate balance between safety and
efficacy
? data and information on the structure-
biological activity relationship of these same
chemicals at molecular level
2002年 7月 26日 22 四川大学化学学院
3.1.2,Building the foundation for
designing safer chemicals
? Academia
? Industry
? To bring about a universal practice
of the design of safer chemicals,
substantial changes must take place in
both academia and industry
2002年 7月 26日 23 四川大学化学学院
Building the foundation for change
? Increased awareness of the concept of designing
safer chemicals
? Establishing the scientific,technical,and
economic credibility of the concept
? Effecting a sharper focus on chemicals of
concern
? Greater emphasis on mechanistic and SAR
research in toxicity
? Revision in the concepts and practice in chemical
education
? Major participation by the chemical industry
2002年 7月 26日 24 四川大学化学学院
Awareness of the concept
? Strict environmental control already
but the origin of the environmental pollution
has not yet been understood
? Green chemistry Scientific activities and
educational activities have been carried out,
however,vague or blurred understanding or even
misunderstandings still generally exist in both
academia and industry as well as other area
? The media misleading reports still exist and what is
really needed does not appear
? Industry Although some ideas are accepted,it is far
from practice
2002年 7月 26日 25 四川大学化学学院
Scientific and economic credibility
? The scientific credibility of the concept
with respect to academia and the
funding institutions must be established,
? The technical and economic feasibility
from the standpoint of industry (even
private industry) must be demonstrated
by real examples,
2002年 7月 26日 26 四川大学化学学院
Focus on chemicals of concern
? There must be a sharper focus on,and the
establishment of properties for,those chemicals
and chemical classes of great concern to human
and environment,
? Both industry and academia should focus their
attention on those commercial chemicals and
chemical classes that have the greatest potential
for adverse effects,This involves not only an
assessment of the toxicological properties per se,
but also the extent of the potential exposure to
human and th environment,
? Factors such as production volume,use and
physico-
2002年 7月 26日 27 四川大学化学学院
Mechanistic toxicological research
? Research in toxicology must shift its emphasis to mechanistic
research,or basic understanding of how a specific chemical or
chemical class exerts its toxicological effect on living
organisms at the molecular level,
? It is only with the accumulation of substantial data and
information of this nature that the existing principles and
concepts of structure-activity relationship (SAR) can be
developed further,
? The SAR of a chemical may involve one or more functional
groups,the parents compounds or a combination of
functional groups and the parent chemical or chemical class,
? The elucidation of toxicological mechanisms on a chemical
specific or class specific basis and the systematic compilation
of this data will provide the necessary foundation and
guidance for the molecular manipulation by synthetic
chemists to develop safer chemicals,
2002年 7月 26日 28 四川大学化学学院
Mechanistic toxicological research
? To stimulate interest and provide academia
with the means to undertake more basic
research in toxicology,the appropriate
institutions must accept the concept and
actively participate by making funds available
in this specific area of research,
? Without financial support for conduct of
more basic mechanistic research,the
opportunities for new,creative molecular
structures that are both efficatious and safe
will be severely limited,
2002年 7月 26日 29 四川大学化学学院
Revision of chemical education
? The revision of the existing concepts and practices of
chemical education at both undergraduate and graduate
level is needed,
? Separated mode of education traditionally
? Although thfere function of designing safer chemicals can
be accomplished through multi-disciplinary collaboration
among chemists,toxicologists,pharmacologists,bio-
chemists and others,it is believed that individuals with a
combined knowledge of chemical structure,industrial
application and biological activity at the molecular level will
perform more efficiently and effectively,
? It is believed that this would be true even if such an
individual functioned as part of a multi-disciplinary team,
? This is born out by experience with medicinal chemists
and pesticide chemists and their effectiveness in
developing new pharmaceuticals and pesticides,
2002年 7月 26日 30 四川大学化学学院
Revision of chemical education
? To provide adequate training of synthetic chemists
interested in designing safer chemicals and
destined for careers in both academia and industry,
it is believed that new curricula should be
developed to provide firm groundings in
biochemistry,pharmacology and toxicology,
? At the graduate level this may be best
accomplished through joint appointments and multi-
disciplinary graduate committees comprised of the
appropriate fields of study to oversee curricula and
graduate research efforts directly related to the
chemistry/biology relationships involved in
designing safer chemicals,
Industrial
efficacy
of chemicals
Industrial
synthesis
chemist
Traditional
Industrial
educational
mode
Medical and
pesticide
chemists
Pharmacological,
Biochemical,
Toxicological effects
(SAR）
Traditional
Pharmacological
educational
mode
New hybrid
Green chemist
A comparison of the traditional educational mode and
the new mode needed for cultivation of hybrid chemist
2002年 7月 26日 32 四川大学化学学院
Revision of chemical education
? The new hybrid synthetic chemist will evolve from
the current subspecialities in synthetic chemistry,
? The new hybrid chemist or the toxicological chemist
or simply green chemist must consider both the
function of the chemical in its industrial or
commercial application and its toxicological effects
in humans and the environment,
? In most respects achieving the delicate balance
between safety and efficacy will undoubtedly prove
to be the most difficult and challenging effort in the
history of synthtic chemistry,
? However,with the appropriate resolve and focus,
the development of such chemicals can be
achieved,
2002年 7月 26日 33 四川大学化学学院
Chemical industry involvment
? Major support and participation by the
chemical industry is essential,
? Industry must take steps to increase the
awareness of the concept among its scientists
and management,
? Industry must encourage its people to
approach the concept with open minds and to
carefully evaluate its potential in terms of
economic and technical feasibility,
3.2,
Techniques
in designing of safer chemicals
2002年 7月 26日 35 四川大学化学学院
Techniques in designing of safer chemicals
? To reduce the toxicity of a chemical substance
or to make a safer chemical than a similar
chemical substance requires an understanding
of the basic toxicity,
? Once toxicity is understood,strategic structural
modifications can be made that directly or
indirectly attenuate toxicity but do not reduce the
commercial usefulness of the chemical,
? There are several approaches that provide the
framework for molecular modification needed for
the rational design of safer chemicals,
2002年 7月 26日 36 四川大学化学学院
Techniques in designing of safer chemicals
? Toxicological mechanism
?
? structural modifications of the molecule
? Reducing Absorption
? Use of toxic mechanism
? Use of structure-activity
(toxicity) relationships
? Use of isosteric replacement
? Use of retrometabolic (soft chemical) design
? Identification of equally efficacious,
less toxic chemical substitutes
? Elimination of the need for associated toxic substances
2002年 7月 26日 37 四川大学化学学院
1
2
3
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5
6
7
2002年 7月 26日 38 四川大学化学学院
3.2.1.Toxicity of chemicals
?There three fundamental requirements
for chemical toxicity,
?Exposure to the chemical substance
? the contact of the substance with the
skin,mouth or nostrils(鼻孔 )
2002年 7月 26日 39 四川大学化学学院
Aspects of chemical toxicity
?Bio-availability
? the ability of a substance to be absorbed into and
distributed within a living organism(e.g.,humans,
fish) to areas where toxic effects are exerted and is a
function of the toxicokinetics of the substance
? Toxicokinetics,the interrelationship of absorption,
distribution,metabolism and excretion,
? Intrinsic toxicity
? the ability of a substance to cause an alteration in
normal cellular biochemistry and physiology
following absorption
2002年 7月 26日 40 四川大学化学学院
Aspects of chemical toxicity
?Toxicophore(毒性载体 ),a particular
structural portion of the substance to
which the toxicity is generally attributed,
?Toxicogenic （产毒结构 ),Some
substances contain structural features
that are not directly toxic but undergo
metabolic conversion (bioactivation) to
yield a toxicophore,These structural
features are toxicogenic,in that they yield
a toxicophore subsequent to metabolism,
2002年 7月 26日 41 四川大学化学学院
Aspects of chemical toxicity
Exposure
Absorption
Distribution
Metabolism
Excretion
Chemical-
biomolecular
interaction in
target tissue
Toxic effect
2002年 7月 26日 42 四川大学化学学院
1,Absorption
? It refers to the entrance of the substance into
the bloodstream form the site of exposure,
? For a substance to be absorbed and become
bio-available,the molecules of the substance
must pass through numerous cellular
membranes and enter the bloodstream
(which is mostly aqueous) where they are
circulated throughout the body,and again
cross many cellular membranes to gain
entrance into the cells of organs and tissues,
2002年 7月 26日 43 四川大学化学学院
Absorption
? This means that the substance must have the
necessary physicochemical properties that enable the
molecules comprising the substance to reach their free
molecular form,cross biological membranes and enter
the blood,
? The membranes of essentially all cells of the body,
particularly those of the skin,the epithelial(上皮的 )
lining(衬 ) of the lung,the gastrointestinal tract,
capillaries（毛细血管）,and organs,are composed
chiefly of lipids(脂肪 ),
? Therefore,absorption of a chemical substance into the
body and its ability to travel through the
bloodstream(distribution) to the area of the body
where the toxic response is elicited requires that the
substance has a certain amount of both lipid
solubility(lipophilicity) and water solubility,
2002年 7月 26日 44 四川大学化学学院
Absorption
? Anatomical and biological factors are
also important in absorption,
? These include surface area,thickness
of the membrane barrier,and blood flow,
2002年 7月 26日 45 四川大学化学学院
Physicochemical and biological factors
influencing membrane permeation and absorption
Physicochemical factors
?Molecular size,
?molecular weight,
? dissociation constant,
?aqueous solubility,
? lipophilicity
(octanol/water partition coefficient,i.e.,logP),
? physical state(solid,liquid,gas),
? particle size
2002年 7月 26日 46 四川大学化学学院
Physicochemical and biological factors
influencing membrane permeation and absorption
Biological factors
Route of Surface Thickness of Blood flow
exposure area(m2) absorption barrier(μm) (L/min.)
Skin 1.8 100-1000 0.5
Gastrointestinal 200 8-12 1.4
tract
Lung 140 0.2-0.4 5.8
2002年 7月 26日 47 四川大学化学学院
Absorption by Gastrointestinal tract
? The gastrointestinal tract is a major site from
which chemical substances are absorbed,
? Many environmental toxicants enter the food
chain and are absorbed together with food
from the gastrointestinal tract,
? In occupational settings,for example,
airborne toxic substances enter the mouth
from breathing and,if not inhaled,can be
swallowed and absorbed from the
gastrointestinal tract,
2002年 7月 26日 48 四川大学化学学院
Absorption by Gastrointestinal tract
? The major physiological factors governing the
absorption from gastrointestinal tract are
surface area and blood flow,
? The largest absorbing surface area and the
second greatest blood flow,
? The majority of absorption from the
gastrointestinal tract occurs from the small
intestines,
? The pH of the gastrointestinal tract ranges
from about 1-2 in the small intestines,and
gradually increases to about 8 in the large
intestines,
2002年 7月 26日 49 四川大学化学学院
Absorption by Gastrointestinal tract
? This variation in influences the extent to
which acidic or basic chemical substances
are ionized,which influence the extent of
absorption,
? Acidic substances are absorbed more
readily from the small intestines （ pH=1-2）
than the large intestines,because they are
less dissociated in the small intestines,
? The opposite is true for basic
substances.pH=8,absorbed in large
intestines,
2002年 7月 26日 50 四川大学化学学院
Absorption by Gastrointestinal tract
? The physicochemical properties that most
significantly affect the extent to which a
substance is adsorbed from the
gastrointestinal tract include,
? Physical state
? Particle size(for solid)
? The relative lipid to water partition
? Dissociation constant
? Molecular weight
? Molecular size
2002年 7月 26日 51 四川大学化学学院
Absorption by Gastrointestinal tract
? A substance must be sufficiently water soluble
such that it can undergo requisite dissociation
to its free molecular from,
? Substances that are liquid in their neat
form,or are already dissolved in a solvent,are
generally absorbed more quickly from the
gastrointestinal tract than a substance that is
a solid,
? Generally,substances that are in the form of
salts (e.g.,hydrochloride salts,sodium salts,
etc.) undergo dissolution more quickly than
their un-ionized(neutral) form,and are
absorbed more quickly,
2002年 7月 26日 52 四川大学化学学院
Absorption by Gastrointestinal tract
? For solid,particle size also affects the
rate of dissolution and thus,overall
absorption,
? The smaller the particle size,the larger
the surface area and the faster the
dissolution and absorption of the
substance,
? Larger particle size means less surface
area and therefore a slower dissolution in
the gastric fluids,and slower or even less
absorption,
2002年 7月 26日 53 四川大学化学学院
Absorption by Gastrointestinal tract
? Lipid solubility is more important than
water solubility in regard to absorption from
gastrointestinal tract,
? The more lipid soluble a substance is,thee
better it is absorbed,
? Highly lipophilic substances (log P
>5),however,are usually very poorly water
soluble and generally are not well absorbed
because of their poor dissolution in the gastric
juice,
? On the other hand chemical substances with
extreme water solubility and very low lipid
solubility are also not readily absorbed,
2002年 7月 26日 54 四川大学化学学院
Absorption by Gastrointestinal tract
? The higher the molecular weight the less a
substance is absorbed from the
gastrointestinal tract,Assuming sufficient
aqueous and lipid solubility,a general guide is,
? Substances with molecular weights less
than 300 daltons are typically well absorbed,
? Substances with molecular weights
ranging over 300-500 are not readily
absorbed,
? Substances with molecular weights in the
thousands are sparingly absorbed,
2002年 7月 26日 55 四川大学化学学院
Absorption from the lung
? The function of the lung,exchange oxygen
for carbon dioxide,
? The continuous,repetitive branching of the
airways from the trachea(支气管 )to the
terminal alveoli(肺气泡 )(where gas exchange
takes place) create an enormous surface area,
? The lungs also receive 100% of the blood
pumped from the heart,
? The thickness of the alveola cellular
membrane (the absorption barrier of the
lung ) is only 0.2~0.4μm,
2002年 7月 26日 56 四川大学化学学院
Absorption from the lung
? These anatomical and physiological
characteristics of the lung enable the rapid
and efficient absorption of oxygen and
favor the absorption of other substances as
well,
? 由于肺气泡细胞膜太薄, 物质要进入血
流的路很短, 数秒内物质就可由肺转入
血流,
? 因此, 水溶性物质的吸收量就会很大 。
2002年 7月 26日 57 四川大学化学学院
肺吸收
? 颗粒度小于等于 1μm.的固体物质也
很容易通过肺吸收, 2~5μm.的颗粒则会
残留在支气管区, 可能跟着粘液一起被
清除, 大于 5μm.的颗粒 则通常残留在鼻
咽中而不被吸收, 但这些微粒也可能转
移到肠胃系统而在肠胃系统被吸收 。
2002年 7月 26日 58 四川大学化学学院
真皮吸收
? 皮的功能主要是保护身体而不是吸收
物质, 因此, 其吸收表面, 吸收血流速
度均很小, 且阻吸厚度最大 。
? 然而皮肤也是接触和吸收的重要器官 。
有毒化学物质要通过皮肤被吸收, 它就
必须穿过生皮的 7层细胞膜才能进入血液
和毛细血管, 这 7层细胞膜的厚度有
100~1000μm.。
2002年 7月 26日 59 四川大学化学学院
真皮吸收
? 皮肤吸收的速度控制步骤是物质分子
穿越最上一层 （ 角膜 ） 的扩散过程 。 穿
越其余 6层的速度均很快 。
2002年 7月 26日 60 四川大学化学学院
真皮吸收
? 液体因通常在皮肤表面上铺展从而有
更大的接触面积, 故它比固体更容易被
皮肤吸收, 而且油溶性好的物质通常更
容易被皮肤吸收 。
? 但油溶性太高而水溶性差的物质也不
容易被吸收, 这是因为, 这样的分子虽
然很容易穿越角膜, 但却不易再穿过余
下的六层细胞膜 。
2002年 7月 26日 61 四川大学化学学院
2：分散
? 所谓分散是指人体吸收有毒物质后,
有毒物质在体内的运动情况 。
? 分散的速度由血流速度和从毛细血管
向器官的扩散速度决定, 通常均很快,
许多物质吸收后分布于心脏, 肝, 肾,
大脑及其他器官 。
2002年 7月 26日 62 四川大学化学学院
2：分散
? 物质分散于哪一个器官取决于它的
物理化学性质。例如，油溶性不好的物
质不容易侵入大脑，而油溶性好的物质
就容易进入大脑。其他因素，比如，与
血浆蛋白的结合程度，在脂肪组织中的
聚集等性质对物质在人体内的分散情况
也有重大影响。
2002年 7月 26日 63 四川大学化学学院
2：分散
? 一种物质通常仅对一个或两个器官
有毒性。这些器官称为该物质的 目标器
官（ Target Organs）,但该物质在其目
标器官中的浓度不一定是最高的。
2002年 7月 26日 64 四川大学化学学院
3,代谢
? 人体内还有能把吸收的物质转化为
水溶性更大的、更容易排泄的物质的酶
催化过程。这些催化反应过程通常就称
为代谢或生物转化（ Biotransformation）。
2002年 7月 26日 65 四川大学化学学院
Ⅰ 相化学反应
? 在 Ⅰ 相化学反应中，陌生化学物质
通过氧化、还原和水解等过程转化为极
性更大的代谢物，从而更容易溶解于水，
因而更容易排泄。
2002年 7月 26日 66 四川大学化学学院
Ⅱ 相化学反应
? 在 Ⅱ 相化学反应中，内源代谢底物
如葡萄糖酸盐、硫酸盐、乙酸盐或氨基
酸与有毒陌生化学物质结合，生成水溶
性更大的物质，从而更有利于排泄。
2002年 7月 26日 67 四川大学化学学院
4,毒性动态学
? 毒性动态学相包括有毒化学物质分
子与生物分子特定部位的相互作用过程
及其引发的生物化学事件和生物物理事
件，正是这些事件使我们最终观察到物
质的毒性。
2002年 7月 26日 68 四川大学化学学院
?（二）：通过分子修饰
? 减少吸收
2002年 7月 26日 69 四川大学化学学院
? 减少肠胃系统吸收
? 增大其颗粒度或使其保持非离子化形式
? 增大其油溶性同时减少其水溶性
? 使其相对分子质量大于 500，熔点高于 150℃,
? 或处于固体状态
? 用多种取代基联合作用，使分子在 pH≤2 时强离子化
? 含有硫酸根
? 减少肺吸收
? 更低的蒸气压，更高的沸点
? 更低的水溶性或具有更高的熔点（高于 150℃ ）
? 减少皮肤吸收
? 使其为固体而不是液体
? 具有更大的极性或具有离子性
? 增大粒度或分子量
2002年 7月 26日 70 四川大学化学学院
? （三）：了解机理后设计更安全的化学品
? 1：含有亲电试剂物质的毒性机理
? 亲电性物质 或代谢后 形成的亲电性物质 都
会与细胞大分子如 DNA,RNA,酶, 蛋白质等
中的亲核部分发生共价相互结合 。 这些亲核部
分包括：蛋白质中半酰氨酸残基中的巯基；蛋
白质中蛋氨酸 （ 甲硫氨酸 ） 中的硫原子；精氨
酸 （ Arginine） 和赖氨酸 （ Lysine） 残基中的
一级氨基；或蛋白质中的二级氨基 （ 如组氨酸
Histidine） ； RNA和 DNA中的尿碱中的氨基 。
2002年 7月 26日 71 四川大学化学学院
1：含有亲电试剂物质的毒性机理
? 这种不可逆的共价相互作用会严重影响细胞
大分子的功能, 可引发多种毒性效果, 包括癌
症, 肝中毒, 血液中毒, 肾中毒, 生殖系统中
毒, 发育系统中毒等 。
? 哺乳动物有多种防御系统, 它会提供, 自我
牺牲, 亲核试剂, 来与亲电试剂结合 。 这些自
然防御系统主要位于肝中 。
? 图 3-3
? 商业上常用的含有亲电取代基的物质如
? 表 3-4 所示
2002年 7月 26日 72 四川大学化学学院
1：含有亲电试剂物质的毒性机理
? 尽管亲电基团的存在可能导致毒性，
但并非含有这类基团的任何物质都是有
毒性的，一个物质是否有毒性，与许多
因素有关。
2002年 7月 26日 73 四川大学化学学院
2：设计更安全的亲电性物质
? （ 1）降低分子的亲电性 避免它与 细胞分子中
的亲核部分发生相互作用，从而降低分子的毒性。
? 例
? （ 2）掩蔽法,在生产商用亲电性物质时，不把
产品直接作成亲电性的成品，而采用一些掩蔽剂
把亲电基团掩蔽起来，使用时再用适当的试剂去
掉掩蔽剂，使需要的亲电物质现场生成。这样，
就减少了该产品在生产、运输和保存过程中的危
险性。
? 例 一 例 二
2002年 7月 26日 74 四川大学化学学院
3：包含生物活化引发亲电性的毒
性机理及相关安全化学品设计
大部分产生亲电性代谢产物的生化反应都
是由细胞色素 P450催化的氧化反应，在反应中
一部分分子被生物活化变成亲电性物质。
?4-烷基酚 go
? 烯醇 go
? 炔丙基醇 go
?烯烃和炔烃 go
2002年 7月 26日 75 四川大学化学学院
4：包含自由基的机理
? 自由基 是含有未成对电子的高反应性基团 。
? 许多化学物质被人体吸收后经代谢可产生自
由基 。 生成自由基是一个自然代谢过程和自然
的生理过程, 代谢过程中的许多活性物种就是
自由基 。 比如细胞色素 P450羟氧化过程中的
关键步骤就是自由基的生成 。
? 化学物品在代谢过程中生成的 自由基有毒 。
? 因此, 容易生成自由基的化学品也就潜在
有很大的危险性 。
2002年 7月 26日 76 四川大学化学学院
（四）．利用毒性机理知识设
计更加安全化学品的例子
? 用甲苯代替苯
?设计更安全的二醇醚
?设计正己烷的安全替代物
化学品毒性的发生过
程
接触 吸收、分散,代谢、排泄
接触相 毒性动力学相
毒性动态学相
毒效
吸收、分散,
代谢、排泄
2002年 7月 26日 78 四川大学化学学院
图 3-3
亲电物质的致毒过程
2002年 7月 26日 79 四川大学化学学院
亲电化学物质 非亲电化学物质
亲电化学物质
与自然防御系统供给的亲核剂作用 继续
2002年 7月 26日 80 四川大学化学学院
与自然防御系统供给的亲核剂作用
非毒性,
水溶物质
与非“牺牲性”
亲核大分子作用
排泄 毒性
2002年 7月 26日 81 四川大学化学学院
表 3-4 一些商用化学物质所进行的亲核反应及相应毒效
C H C H 2O
亲电试剂
一般结构
亲核反
应
毒 效
卤化烃
R-X
X=Cl,Br、
I,F
取代反应
很多, 比如癌症
α-β-不饱和羰
基化合物及相
关化合物
C=C—C=O
C≡C－ C＝ 0
C＝ C－ C≡N
C=C-S-
Michael加
成反应
很多, 比如癌症,
变种, 肝中毒, 肾
中毒, 血液中毒,
神经中毒等
γ-二酮
R1COCH2CH2COR2
生成
Schift碱
神经中毒
环氧化
物
加成反应
变种, 睾丸损
伤
异氰酸酯
—N=C=O
—N=C=S
加成反应
癌症, 变种, 免
疫系统中毒
2002年 7月 26日 82 四川大学化学学院
丙烯酸酯, 含 α,β-不饱和羰基，因而会
发生 Michael加成反应
CH2=CHCOOCH2CH3 致 癌
甲基丙烯酸酯, 在其 α- 位上引入一个甲
基使其生成甲基丙烯酸酯，其亲电性就
大为降低，甲基丙烯酸酯就不再发生
1,4- Michael加成反应
CH2=C（ CH3）－ COOCH3 无致癌作用
2002年 7月 26日 83 四川大学化学学院
异氰酸酯是一类商业上非常重要的亲电性物质。
它广泛用于粘剂剂、单体、合成中间体等。但通过吸
入进入肺后，异氰酸酯会造成肺中毒，引发肺敏感和
肺气喘。有些异氰酸酯还会造成变种和癌症。用形成
酮肟的方法 盖掉异氰酸酯亲电性,
RNHCOON=C(CH3)CH2CH2CH2CH3
减少了人与异氰酸酯接触的可能性，
也减少了它排放于环境的可能性
2002年 7月 26日 84 四川大学化学学院
强亲电性的乙烯砜常用于纤维活性染料乙烯
砜与纤维中的羟基形成共价键从而使其着色）
R— SO2— CH2CH2OH
β -羰基乙砜 + H2SO4
R— SO2—
CH2CH2OSO3-
强碱
R— SO2— CH2CH2
的乙烯砜现场生成
2002年 7月 26日 85 四川大学化学学院
对位取代的酚有很多用途，比如合成过
程、照相、油漆、抗菌剂、消毒剂等。如上
可见,4-烷基酚在细胞色素 P450的作用下，
烷基取代 C上的氢反应掉，被氧化为甲基化
对醌，这已在动物实验中证实了。
对醌中，由于取代 C与环羰基构成共轭
体系，因而带部分正电荷（即具有亲电性），
能与细胞亲核剂发生 Michael加成反应，从而
产生毒性。
Thompson等发现，增长取代基的碳链长
度或增加支键均有利于取代醌的生成速度，
从而增大毒性。
2002年 7月 26日 86 四川大学化学学院
4-烷基酚的生化活化过程,
动 画
2002年 7月 26日 87 四川大学化学学院
O H
C H
R 2R 1
C
R 1 R 2
O H
C
R 1
R 2
C y t o c h r o m e P 4 5 0肝
中
毒
细胞色素
亲核剂
2002年 7月 26日 88 四川大学化学学院
因此, 在设计取代酚时, 我们应
尽量避免取代基处于 OH的对位 。 这
样就可阻止共轭的对醌的生成 。
比如, 2-甲苯酚和 3-甲苯酚的毒性
就仅为对甲苯酚的 0.1和 0.02倍 (因 2-，
3-取代物不会被氧化为对取代醌 )。
如果实在要用对位取代物, 则使
取代基与苯环连接的 C上无氢, 这样
阻止对位共轭的醌的生成 。
2002年 7月 26日 89 四川大学化学学院
丙烯醇被氧化后生成的丙烯醛有强的亲电
性，会发生 Michael加成反应,
肝中毒
2002年 7月 26日 90 四川大学化学学院
2002年 7月 26日 91 四川大学化学学院
2002年 7月 26日 92 四川大学化学学院
环烯醇也会发生相应的氧化反应, 从而生成
α-β-不饱和羰基代谢物, 引发毒性 。
在醇羟基 C上有芳香环取代基的烯醇除能进行
上述转化而引发毒性外, 还可以发生另一类反
应, 即通过 Ⅱ 相反应生成硫酸酯, 硫酸酯的酯
基部分是很好的离去基团, 因其离去后生成的
正碳离子由于具有双重共轭作用因而变得十分
稳定 。
由前所述, 生成硫酸酯的 Ⅱ 相反应是去毒反
应的一种途径, 但 1位烯基, 芳基取代的醇与硫
酸发生 Ⅱ 相反应却生成了一种非常活泼的亲电
物种, 会发生 SN1生物亲核反应, 因而很毒 。
2002年 7月 26日 93 四川大学化学学院
因此，在设计醇类时，我们要避免让不饱和的
C=C与含醇羟基又至少连有 1个 H的 C相连，以防
止醇在 ALDH酶作用下生成 α,β-不饱和羰基化
合物。
我们也应避免使芳环与这类 C相联，引发上述
氧化及 Ⅱ 相反应。比如把醇羟基 C上的 H用其他
基团取代，就可避免生成代谢物 α,β-不饱和羰
基化合物。
如果这一结构修饰难度太大，可用体积大的烷
基取代不饱和烷基，这样也可使毒性减少很多，
因后者不易生成 α-β-不饱和羰基化合物。
2002年 7月 26日 94 四川大学化学学院
与烯丙醇一样,
在羟基 C上连有至少 1个 H的炔丙基
醇也会发生脱氢反应生成 α, β -不饱
和羰基代谢物,
含有芳环取代基的炔丙基醇也会发
生 Ⅱ 相反应，生成亲电性物种。
因此，在设计这类物质时，也要
同时考虑可消去 H的修饰及 α, β -不
饱和位置的修饰两个方面。
2002年 7月 26日 95 四川大学化学学院
烯和炔经,
末端含有不饱和键的物质，烯和炔经细胞色
素 P450催化氧化后，会生成有毒代谢物。引发
肝中毒、种变异、癌症等,
2002年 7月 26日 96 四川大学化学学院
2002年 7月 26日 97 四川大学化学学院
烯烃的代谢产物环氧烷和取代烯丙醇均具有强烈的
亲电性, 能与生物组织结合, 当不饱和键不在末端而
处于分子中时, 其毒性要小得多 。
炔烃也有类似的反应
R―C≡CH → [R— C— CH] → R―C ＝ C＝ O
O
OH
R―CH―C≡CH
2002年 7月 26日 98 四川大学化学学院
在设计这类分子时,
我们一定要考虑到末端不饱和键可
能发生的变化,
尽可能 改变分子结构，避免这一类
生物活化作用发生,
尽可能 避免末端不饱和键的使用，
或使用时使 C2上有取代基,
尽可能 避免末端 C上连有卤素，而
2位 C上 尽可能 不要连接芳基和烯丙基、
炔丙基。
2002年 7月 26日 99 四川大学化学学院
1、用甲苯代替苯
苯会引起血中毒甚至 白血病,
肝中毒
白血病
甲苯的毒性则小得多,
C H 3
C O O HO x i d a t i o n
无毒
2002年 7月 26日 100 四川大学化学学院
甲苯和苯在许多情况下性质
相似，因此可用甲苯代替苯。
本例说明，只要对分子进
行微小的结构修饰，就可在不
影响其商用性质的情况下减少
其生物活化的可能性，从而去
除其毒性 。
2002年 7月 26日 101 四川大学化学学院
2、设计更安全的二醇醚
工业上广泛使用二醇醚，比如，用作制造
油漆的溶剂、清漆溶剂、树脂溶剂、油墨溶剂、
染料溶剂，刹车油和汽油添加剂等。也大量用
于乳胶漆和清洁剂。
动物实验已经知道,
乙二醇单甲醚和单乙醚会引发生殖系统和
发育系统中毒。
乙二醇单丁醚对生殖系统和发育系统的毒
性要小一些，但它却可杀死红血细胞。其毒性
也是其代谢产物引起的，因其在氧化酶作用下
会生成有毒的烷氧取代酸。
其致毒机理尚处于探索之中
2002年 7月 26日 102 四川大学化学学院
2002年 7月 26日 103 四川大学化学学院
二醇醚的毒性来源于其代谢产物烷氧取代酸。
设计更加安全的化学品的方法就是阻止物质代
谢为烷氧取代酸,
比如 将醇羟基所连接的 C改变为仲 C，使其不
能被氧化为酸，这样，它就变为无毒的了。
2002年 7月 26日 104 四川大学化学学院
3,设计正己烷的安全替代物
正己烷是工业上常用的溶剂，过度接触正己烷
会造成神经中毒。
正己烷中毒后的临床表现有：感觉麻木、手足
使去知觉、运动神经变弱等。
正己烷的致毒机理是 2,5位被 P450催化氧化，
氧化的第一步是生成二醇，进一步氧化为二酮，酮
基与轴突神经网中的赖氨酸碱基残基 ε 胺基结合,
形成吡咯加成物，吡咯环加成物会发生蛋白交链反
应。破坏神经功能，导致神经中毒，即正己烷致毒
的核心问题是形成 r-二酮。因此，要设计更加安全
的替代品，就要设计分子使得其不易形成 r-二酮，
比如 2,5位含有取代基后，就不能生成 2,4-二酮
2002年 7月 26日 105 四川大学化学学院
CH3(CH2)4CH3
氧化
—→
CH3COCH2CH2COCH3
H2N―Lys
―Protein
————→
N
C H 3
C H 3
L y s P ro te in
(CH3)2CHCH2CH2CH(CH3)2
HOCH2C(CH3)(OH)CH2CH2CH(CH3)2
+HOCH2CH(CH3)CH2CH2(OH)(CH3)2
——→ 对神经无毒
Rats
—→
二,利用构效关系
设计安全的化学品
应用定性构效
关系设计更加
安全的化学品
用定量构效关
系设计更加安
全的化学品
2002年 7月 26日 107 四川大学化学学院
毒性或者药效的原因,
? 分子都是通过其特殊结构部位与特殊
生物分子的相应部位发生相互作用而引
发毒性的 。
? 因此, 我们可推断, 含有相同, 药效
基团, 或, 毒性载体, 的物质有相同的
,毒效, 或, 毒性,, 其相对毒性强度
可能有一些细微的变化, 而这些差异正
是由于分子结构中那些能影响, 毒性载
体, 与生物分子中相互作用的结构因素
引起的 。
2002年 7月 26日 108 四川大学化学学院
构效关系,
? 一类化合物的毒性以及该类化合物中不同结构
（ 结构差异 ） 引起的毒性差异称为构效关系 。
? 弄清了物质生物反应的机理也就更容易弄清构
效关系 。
? （ 1） 弄清了一类结构相似的化合物的药效或毒
性, 我们就可推测未测试物质的药效或毒性 。
? （ 2） 可利用构效关系设计新的化合物以加强或
减轻某种效应 （ 药物, 加强, 毒物, 减弱 ） 。
2002年 7月 26日 109 四川大学化学学院
1、应用定性构效关系设计更加
安全的化学品
? 聚乙氧基壬酚
? 缩水甘油醚（ Glycidyl Ethers）
? 1,2,4-三唑 -3-硫酮（ 1,2,3-Triazole-3-
thione）
? 羧酸（ Carboxylic Acids）
2002年 7月 26日 110 四川大学化学学院
聚乙氧基壬酚,
C9H19—C6H4—O(CH2CH2O)nCH2CH2OH
n=14~29,严重心肌坏死
n＜ 14 或 n＞ 29,无心肌病变
在选择使用聚乙氧基壬酚时，应设计使用
n＜ 14 或＞ 29的聚乙氧基壬酚
2002年 7月 26日 111 四川大学化学学院
缩水甘油醚为,
CH2—CH—（ O—CH2） nCH3
O
n=7~9,诱发病变，引发睾丸损伤
n=11~13,没有观察到上述毒性
避免设计使用 n值为 7~10的缩水甘油，而
应使 n值在 12以上
2002年 7月 26日 112 四川大学化学学院
1,2,4-三唑 -3-硫酮（ 1,2，
3-Triazole-3-thione）
?（ C-N）基团通常就是, 毒性载体,
?对甲状腺有毒
?表 3-5
2002年 7月 26日 113 四川大学化学学院
表 3-5，取代 1,2,4-三唑 -3-硫
酮的结构与毒性
? 一般结 R1 R2 R3 相对毒性
? CH3 H H 1.0
? H CH3 H 1.2
? H H CH3 212.0
? CH3 H CH3 7.1
? H H C6H5－ 5.7
? CH3 CH3 H 4.7
? H H H 3.6
NN
N SR 3
R 1
R 21 2
3
4
5
2002年 7月 26日 114 四川大学化学学院
对于通式如下的羧酸,
（ C） —C—C—C—CO2H
n 4 3 2
羧酸的毒性包括肝中毒，畸胎作用等。
当 C2上全为 H而无取代基或全为取代基
而无 H时均较为安全,C2与 C3之间或 C3与 C4
之间有双键时，羧酸也较为安全。
2002年 7月 26日 115 四川大学化学学院
2、用定量构效关系
设计更加安全的化学品
定量构效关系（ QSARS）是指关联一系列
物质生物活性与一种或多种理化性质的
关系式
常用的构效关系的回归关系式为,
log（ 1/C） =a（ x） 2+b（ x） +c（ y） +d
n r s
2002年 7月 26日 116 四川大学化学学院
三,基团贡献法构筑构效关系
? 基团贡献法（ Group Contribution Method）
或曰碎片贡献法（ Fragments Contribution
Method）模型是定量结构 -活性关系研究中使
用最广的方法之一
? 采用基团贡献法，可以预测未知物质的构效关
系
2002年 7月 26日 117 四川大学化学学院
基团贡献法
? 基本假定 [3],
? 我们感兴趣的某一活性是组成分子的
一个或 n个碎片或二级结构的贡献或贡献
之和, 而同一碎片能作出的贡献在不同
化合物中是相同的, 与它所处的化合物
无关 。
2002年 7月 26日 118 四川大学化学学院
基团贡献法
? 最理想的情况是, 模型中的每一碎片与我
们感兴趣的活性之间有清楚的机理的关系, 这
一关系已在分子水平上弄清了, 这种理想情况
当然不可实现 。
? 幸运的是, 这并不关重要, 因为 （ i） 我们
有足够量的一系列测量值 （ 训练系列 ） 可用于
建造模型, （ ii） 可分辩一系列结构碎片与活
性之间的关系, 从而理性化地理解其作用 。 因
此, 采用基团贡献法, 可以预测未知物质的构
效关系 。
2002年 7月 26日 119 四川大学化学学院
四：利用等电排臵换
设计更加安全的化学品
? 电子等排同物理性质现象 （ Isosterism）,
? 具有相似分子和电子特征的物质不管其结
构是否相似, 通常都具有相似的物理性质和其
他性质 。 Langmuir将这一现象称为电子等排同
物理性质现象 （ Isosterism）, 这些物质称为
电子等排物 （ Isostene） 。
? 根据 Langmuir的定义, 电子等排物是这样
一些物质和取代基, 它们由于有相同数目的原
子, 相同数目的电子且电子的排布方式相同,
因而有相同的电荷 。
2002年 7月 26日 120 四川大学化学学院
四：利用等电排臵换
设计更加安全的化学品
? 随着分子轨道理的发展, Langmuir
电子等排物概念的描述已有许多变化,
比如, Burger就定义电子等排物为：除
Langmuir所述外, 具有相似分子形状和
体积, 大致相似的电子排布, 因而表现
出相似物理化学性质的分子, 原子, 取
代基等 。 例如下述分子, 原子, 取代基
即为电子等排物 。
2002年 7月 26日 121 四川大学化学学院
? —H 与 —F 为 电 子 等 排 物
—OH与 NH2
? —CH3与 —SH与 —Cl
? —CH2— 与 —NH— 与 —O— 与 —S— 与 —
SiH2—
? —N=与 —CH＝与 —S—
? 环结构中的
? CH=CH—与 —S—与 —O—与 —NH—
C
O
O H
S
O
O
N H -a n dC
O
O
C
O
N H
C
O
C H 2
a n d a n d
N
C
N
O
H H
N
C
N
N C N
H H
a n d
2002年 7月 26日 122 四川大学化学学院
四：利用等电排臵换
设计更加安全的化学品
?电子等排物（ Isostene）
? 例
例子 1
2
3 4
5
6
2002年 7月 26日 123 四川大学化学学院
苯与噻吩及吡啶是电子等排物，它
们的结构并不是完全相同，但它们的
化学性质仍然相似,
S N
因为 —CH=CH—与 —N=和 —S—是电子等排取
代基 。 它们的化学性质仍然相似, 比如都具有芳
香性, 都是液体, 分子体积和大小相差不大等 。
有趣的是苯和噻吩的沸点都约为 81℃ 。
2002年 7月 26日 124 四川大学化学学院
C H 3
H
1
2 2
1
C H 3
F
不可能在此
发生环氧化
可能在此
发生环氧化
电子等排的药物或毒品也可能具有相似的
生物性质，同时，通过等电置换，可能给某物
赋予某些生物性、增强某物生物活性或减少其
生物活性。
7-甲基苯并蒽是一个已知的致癌物,
而 7-甲基 -1-氟苯并蒽则不致癌,
2002年 7月 26日 125 四川大学化学学院
乙酸是无毒的，但氟代乙酸却毒性很
大，其半致死量（ LD50）为 25mg/kg
CH2COOH
H
FCH2COOH
无毒 有毒
这是因为，在生物体内，乙酸与辅酶 A（ C0A）发生
相互作用，生成乙酰辅酶 A（ CH3COC0A），乙酰辅酶 A
是柠檬酸循环中一个必不可少的中间体，柠檬酸循环是
制造能量的一个基本生化阶段。氟代乙酸由于与乙酸是
电子等排物，故也能生成氟代乙酰辅酶 A。氟代乙酰辅
酶 A进入柠檬酸循环后会生成氟代柠檬酸盐，它会阻碍
鸟头酸酶（ Aconitase）工作，因而引发毒性
2002年 7月 26日 126 四川大学化学学院
去除麦角胺的毒性,
麦角胺（ Metiamide）会降低肠胃道的酸分泌，这一作用
通过对抗氢接收位而引发。其抗溃疡作用因其硫脲部分的致
毒作用而大为逊色。
将硫脲部分用氰基胍（ Cyanoquanidine）取代，就得
到塞麦替酊（ Cimetidine）。塞麦替酊能接收氢，这样就去
除了麦角胺的毒性，因此，是目前使用最多的抗溃疡药物。
H N N
C H 3 C H 2 S C H 2 C H 2 N N
O
H H HH
H N N
C H 3 C H 2 S C H 2 C H 2 N N
N C N
m e t i a m i d e c i m e t i d i n e
2002年 7月 26日 127 四川大学化学学院
金属偶氮染料的设计,
O
N N
O
M
S O
2
N H
2
O
NN
O
S O
2
N H
2
N a
+
M
M为铬时有毒
M为铁时无毒
2002年 7月 26日 128 四川大学化学学院
用硅取代物代替杀虫剂 MTI-800,
O
F
O
O
S i
F
O
MTI800
对鱼 LC50=3mg/ll
50mg/l
仍观察不到鱼死亡
2002年 7月 26日 129 四川大学化学学院
五：“软”化学设计,也称为, 后代
谢设计, （ Retro-metabolic Design）
软, 药剂 （ 80年代中期出现 的一个概念）,
具有生理活性，治疗上十分有用，在人体内完成治疗作
用后很快转化为无毒物质。
,软”药剂通常是那些临床上有治疗效果，但又因
具有毒
性或副作用而限制使用的物质的类似物质。
,软”药剂保留物质的治疗特性，同时又使它失去
毒性和副
作用，理想的“软”药剂是，具有所需治疗效力，能在
单步代
谢（非氧化性的）过程中转化为可排泄的无毒物质的药
物。 例, 盐酸十六烷基吡啶 go
2002年 7月 26日 130 四川大学化学学院
盐酸十六烷基吡啶
C H 3 ( C H 2 ) 1 2 - C H 2 - C H 2 - C H 2 N C l
是有效的防腐剂，但对哺乳动物有严重的毒性。
老鼠口服实验发现，其 LD50为 108mg/kg。
以此为基础线索
进行分子结构修饰
2002年 7月 26日 131 四川大学化学学院
目前研究得到的结果为,
C lNC H 3 ( C H 2 ) 1 2 - C - O - C H 2
O
该物质具有防腐作用的重要结构特
征保持不变。 老鼠口服 LD50＞
4000mg/kg
2002年 7月 26日 132 四川大学化学学院
即保留了原分子中的
部分, CH3（ CH2） 12－部分, 而用
取代原分子中的－ CH2－ CH2－基团 。 这样, 得
到的新分子的侧键仍为 16个原子的链 。 而新分子在
血液中能很快代谢分解为吡啶, 甲醛及十四碳酸,
这几个物质的毒性均较小, 但新分子在防腐方面的
理化性质却与原有毒分子相当 。
NC H 2
C O
O
2002年 7月 26日 133 四川大学化学学院
“软, 化学物质,
是指一种如此设计的物质，
它保留了能完成其商用功能所
需的结构特征，但当它被人体
吸收后，又能很快通过非氧化
过程分解为无毒的、易于排泄
的物质。
2002年 7月 26日 134 四川大学化学学院
六：用另一类有相同功效而无毒的
物质替代有毒有害物质
?例一, 用乙酰乙酸酯代替异氰酸酯用作密封
剂和粘结剂 go
?例二, 用异噻唑酮代替有机锡防污剂 go
?例三, 用磺化二氨基 N苯甲酰苯胺代替染料中
的联苯胺 go
2002年 7月 26日 135 四川大学化学学院
例一：用乙酰乙酸酯代替异氰
酸酯用作密封剂和粘结剂
工业上常用异氰酸酯作密封剂和粘结剂,
这是由于异氰酸酯能与亲核试剂 （ 通常为醇或
胺 ） 反应生成交链加成物, 从而起到密封和粘
结效果 。 同时, 异氰酸酯在还具有快速, 能适
应于各种物质的粘结, 价廉等 优点 。
而其最大的 缺点 就是具有毒性 。 异氰酸酯
能引发癌症, 变种 （ Mutation）, 肺敏感, 气
喘等, 因此, 危害生产者和使用者的健康 。
2002年 7月 26日 136 四川大学化学学院
例一：用乙酰乙酸酯代替异氰
酸酯用作密封剂和粘结剂
? Tremco公司（ Beachword,Ohio）,
? 用乙酰乙酸酯代替异氰酸酯作密封
和粘结剂，其工作原理是,
? 乙酰乙酸正亿丁酯与多醇反应形成
酯化产物，酯化产物与二胺反应形成复
合物，复合物与酯构成密封剂。
? 这一新体系的最大优点就是无毒。
2002年 7月 26日 137 四川大学化学学院
例一：用乙酰乙酸酯代替异氰
酸酯用作密封剂和粘结剂
2002年 7月 26日 138 四川大学化学学院
例二,
用异噻唑酮代替有机锡防污剂
? 为了防止船壳上污垢的生成，常在船壳上
使用防污剂。
? 有机锡化合物是常用的有效防垢剂，但它
对不结垢的水生物科如淡菜、蛤（ Clams）等
有极大的毒性。另外，有许多有机锡化合物是
危险废物，故在船的清洁过程就必须十分小心，
因而费用上涨。由于有机锡具有环境毒性，故
全世界均已放弃使用有机锡 。
2002年 7月 26日 139 四川大学化学学院
例二,
用异噻唑酮代替有机锡防污剂
? 船体外壳等沉浸于海水中的部分结
构上会长出海洋生物，这些生物的生长
会增大船体运动的阻力，因此常称为
,污垢, 。
? 虽然这些, 污垢, 看起来并无害处，
但这会增大油料消耗，降低船的速度，
增大船的服务和清洁处理费用，延长晒
干船坞的时间。据统计，美国军舰的污
垢处理费用就高达 1亿美元。
2002年 7月 26日 140 四川大学化学学院
例二,
用异噻唑酮代替有机锡防污剂
? Rohm and Haas公司
? 寻找对非结垢水生物种无毒的防垢剂 。
他们发现异噻唑龙是有效的海洋防垢剂 。
尤其是 4,5－二氯－ 2－正辛基－ 4－异
噻唑－ 3－酮特别有效 。
?
?
?
2002年 7月 26日 141 四川大学化学学院
例二,
用异噻唑酮代替有机锡防污剂
? 该物质不仅能防垢，而且对
非结垢海洋生物无毒性。
? 因它在海洋环境中能迅速分
解，分解产物与沉积物很强地结
合在一起，因而不对其他海洋生
物产生毒性。
2002年 7月 26日 142 四川大学化学学院
例三：用磺化二氨基 N苯甲酰
苯胺代替染料中的联苯胺
? 联苯胺及类似物质常用于合
成染料。其色质好和染色快速两
大优点使其十分有用。
? 但当发现这类物质有很强的
致癌作用以后，以它为中间体的
染料合成就大为减少了。
2002年 7月 26日 143 四川大学化学学院
例三：用磺化二氨基 N苯甲酰
苯胺代替染料中的联苯胺
? 许多研究者均想找到具有相
同染料特性，但又不致癌的替代
品。
? 最近发现，可用磺化二氨基
N苯甲酰苯胺代替联苯用于染料
合成 。
2002年 7月 26日 144 四川大学化学学院
H 2 N C
N
N H 2
S O H
O
O
O
H
有磺酸基存在
增大了该物在代谢过程中的水溶性
可直接排泄
例三：用磺化二氨基 N苯甲酰
苯胺代替染料中的联苯胺
2002年 7月 26日 145 四川大学化学学院
七：消除有毒辅助物品的使用
?有时是辅助物质引发了毒性
?消除办法
?更换溶剂
?对化学物质本身进行结构修饰
General Principles
for Designing
Safer Chemicals
Methods
for Designing
Safer Chemicals
Chapter 3 Designing Safer Chemicals
2002年 7月 26日 2 四川大学化学学院
3.1
General Principles for Designing
Safer Chemicals
? Two main ways to avoid Hazard and Toxicity
? 1,make it not possible to enter the body,
? 2,make it not possible to affect the bio-
chemical and physiological processes(生物化学
和生理过程 )hazardously,
? Direct hazard,to human beings,to environment
? Indirect hazard,
? to human beings,to environment
2002年 7月 26日 3 四川大学化学学院
3.1.1,General Principles for
Designing Safer Chemicals
?They refer to the reduction in exposure
by designing chemicals that influence
important physical and chemical
properties related to environmental
distribution and the up-take of the
chemical by man and other living
organisms,
External considerations
2002年 7月 26日 4 四川大学化学学院
External considerations
?Structural designs or redesigns that
will increase degradation rates and
? those that reduce volatility（挥发
性）,persistence in the environment
or conversion in the environment to
biologically active substances
? represent examples of major external
considerations for reducing exposure,
2002年 7月 26日 5 四川大学化学学院
External considerations
?Molecular designs that reduce
or impede（妨碍） absorption by
man,animals and aquatic life
（水生生物） also represent
important external
considerations,
2002年 7月 26日 6 四川大学化学学院
External considerations------
Reduction of exposure or accessibility
? A,Properties related to environmental
distribution/dispersion
? 1,Volatility/density/melting point
? 2,Water solubility
? 3,Persistence/biodegradation
? a,oxidation,b,hydrolysis,
? c,microbial degradation
? 4,Conversion to biologically active substances
? 5,Conversion to biologically inactive substances
2002年 7月 26日 7 四川大学化学学院
External considerations------
Reduction of exposure or accessibility
? B,Properties related to uptake by organisms
? 1,Volatility
? 2,Lipophilicity（亲油性）
? 3,Molecular size
? 4,Degradation
? a,hydrolysis（水解）,b,Effect of pH,
? c,susceptibility to digestive enzymes
（消化酶）
2002年 7月 26日 8 四川大学化学学院
External considerations------
Reduction of exposure or accessibility
? C,Consideration of routes of absorption
by man,animals or aquatic life
? 1,Skin/eyes
? 2,Lungs
? 3,Gastrointestinal tract（消化系统）
? 4,Gills(鳃 ) or other specific routes
2002年 7月 26日 9 四川大学化学学院
External considerations------
Reduction of exposure or accessibility
? D,Reduction/elimination of impurities
? 1,Generation of impurities of different
chemical classes
? 2,Presence of toxic homologs（同系物）
? 3,Presence of geometric,conformational
or stereoisomers
2002年 7月 26日 10 四川大学化学学院
External considerations
? The routes of absorption include the following,
? the skin,
? eyes,
? lungs,
? gastrointestinal tract,
? gills or
? other routes depending on the organism
2002年 7月 26日 11 四川大学化学学院
External considerations
? Bioaccumulation（生物集聚） or
? Bio-magnification (生物放大 ),
? It refers to the increase of
tissue concentration of a chemical
as it progresses up the food chain,
2002年 7月 26日 12 四川大学化学学院
External considerations
? It is well known that certain chemicals,for
example chlorinated pesticides and other
chlorinated hydrocarbons,will be stored in
the tissues of a wide range of living
organisms and may accumulate to toxic level,
? This phenomenon is exacerbated by the fact
that the lower forms of life or the organism
at lower trophic stages are subsequently
consumed as food by fish,mammals and
birds,
? These species in turn may be consumed by
human,
2002年 7月 26日 13 四川大学化学学院
External considerations
? Hence,the substances of concern may
both bioaccumulate in lower life forms
and biomagnify or increase their
concentration in higher life forms by
oeders of magnitude as they
accumulate and migrate up the food
chain,
2002年 7月 26日 14 四川大学化学学院
The internal considerations
?They generally include approaches
using molecular manipulations to
facilitate,
? Biodetoxication
? The avoidance of direct toxicity
? The avoidance of indirect biotoxicity
or bioactivation
2002年 7月 26日 15 四川大学化学学院
Internal considerations-Prevention of toxic effects
? A,Facilitation of detoxication
? 1,Facilitation of excretion（ 排泄 ）
? a,selection of hydrophilic(亲水的 ) compounds
? b,facilitation of conjugation/acetylation
? conjugated with,glucuronic acid(葡萄糖醛酸 )
? sulfate(硫酸盐 ),amino acid
? to accelerate urinary or biliary excretion
? c,other considerations
2002年 7月 26日 16 四川大学化学学院
Internal considerations-Prevention of toxic effects
? 2,Facilitation of biodegradation
? a,oxidation
? b,reduction
? c,hydrolysis
2002年 7月 26日 17 四川大学化学学院
Internal considerations-Prevention of toxic effects
? B,Avoidance of direct toxication
? 1,Selection of non-toxic chemical classes or
parent compounds
? 2,Selection of non-toxic functional groups
? a,avoidance of toxic groups
? b,planned biochemical elimination of toxic
structure through the normal metabolism of
the organism or strategic molecular
relocation of the toxic group
? c,structural blocking of toxic groups
? d,alternative molecular sites for toxic
groups
2002年 7月 26日 18 四川大学化学学院
Internal considerations-Prevention of toxic effects
? Indirect biotoxication— bioactivation
? It describes the circumstances where a
chemical is not toxic in its original
structural form but becomes toxic after in
vivo transformation to a toxic metabolite,
? Bioactivation represents a characteristic
mechanism for the toxicity of many
carcinogenic(致癌的 ),mutagenic（诱变
的）,and teratogenic（畸胎的） chemicals,
2002年 7月 26日 19 四川大学化学学院
Internal considerations-Prevention of toxic effects
? C,Avoidance of indirect biotoxication
(bioactiovation)
? 1,Avoiding chemicals with known activation
routes
? a,highly electrophilic or nucleophilic groups
? b,unsaturated bonds
? c,other structural features
? 2,Structural blocking of bioactivation
? Incorporation of structural modifications
that prevent bioactivation
2002年 7月 26日 20 四川大学化学学院
Opportunities for the synthetic chemist
? Both the external and internal considerations
provide
? a wide range of opportunities and approaches to
the synthetic chemist for designing chemical
structures that reduce or eliminate the toxicity of
industrial and commercial chemicals,
? The opportunities and approaches are expanded
further by the possibility of factoring more than one
approach into the molecular design,
? e.g,both properties that reduce exposure and
one or more properties that facilitate excretion or
metabolic deactivation,
2002年 7月 26日 21 四川大学化学学院
Opportunities for the synthetic chemist
? The effective harmornization of the safety
considerations and of complex living
organisms with the efficacy considerations of
chemical structures for industrial and
commercial purposes is expected to achieve,
? delicate balance between safety and
efficacy
? data and information on the structure-
biological activity relationship of these same
chemicals at molecular level
2002年 7月 26日 22 四川大学化学学院
3.1.2,Building the foundation for
designing safer chemicals
? Academia
? Industry
? To bring about a universal practice
of the design of safer chemicals,
substantial changes must take place in
both academia and industry
2002年 7月 26日 23 四川大学化学学院
Building the foundation for change
? Increased awareness of the concept of designing
safer chemicals
? Establishing the scientific,technical,and
economic credibility of the concept
? Effecting a sharper focus on chemicals of
concern
? Greater emphasis on mechanistic and SAR
research in toxicity
? Revision in the concepts and practice in chemical
education
? Major participation by the chemical industry
2002年 7月 26日 24 四川大学化学学院
Awareness of the concept
? Strict environmental control already
but the origin of the environmental pollution
has not yet been understood
? Green chemistry Scientific activities and
educational activities have been carried out,
however,vague or blurred understanding or even
misunderstandings still generally exist in both
academia and industry as well as other area
? The media misleading reports still exist and what is
really needed does not appear
? Industry Although some ideas are accepted,it is far
from practice
2002年 7月 26日 25 四川大学化学学院
Scientific and economic credibility
? The scientific credibility of the concept
with respect to academia and the
funding institutions must be established,
? The technical and economic feasibility
from the standpoint of industry (even
private industry) must be demonstrated
by real examples,
2002年 7月 26日 26 四川大学化学学院
Focus on chemicals of concern
? There must be a sharper focus on,and the
establishment of properties for,those chemicals
and chemical classes of great concern to human
and environment,
? Both industry and academia should focus their
attention on those commercial chemicals and
chemical classes that have the greatest potential
for adverse effects,This involves not only an
assessment of the toxicological properties per se,
but also the extent of the potential exposure to
human and th environment,
? Factors such as production volume,use and
physico-
2002年 7月 26日 27 四川大学化学学院
Mechanistic toxicological research
? Research in toxicology must shift its emphasis to mechanistic
research,or basic understanding of how a specific chemical or
chemical class exerts its toxicological effect on living
organisms at the molecular level,
? It is only with the accumulation of substantial data and
information of this nature that the existing principles and
concepts of structure-activity relationship (SAR) can be
developed further,
? The SAR of a chemical may involve one or more functional
groups,the parents compounds or a combination of
functional groups and the parent chemical or chemical class,
? The elucidation of toxicological mechanisms on a chemical
specific or class specific basis and the systematic compilation
of this data will provide the necessary foundation and
guidance for the molecular manipulation by synthetic
chemists to develop safer chemicals,
2002年 7月 26日 28 四川大学化学学院
Mechanistic toxicological research
? To stimulate interest and provide academia
with the means to undertake more basic
research in toxicology,the appropriate
institutions must accept the concept and
actively participate by making funds available
in this specific area of research,
? Without financial support for conduct of
more basic mechanistic research,the
opportunities for new,creative molecular
structures that are both efficatious and safe
will be severely limited,
2002年 7月 26日 29 四川大学化学学院
Revision of chemical education
? The revision of the existing concepts and practices of
chemical education at both undergraduate and graduate
level is needed,
? Separated mode of education traditionally
? Although thfere function of designing safer chemicals can
be accomplished through multi-disciplinary collaboration
among chemists,toxicologists,pharmacologists,bio-
chemists and others,it is believed that individuals with a
combined knowledge of chemical structure,industrial
application and biological activity at the molecular level will
perform more efficiently and effectively,
? It is believed that this would be true even if such an
individual functioned as part of a multi-disciplinary team,
? This is born out by experience with medicinal chemists
and pesticide chemists and their effectiveness in
developing new pharmaceuticals and pesticides,
2002年 7月 26日 30 四川大学化学学院
Revision of chemical education
? To provide adequate training of synthetic chemists
interested in designing safer chemicals and
destined for careers in both academia and industry,
it is believed that new curricula should be
developed to provide firm groundings in
biochemistry,pharmacology and toxicology,
? At the graduate level this may be best
accomplished through joint appointments and multi-
disciplinary graduate committees comprised of the
appropriate fields of study to oversee curricula and
graduate research efforts directly related to the
chemistry/biology relationships involved in
designing safer chemicals,
Industrial
efficacy
of chemicals
Industrial
synthesis
chemist
Traditional
Industrial
educational
mode
Medical and
pesticide
chemists
Pharmacological,
Biochemical,
Toxicological effects
(SAR）
Traditional
Pharmacological
educational
mode
New hybrid
Green chemist
A comparison of the traditional educational mode and
the new mode needed for cultivation of hybrid chemist
2002年 7月 26日 32 四川大学化学学院
Revision of chemical education
? The new hybrid synthetic chemist will evolve from
the current subspecialities in synthetic chemistry,
? The new hybrid chemist or the toxicological chemist
or simply green chemist must consider both the
function of the chemical in its industrial or
commercial application and its toxicological effects
in humans and the environment,
? In most respects achieving the delicate balance
between safety and efficacy will undoubtedly prove
to be the most difficult and challenging effort in the
history of synthtic chemistry,
? However,with the appropriate resolve and focus,
the development of such chemicals can be
achieved,
2002年 7月 26日 33 四川大学化学学院
Chemical industry involvment
? Major support and participation by the
chemical industry is essential,
? Industry must take steps to increase the
awareness of the concept among its scientists
and management,
? Industry must encourage its people to
approach the concept with open minds and to
carefully evaluate its potential in terms of
economic and technical feasibility,
3.2,
Techniques
in designing of safer chemicals
2002年 7月 26日 35 四川大学化学学院
Techniques in designing of safer chemicals
? To reduce the toxicity of a chemical substance
or to make a safer chemical than a similar
chemical substance requires an understanding
of the basic toxicity,
? Once toxicity is understood,strategic structural
modifications can be made that directly or
indirectly attenuate toxicity but do not reduce the
commercial usefulness of the chemical,
? There are several approaches that provide the
framework for molecular modification needed for
the rational design of safer chemicals,
2002年 7月 26日 36 四川大学化学学院
Techniques in designing of safer chemicals
? Toxicological mechanism
?
? structural modifications of the molecule
? Reducing Absorption
? Use of toxic mechanism
? Use of structure-activity
(toxicity) relationships
? Use of isosteric replacement
? Use of retrometabolic (soft chemical) design
? Identification of equally efficacious,
less toxic chemical substitutes
? Elimination of the need for associated toxic substances
2002年 7月 26日 37 四川大学化学学院
1
2
3
4
5
6
7
2002年 7月 26日 38 四川大学化学学院
3.2.1.Toxicity of chemicals
?There three fundamental requirements
for chemical toxicity,
?Exposure to the chemical substance
? the contact of the substance with the
skin,mouth or nostrils(鼻孔 )
2002年 7月 26日 39 四川大学化学学院
Aspects of chemical toxicity
?Bio-availability
? the ability of a substance to be absorbed into and
distributed within a living organism(e.g.,humans,
fish) to areas where toxic effects are exerted and is a
function of the toxicokinetics of the substance
? Toxicokinetics,the interrelationship of absorption,
distribution,metabolism and excretion,
? Intrinsic toxicity
? the ability of a substance to cause an alteration in
normal cellular biochemistry and physiology
following absorption
2002年 7月 26日 40 四川大学化学学院
Aspects of chemical toxicity
?Toxicophore(毒性载体 ),a particular
structural portion of the substance to
which the toxicity is generally attributed,
?Toxicogenic （产毒结构 ),Some
substances contain structural features
that are not directly toxic but undergo
metabolic conversion (bioactivation) to
yield a toxicophore,These structural
features are toxicogenic,in that they yield
a toxicophore subsequent to metabolism,
2002年 7月 26日 41 四川大学化学学院
Aspects of chemical toxicity
Exposure
Absorption
Distribution
Metabolism
Excretion
Chemical-
biomolecular
interaction in
target tissue
Toxic effect
2002年 7月 26日 42 四川大学化学学院
1,Absorption
? It refers to the entrance of the substance into
the bloodstream form the site of exposure,
? For a substance to be absorbed and become
bio-available,the molecules of the substance
must pass through numerous cellular
membranes and enter the bloodstream
(which is mostly aqueous) where they are
circulated throughout the body,and again
cross many cellular membranes to gain
entrance into the cells of organs and tissues,
2002年 7月 26日 43 四川大学化学学院
Absorption
? This means that the substance must have the
necessary physicochemical properties that enable the
molecules comprising the substance to reach their free
molecular form,cross biological membranes and enter
the blood,
? The membranes of essentially all cells of the body,
particularly those of the skin,the epithelial(上皮的 )
lining(衬 ) of the lung,the gastrointestinal tract,
capillaries（毛细血管）,and organs,are composed
chiefly of lipids(脂肪 ),
? Therefore,absorption of a chemical substance into the
body and its ability to travel through the
bloodstream(distribution) to the area of the body
where the toxic response is elicited requires that the
substance has a certain amount of both lipid
solubility(lipophilicity) and water solubility,
2002年 7月 26日 44 四川大学化学学院
Absorption
? Anatomical and biological factors are
also important in absorption,
? These include surface area,thickness
of the membrane barrier,and blood flow,
2002年 7月 26日 45 四川大学化学学院
Physicochemical and biological factors
influencing membrane permeation and absorption
Physicochemical factors
?Molecular size,
?molecular weight,
? dissociation constant,
?aqueous solubility,
? lipophilicity
(octanol/water partition coefficient,i.e.,logP),
? physical state(solid,liquid,gas),
? particle size
2002年 7月 26日 46 四川大学化学学院
Physicochemical and biological factors
influencing membrane permeation and absorption
Biological factors
Route of Surface Thickness of Blood flow
exposure area(m2) absorption barrier(μm) (L/min.)
Skin 1.8 100-1000 0.5
Gastrointestinal 200 8-12 1.4
tract
Lung 140 0.2-0.4 5.8
2002年 7月 26日 47 四川大学化学学院
Absorption by Gastrointestinal tract
? The gastrointestinal tract is a major site from
which chemical substances are absorbed,
? Many environmental toxicants enter the food
chain and are absorbed together with food
from the gastrointestinal tract,
? In occupational settings,for example,
airborne toxic substances enter the mouth
from breathing and,if not inhaled,can be
swallowed and absorbed from the
gastrointestinal tract,
2002年 7月 26日 48 四川大学化学学院
Absorption by Gastrointestinal tract
? The major physiological factors governing the
absorption from gastrointestinal tract are
surface area and blood flow,
? The largest absorbing surface area and the
second greatest blood flow,
? The majority of absorption from the
gastrointestinal tract occurs from the small
intestines,
? The pH of the gastrointestinal tract ranges
from about 1-2 in the small intestines,and
gradually increases to about 8 in the large
intestines,
2002年 7月 26日 49 四川大学化学学院
Absorption by Gastrointestinal tract
? This variation in influences the extent to
which acidic or basic chemical substances
are ionized,which influence the extent of
absorption,
? Acidic substances are absorbed more
readily from the small intestines （ pH=1-2）
than the large intestines,because they are
less dissociated in the small intestines,
? The opposite is true for basic
substances.pH=8,absorbed in large
intestines,
2002年 7月 26日 50 四川大学化学学院
Absorption by Gastrointestinal tract
? The physicochemical properties that most
significantly affect the extent to which a
substance is adsorbed from the
gastrointestinal tract include,
? Physical state
? Particle size(for solid)
? The relative lipid to water partition
? Dissociation constant
? Molecular weight
? Molecular size
2002年 7月 26日 51 四川大学化学学院
Absorption by Gastrointestinal tract
? A substance must be sufficiently water soluble
such that it can undergo requisite dissociation
to its free molecular from,
? Substances that are liquid in their neat
form,or are already dissolved in a solvent,are
generally absorbed more quickly from the
gastrointestinal tract than a substance that is
a solid,
? Generally,substances that are in the form of
salts (e.g.,hydrochloride salts,sodium salts,
etc.) undergo dissolution more quickly than
their un-ionized(neutral) form,and are
absorbed more quickly,
2002年 7月 26日 52 四川大学化学学院
Absorption by Gastrointestinal tract
? For solid,particle size also affects the
rate of dissolution and thus,overall
absorption,
? The smaller the particle size,the larger
the surface area and the faster the
dissolution and absorption of the
substance,
? Larger particle size means less surface
area and therefore a slower dissolution in
the gastric fluids,and slower or even less
absorption,
2002年 7月 26日 53 四川大学化学学院
Absorption by Gastrointestinal tract
? Lipid solubility is more important than
water solubility in regard to absorption from
gastrointestinal tract,
? The more lipid soluble a substance is,thee
better it is absorbed,
? Highly lipophilic substances (log P
>5),however,are usually very poorly water
soluble and generally are not well absorbed
because of their poor dissolution in the gastric
juice,
? On the other hand chemical substances with
extreme water solubility and very low lipid
solubility are also not readily absorbed,
2002年 7月 26日 54 四川大学化学学院
Absorption by Gastrointestinal tract
? The higher the molecular weight the less a
substance is absorbed from the
gastrointestinal tract,Assuming sufficient
aqueous and lipid solubility,a general guide is,
? Substances with molecular weights less
than 300 daltons are typically well absorbed,
? Substances with molecular weights
ranging over 300-500 are not readily
absorbed,
? Substances with molecular weights in the
thousands are sparingly absorbed,
2002年 7月 26日 55 四川大学化学学院
Absorption from the lung
? The function of the lung,exchange oxygen
for carbon dioxide,
? The continuous,repetitive branching of the
airways from the trachea(支气管 )to the
terminal alveoli(肺气泡 )(where gas exchange
takes place) create an enormous surface area,
? The lungs also receive 100% of the blood
pumped from the heart,
? The thickness of the alveola cellular
membrane (the absorption barrier of the
lung ) is only 0.2~0.4μm,
2002年 7月 26日 56 四川大学化学学院
Absorption from the lung
? These anatomical and physiological
characteristics of the lung enable the rapid
and efficient absorption of oxygen and
favor the absorption of other substances as
well,
? 由于肺气泡细胞膜太薄, 物质要进入血
流的路很短, 数秒内物质就可由肺转入
血流,
? 因此, 水溶性物质的吸收量就会很大 。
2002年 7月 26日 57 四川大学化学学院
肺吸收
? 颗粒度小于等于 1μm.的固体物质也
很容易通过肺吸收, 2~5μm.的颗粒则会
残留在支气管区, 可能跟着粘液一起被
清除, 大于 5μm.的颗粒 则通常残留在鼻
咽中而不被吸收, 但这些微粒也可能转
移到肠胃系统而在肠胃系统被吸收 。
2002年 7月 26日 58 四川大学化学学院
真皮吸收
? 皮的功能主要是保护身体而不是吸收
物质, 因此, 其吸收表面, 吸收血流速
度均很小, 且阻吸厚度最大 。
? 然而皮肤也是接触和吸收的重要器官 。
有毒化学物质要通过皮肤被吸收, 它就
必须穿过生皮的 7层细胞膜才能进入血液
和毛细血管, 这 7层细胞膜的厚度有
100~1000μm.。
2002年 7月 26日 59 四川大学化学学院
真皮吸收
? 皮肤吸收的速度控制步骤是物质分子
穿越最上一层 （ 角膜 ） 的扩散过程 。 穿
越其余 6层的速度均很快 。
2002年 7月 26日 60 四川大学化学学院
真皮吸收
? 液体因通常在皮肤表面上铺展从而有
更大的接触面积, 故它比固体更容易被
皮肤吸收, 而且油溶性好的物质通常更
容易被皮肤吸收 。
? 但油溶性太高而水溶性差的物质也不
容易被吸收, 这是因为, 这样的分子虽
然很容易穿越角膜, 但却不易再穿过余
下的六层细胞膜 。
2002年 7月 26日 61 四川大学化学学院
2：分散
? 所谓分散是指人体吸收有毒物质后,
有毒物质在体内的运动情况 。
? 分散的速度由血流速度和从毛细血管
向器官的扩散速度决定, 通常均很快,
许多物质吸收后分布于心脏, 肝, 肾,
大脑及其他器官 。
2002年 7月 26日 62 四川大学化学学院
2：分散
? 物质分散于哪一个器官取决于它的
物理化学性质。例如，油溶性不好的物
质不容易侵入大脑，而油溶性好的物质
就容易进入大脑。其他因素，比如，与
血浆蛋白的结合程度，在脂肪组织中的
聚集等性质对物质在人体内的分散情况
也有重大影响。
2002年 7月 26日 63 四川大学化学学院
2：分散
? 一种物质通常仅对一个或两个器官
有毒性。这些器官称为该物质的 目标器
官（ Target Organs）,但该物质在其目
标器官中的浓度不一定是最高的。
2002年 7月 26日 64 四川大学化学学院
3,代谢
? 人体内还有能把吸收的物质转化为
水溶性更大的、更容易排泄的物质的酶
催化过程。这些催化反应过程通常就称
为代谢或生物转化（ Biotransformation）。
2002年 7月 26日 65 四川大学化学学院
Ⅰ 相化学反应
? 在 Ⅰ 相化学反应中，陌生化学物质
通过氧化、还原和水解等过程转化为极
性更大的代谢物，从而更容易溶解于水，
因而更容易排泄。
2002年 7月 26日 66 四川大学化学学院
Ⅱ 相化学反应
? 在 Ⅱ 相化学反应中，内源代谢底物
如葡萄糖酸盐、硫酸盐、乙酸盐或氨基
酸与有毒陌生化学物质结合，生成水溶
性更大的物质，从而更有利于排泄。
2002年 7月 26日 67 四川大学化学学院
4,毒性动态学
? 毒性动态学相包括有毒化学物质分
子与生物分子特定部位的相互作用过程
及其引发的生物化学事件和生物物理事
件，正是这些事件使我们最终观察到物
质的毒性。
2002年 7月 26日 68 四川大学化学学院
?（二）：通过分子修饰
? 减少吸收
2002年 7月 26日 69 四川大学化学学院
? 减少肠胃系统吸收
? 增大其颗粒度或使其保持非离子化形式
? 增大其油溶性同时减少其水溶性
? 使其相对分子质量大于 500，熔点高于 150℃,
? 或处于固体状态
? 用多种取代基联合作用，使分子在 pH≤2 时强离子化
? 含有硫酸根
? 减少肺吸收
? 更低的蒸气压，更高的沸点
? 更低的水溶性或具有更高的熔点（高于 150℃ ）
? 减少皮肤吸收
? 使其为固体而不是液体
? 具有更大的极性或具有离子性
? 增大粒度或分子量
2002年 7月 26日 70 四川大学化学学院
? （三）：了解机理后设计更安全的化学品
? 1：含有亲电试剂物质的毒性机理
? 亲电性物质 或代谢后 形成的亲电性物质 都
会与细胞大分子如 DNA,RNA,酶, 蛋白质等
中的亲核部分发生共价相互结合 。 这些亲核部
分包括：蛋白质中半酰氨酸残基中的巯基；蛋
白质中蛋氨酸 （ 甲硫氨酸 ） 中的硫原子；精氨
酸 （ Arginine） 和赖氨酸 （ Lysine） 残基中的
一级氨基；或蛋白质中的二级氨基 （ 如组氨酸
Histidine） ； RNA和 DNA中的尿碱中的氨基 。
2002年 7月 26日 71 四川大学化学学院
1：含有亲电试剂物质的毒性机理
? 这种不可逆的共价相互作用会严重影响细胞
大分子的功能, 可引发多种毒性效果, 包括癌
症, 肝中毒, 血液中毒, 肾中毒, 生殖系统中
毒, 发育系统中毒等 。
? 哺乳动物有多种防御系统, 它会提供, 自我
牺牲, 亲核试剂, 来与亲电试剂结合 。 这些自
然防御系统主要位于肝中 。
? 图 3-3
? 商业上常用的含有亲电取代基的物质如
? 表 3-4 所示
2002年 7月 26日 72 四川大学化学学院
1：含有亲电试剂物质的毒性机理
? 尽管亲电基团的存在可能导致毒性，
但并非含有这类基团的任何物质都是有
毒性的，一个物质是否有毒性，与许多
因素有关。
2002年 7月 26日 73 四川大学化学学院
2：设计更安全的亲电性物质
? （ 1）降低分子的亲电性 避免它与 细胞分子中
的亲核部分发生相互作用，从而降低分子的毒性。
? 例
? （ 2）掩蔽法,在生产商用亲电性物质时，不把
产品直接作成亲电性的成品，而采用一些掩蔽剂
把亲电基团掩蔽起来，使用时再用适当的试剂去
掉掩蔽剂，使需要的亲电物质现场生成。这样，
就减少了该产品在生产、运输和保存过程中的危
险性。
? 例 一 例 二
2002年 7月 26日 74 四川大学化学学院
3：包含生物活化引发亲电性的毒
性机理及相关安全化学品设计
大部分产生亲电性代谢产物的生化反应都
是由细胞色素 P450催化的氧化反应，在反应中
一部分分子被生物活化变成亲电性物质。
?4-烷基酚 go
? 烯醇 go
? 炔丙基醇 go
?烯烃和炔烃 go
2002年 7月 26日 75 四川大学化学学院
4：包含自由基的机理
? 自由基 是含有未成对电子的高反应性基团 。
? 许多化学物质被人体吸收后经代谢可产生自
由基 。 生成自由基是一个自然代谢过程和自然
的生理过程, 代谢过程中的许多活性物种就是
自由基 。 比如细胞色素 P450羟氧化过程中的
关键步骤就是自由基的生成 。
? 化学物品在代谢过程中生成的 自由基有毒 。
? 因此, 容易生成自由基的化学品也就潜在
有很大的危险性 。
2002年 7月 26日 76 四川大学化学学院
（四）．利用毒性机理知识设
计更加安全化学品的例子
? 用甲苯代替苯
?设计更安全的二醇醚
?设计正己烷的安全替代物
化学品毒性的发生过
程
接触 吸收、分散,代谢、排泄
接触相 毒性动力学相
毒性动态学相
毒效
吸收、分散,
代谢、排泄
2002年 7月 26日 78 四川大学化学学院
图 3-3
亲电物质的致毒过程
2002年 7月 26日 79 四川大学化学学院
亲电化学物质 非亲电化学物质
亲电化学物质
与自然防御系统供给的亲核剂作用 继续
2002年 7月 26日 80 四川大学化学学院
与自然防御系统供给的亲核剂作用
非毒性,
水溶物质
与非“牺牲性”
亲核大分子作用
排泄 毒性
2002年 7月 26日 81 四川大学化学学院
表 3-4 一些商用化学物质所进行的亲核反应及相应毒效
C H C H 2O
亲电试剂
一般结构
亲核反
应
毒 效
卤化烃
R-X
X=Cl,Br、
I,F
取代反应
很多, 比如癌症
α-β-不饱和羰
基化合物及相
关化合物
C=C—C=O
C≡C－ C＝ 0
C＝ C－ C≡N
C=C-S-
Michael加
成反应
很多, 比如癌症,
变种, 肝中毒, 肾
中毒, 血液中毒,
神经中毒等
γ-二酮
R1COCH2CH2COR2
生成
Schift碱
神经中毒
环氧化
物
加成反应
变种, 睾丸损
伤
异氰酸酯
—N=C=O
—N=C=S
加成反应
癌症, 变种, 免
疫系统中毒
2002年 7月 26日 82 四川大学化学学院
丙烯酸酯, 含 α,β-不饱和羰基，因而会
发生 Michael加成反应
CH2=CHCOOCH2CH3 致 癌
甲基丙烯酸酯, 在其 α- 位上引入一个甲
基使其生成甲基丙烯酸酯，其亲电性就
大为降低，甲基丙烯酸酯就不再发生
1,4- Michael加成反应
CH2=C（ CH3）－ COOCH3 无致癌作用
2002年 7月 26日 83 四川大学化学学院
异氰酸酯是一类商业上非常重要的亲电性物质。
它广泛用于粘剂剂、单体、合成中间体等。但通过吸
入进入肺后，异氰酸酯会造成肺中毒，引发肺敏感和
肺气喘。有些异氰酸酯还会造成变种和癌症。用形成
酮肟的方法 盖掉异氰酸酯亲电性,
RNHCOON=C(CH3)CH2CH2CH2CH3
减少了人与异氰酸酯接触的可能性，
也减少了它排放于环境的可能性
2002年 7月 26日 84 四川大学化学学院
强亲电性的乙烯砜常用于纤维活性染料乙烯
砜与纤维中的羟基形成共价键从而使其着色）
R— SO2— CH2CH2OH
β -羰基乙砜 + H2SO4
R— SO2—
CH2CH2OSO3-
强碱
R— SO2— CH2CH2
的乙烯砜现场生成
2002年 7月 26日 85 四川大学化学学院
对位取代的酚有很多用途，比如合成过
程、照相、油漆、抗菌剂、消毒剂等。如上
可见,4-烷基酚在细胞色素 P450的作用下，
烷基取代 C上的氢反应掉，被氧化为甲基化
对醌，这已在动物实验中证实了。
对醌中，由于取代 C与环羰基构成共轭
体系，因而带部分正电荷（即具有亲电性），
能与细胞亲核剂发生 Michael加成反应，从而
产生毒性。
Thompson等发现，增长取代基的碳链长
度或增加支键均有利于取代醌的生成速度，
从而增大毒性。
2002年 7月 26日 86 四川大学化学学院
4-烷基酚的生化活化过程,
动 画
2002年 7月 26日 87 四川大学化学学院
O H
C H
R 2R 1
C
R 1 R 2
O H
C
R 1
R 2
C y t o c h r o m e P 4 5 0肝
中
毒
细胞色素
亲核剂
2002年 7月 26日 88 四川大学化学学院
因此, 在设计取代酚时, 我们应
尽量避免取代基处于 OH的对位 。 这
样就可阻止共轭的对醌的生成 。
比如, 2-甲苯酚和 3-甲苯酚的毒性
就仅为对甲苯酚的 0.1和 0.02倍 (因 2-，
3-取代物不会被氧化为对取代醌 )。
如果实在要用对位取代物, 则使
取代基与苯环连接的 C上无氢, 这样
阻止对位共轭的醌的生成 。
2002年 7月 26日 89 四川大学化学学院
丙烯醇被氧化后生成的丙烯醛有强的亲电
性，会发生 Michael加成反应,
肝中毒
2002年 7月 26日 90 四川大学化学学院
2002年 7月 26日 91 四川大学化学学院
2002年 7月 26日 92 四川大学化学学院
环烯醇也会发生相应的氧化反应, 从而生成
α-β-不饱和羰基代谢物, 引发毒性 。
在醇羟基 C上有芳香环取代基的烯醇除能进行
上述转化而引发毒性外, 还可以发生另一类反
应, 即通过 Ⅱ 相反应生成硫酸酯, 硫酸酯的酯
基部分是很好的离去基团, 因其离去后生成的
正碳离子由于具有双重共轭作用因而变得十分
稳定 。
由前所述, 生成硫酸酯的 Ⅱ 相反应是去毒反
应的一种途径, 但 1位烯基, 芳基取代的醇与硫
酸发生 Ⅱ 相反应却生成了一种非常活泼的亲电
物种, 会发生 SN1生物亲核反应, 因而很毒 。
2002年 7月 26日 93 四川大学化学学院
因此，在设计醇类时，我们要避免让不饱和的
C=C与含醇羟基又至少连有 1个 H的 C相连，以防
止醇在 ALDH酶作用下生成 α,β-不饱和羰基化
合物。
我们也应避免使芳环与这类 C相联，引发上述
氧化及 Ⅱ 相反应。比如把醇羟基 C上的 H用其他
基团取代，就可避免生成代谢物 α,β-不饱和羰
基化合物。
如果这一结构修饰难度太大，可用体积大的烷
基取代不饱和烷基，这样也可使毒性减少很多，
因后者不易生成 α-β-不饱和羰基化合物。
2002年 7月 26日 94 四川大学化学学院
与烯丙醇一样,
在羟基 C上连有至少 1个 H的炔丙基
醇也会发生脱氢反应生成 α, β -不饱
和羰基代谢物,
含有芳环取代基的炔丙基醇也会发
生 Ⅱ 相反应，生成亲电性物种。
因此，在设计这类物质时，也要
同时考虑可消去 H的修饰及 α, β -不
饱和位置的修饰两个方面。
2002年 7月 26日 95 四川大学化学学院
烯和炔经,
末端含有不饱和键的物质，烯和炔经细胞色
素 P450催化氧化后，会生成有毒代谢物。引发
肝中毒、种变异、癌症等,
2002年 7月 26日 96 四川大学化学学院
2002年 7月 26日 97 四川大学化学学院
烯烃的代谢产物环氧烷和取代烯丙醇均具有强烈的
亲电性, 能与生物组织结合, 当不饱和键不在末端而
处于分子中时, 其毒性要小得多 。
炔烃也有类似的反应
R―C≡CH → [R— C— CH] → R―C ＝ C＝ O
O
OH
R―CH―C≡CH
2002年 7月 26日 98 四川大学化学学院
在设计这类分子时,
我们一定要考虑到末端不饱和键可
能发生的变化,
尽可能 改变分子结构，避免这一类
生物活化作用发生,
尽可能 避免末端不饱和键的使用，
或使用时使 C2上有取代基,
尽可能 避免末端 C上连有卤素，而
2位 C上 尽可能 不要连接芳基和烯丙基、
炔丙基。
2002年 7月 26日 99 四川大学化学学院
1、用甲苯代替苯
苯会引起血中毒甚至 白血病,
肝中毒
白血病
甲苯的毒性则小得多,
C H 3
C O O HO x i d a t i o n
无毒
2002年 7月 26日 100 四川大学化学学院
甲苯和苯在许多情况下性质
相似，因此可用甲苯代替苯。
本例说明，只要对分子进
行微小的结构修饰，就可在不
影响其商用性质的情况下减少
其生物活化的可能性，从而去
除其毒性 。
2002年 7月 26日 101 四川大学化学学院
2、设计更安全的二醇醚
工业上广泛使用二醇醚，比如，用作制造
油漆的溶剂、清漆溶剂、树脂溶剂、油墨溶剂、
染料溶剂，刹车油和汽油添加剂等。也大量用
于乳胶漆和清洁剂。
动物实验已经知道,
乙二醇单甲醚和单乙醚会引发生殖系统和
发育系统中毒。
乙二醇单丁醚对生殖系统和发育系统的毒
性要小一些，但它却可杀死红血细胞。其毒性
也是其代谢产物引起的，因其在氧化酶作用下
会生成有毒的烷氧取代酸。
其致毒机理尚处于探索之中
2002年 7月 26日 102 四川大学化学学院
2002年 7月 26日 103 四川大学化学学院
二醇醚的毒性来源于其代谢产物烷氧取代酸。
设计更加安全的化学品的方法就是阻止物质代
谢为烷氧取代酸,
比如 将醇羟基所连接的 C改变为仲 C，使其不
能被氧化为酸，这样，它就变为无毒的了。
2002年 7月 26日 104 四川大学化学学院
3,设计正己烷的安全替代物
正己烷是工业上常用的溶剂，过度接触正己烷
会造成神经中毒。
正己烷中毒后的临床表现有：感觉麻木、手足
使去知觉、运动神经变弱等。
正己烷的致毒机理是 2,5位被 P450催化氧化，
氧化的第一步是生成二醇，进一步氧化为二酮，酮
基与轴突神经网中的赖氨酸碱基残基 ε 胺基结合,
形成吡咯加成物，吡咯环加成物会发生蛋白交链反
应。破坏神经功能，导致神经中毒，即正己烷致毒
的核心问题是形成 r-二酮。因此，要设计更加安全
的替代品，就要设计分子使得其不易形成 r-二酮，
比如 2,5位含有取代基后，就不能生成 2,4-二酮
2002年 7月 26日 105 四川大学化学学院
CH3(CH2)4CH3
氧化
—→
CH3COCH2CH2COCH3
H2N―Lys
―Protein
————→
N
C H 3
C H 3
L y s P ro te in
(CH3)2CHCH2CH2CH(CH3)2
HOCH2C(CH3)(OH)CH2CH2CH(CH3)2
+HOCH2CH(CH3)CH2CH2(OH)(CH3)2
——→ 对神经无毒
Rats
—→
二,利用构效关系
设计安全的化学品
应用定性构效
关系设计更加
安全的化学品
用定量构效关
系设计更加安
全的化学品
2002年 7月 26日 107 四川大学化学学院
毒性或者药效的原因,
? 分子都是通过其特殊结构部位与特殊
生物分子的相应部位发生相互作用而引
发毒性的 。
? 因此, 我们可推断, 含有相同, 药效
基团, 或, 毒性载体, 的物质有相同的
,毒效, 或, 毒性,, 其相对毒性强度
可能有一些细微的变化, 而这些差异正
是由于分子结构中那些能影响, 毒性载
体, 与生物分子中相互作用的结构因素
引起的 。
2002年 7月 26日 108 四川大学化学学院
构效关系,
? 一类化合物的毒性以及该类化合物中不同结构
（ 结构差异 ） 引起的毒性差异称为构效关系 。
? 弄清了物质生物反应的机理也就更容易弄清构
效关系 。
? （ 1） 弄清了一类结构相似的化合物的药效或毒
性, 我们就可推测未测试物质的药效或毒性 。
? （ 2） 可利用构效关系设计新的化合物以加强或
减轻某种效应 （ 药物, 加强, 毒物, 减弱 ） 。
2002年 7月 26日 109 四川大学化学学院
1、应用定性构效关系设计更加
安全的化学品
? 聚乙氧基壬酚
? 缩水甘油醚（ Glycidyl Ethers）
? 1,2,4-三唑 -3-硫酮（ 1,2,3-Triazole-3-
thione）
? 羧酸（ Carboxylic Acids）
2002年 7月 26日 110 四川大学化学学院
聚乙氧基壬酚,
C9H19—C6H4—O(CH2CH2O)nCH2CH2OH
n=14~29,严重心肌坏死
n＜ 14 或 n＞ 29,无心肌病变
在选择使用聚乙氧基壬酚时，应设计使用
n＜ 14 或＞ 29的聚乙氧基壬酚
2002年 7月 26日 111 四川大学化学学院
缩水甘油醚为,
CH2—CH—（ O—CH2） nCH3
O
n=7~9,诱发病变，引发睾丸损伤
n=11~13,没有观察到上述毒性
避免设计使用 n值为 7~10的缩水甘油，而
应使 n值在 12以上
2002年 7月 26日 112 四川大学化学学院
1,2,4-三唑 -3-硫酮（ 1,2，
3-Triazole-3-thione）
?（ C-N）基团通常就是, 毒性载体,
?对甲状腺有毒
?表 3-5
2002年 7月 26日 113 四川大学化学学院
表 3-5，取代 1,2,4-三唑 -3-硫
酮的结构与毒性
? 一般结 R1 R2 R3 相对毒性
? CH3 H H 1.0
? H CH3 H 1.2
? H H CH3 212.0
? CH3 H CH3 7.1
? H H C6H5－ 5.7
? CH3 CH3 H 4.7
? H H H 3.6
NN
N SR 3
R 1
R 21 2
3
4
5
2002年 7月 26日 114 四川大学化学学院
对于通式如下的羧酸,
（ C） —C—C—C—CO2H
n 4 3 2
羧酸的毒性包括肝中毒，畸胎作用等。
当 C2上全为 H而无取代基或全为取代基
而无 H时均较为安全,C2与 C3之间或 C3与 C4
之间有双键时，羧酸也较为安全。
2002年 7月 26日 115 四川大学化学学院
2、用定量构效关系
设计更加安全的化学品
定量构效关系（ QSARS）是指关联一系列
物质生物活性与一种或多种理化性质的
关系式
常用的构效关系的回归关系式为,
log（ 1/C） =a（ x） 2+b（ x） +c（ y） +d
n r s
2002年 7月 26日 116 四川大学化学学院
三,基团贡献法构筑构效关系
? 基团贡献法（ Group Contribution Method）
或曰碎片贡献法（ Fragments Contribution
Method）模型是定量结构 -活性关系研究中使
用最广的方法之一
? 采用基团贡献法，可以预测未知物质的构效关
系
2002年 7月 26日 117 四川大学化学学院
基团贡献法
? 基本假定 [3],
? 我们感兴趣的某一活性是组成分子的
一个或 n个碎片或二级结构的贡献或贡献
之和, 而同一碎片能作出的贡献在不同
化合物中是相同的, 与它所处的化合物
无关 。
2002年 7月 26日 118 四川大学化学学院
基团贡献法
? 最理想的情况是, 模型中的每一碎片与我
们感兴趣的活性之间有清楚的机理的关系, 这
一关系已在分子水平上弄清了, 这种理想情况
当然不可实现 。
? 幸运的是, 这并不关重要, 因为 （ i） 我们
有足够量的一系列测量值 （ 训练系列 ） 可用于
建造模型, （ ii） 可分辩一系列结构碎片与活
性之间的关系, 从而理性化地理解其作用 。 因
此, 采用基团贡献法, 可以预测未知物质的构
效关系 。
2002年 7月 26日 119 四川大学化学学院
四：利用等电排臵换
设计更加安全的化学品
? 电子等排同物理性质现象 （ Isosterism）,
? 具有相似分子和电子特征的物质不管其结
构是否相似, 通常都具有相似的物理性质和其
他性质 。 Langmuir将这一现象称为电子等排同
物理性质现象 （ Isosterism）, 这些物质称为
电子等排物 （ Isostene） 。
? 根据 Langmuir的定义, 电子等排物是这样
一些物质和取代基, 它们由于有相同数目的原
子, 相同数目的电子且电子的排布方式相同,
因而有相同的电荷 。
2002年 7月 26日 120 四川大学化学学院
四：利用等电排臵换
设计更加安全的化学品
? 随着分子轨道理的发展, Langmuir
电子等排物概念的描述已有许多变化,
比如, Burger就定义电子等排物为：除
Langmuir所述外, 具有相似分子形状和
体积, 大致相似的电子排布, 因而表现
出相似物理化学性质的分子, 原子, 取
代基等 。 例如下述分子, 原子, 取代基
即为电子等排物 。
2002年 7月 26日 121 四川大学化学学院
? —H 与 —F 为 电 子 等 排 物
—OH与 NH2
? —CH3与 —SH与 —Cl
? —CH2— 与 —NH— 与 —O— 与 —S— 与 —
SiH2—
? —N=与 —CH＝与 —S—
? 环结构中的
? CH=CH—与 —S—与 —O—与 —NH—
C
O
O H
S
O
O
N H -a n dC
O
O
C
O
N H
C
O
C H 2
a n d a n d
N
C
N
O
H H
N
C
N
N C N
H H
a n d
2002年 7月 26日 122 四川大学化学学院
四：利用等电排臵换
设计更加安全的化学品
?电子等排物（ Isostene）
? 例
例子 1
2
3 4
5
6
2002年 7月 26日 123 四川大学化学学院
苯与噻吩及吡啶是电子等排物，它
们的结构并不是完全相同，但它们的
化学性质仍然相似,
S N
因为 —CH=CH—与 —N=和 —S—是电子等排取
代基 。 它们的化学性质仍然相似, 比如都具有芳
香性, 都是液体, 分子体积和大小相差不大等 。
有趣的是苯和噻吩的沸点都约为 81℃ 。
2002年 7月 26日 124 四川大学化学学院
C H 3
H
1
2 2
1
C H 3
F
不可能在此
发生环氧化
可能在此
发生环氧化
电子等排的药物或毒品也可能具有相似的
生物性质，同时，通过等电置换，可能给某物
赋予某些生物性、增强某物生物活性或减少其
生物活性。
7-甲基苯并蒽是一个已知的致癌物,
而 7-甲基 -1-氟苯并蒽则不致癌,
2002年 7月 26日 125 四川大学化学学院
乙酸是无毒的，但氟代乙酸却毒性很
大，其半致死量（ LD50）为 25mg/kg
CH2COOH
H
FCH2COOH
无毒 有毒
这是因为，在生物体内，乙酸与辅酶 A（ C0A）发生
相互作用，生成乙酰辅酶 A（ CH3COC0A），乙酰辅酶 A
是柠檬酸循环中一个必不可少的中间体，柠檬酸循环是
制造能量的一个基本生化阶段。氟代乙酸由于与乙酸是
电子等排物，故也能生成氟代乙酰辅酶 A。氟代乙酰辅
酶 A进入柠檬酸循环后会生成氟代柠檬酸盐，它会阻碍
鸟头酸酶（ Aconitase）工作，因而引发毒性
2002年 7月 26日 126 四川大学化学学院
去除麦角胺的毒性,
麦角胺（ Metiamide）会降低肠胃道的酸分泌，这一作用
通过对抗氢接收位而引发。其抗溃疡作用因其硫脲部分的致
毒作用而大为逊色。
将硫脲部分用氰基胍（ Cyanoquanidine）取代，就得
到塞麦替酊（ Cimetidine）。塞麦替酊能接收氢，这样就去
除了麦角胺的毒性，因此，是目前使用最多的抗溃疡药物。
H N N
C H 3 C H 2 S C H 2 C H 2 N N
O
H H HH
H N N
C H 3 C H 2 S C H 2 C H 2 N N
N C N
m e t i a m i d e c i m e t i d i n e
2002年 7月 26日 127 四川大学化学学院
金属偶氮染料的设计,
O
N N
O
M
S O
2
N H
2
O
NN
O
S O
2
N H
2
N a
+
M
M为铬时有毒
M为铁时无毒
2002年 7月 26日 128 四川大学化学学院
用硅取代物代替杀虫剂 MTI-800,
O
F
O
O
S i
F
O
MTI800
对鱼 LC50=3mg/ll
50mg/l
仍观察不到鱼死亡
2002年 7月 26日 129 四川大学化学学院
五：“软”化学设计,也称为, 后代
谢设计, （ Retro-metabolic Design）
软, 药剂 （ 80年代中期出现 的一个概念）,
具有生理活性，治疗上十分有用，在人体内完成治疗作
用后很快转化为无毒物质。
,软”药剂通常是那些临床上有治疗效果，但又因
具有毒
性或副作用而限制使用的物质的类似物质。
,软”药剂保留物质的治疗特性，同时又使它失去
毒性和副
作用，理想的“软”药剂是，具有所需治疗效力，能在
单步代
谢（非氧化性的）过程中转化为可排泄的无毒物质的药
物。 例, 盐酸十六烷基吡啶 go
2002年 7月 26日 130 四川大学化学学院
盐酸十六烷基吡啶
C H 3 ( C H 2 ) 1 2 - C H 2 - C H 2 - C H 2 N C l
是有效的防腐剂，但对哺乳动物有严重的毒性。
老鼠口服实验发现，其 LD50为 108mg/kg。
以此为基础线索
进行分子结构修饰
2002年 7月 26日 131 四川大学化学学院
目前研究得到的结果为,
C lNC H 3 ( C H 2 ) 1 2 - C - O - C H 2
O
该物质具有防腐作用的重要结构特
征保持不变。 老鼠口服 LD50＞
4000mg/kg
2002年 7月 26日 132 四川大学化学学院
即保留了原分子中的
部分, CH3（ CH2） 12－部分, 而用
取代原分子中的－ CH2－ CH2－基团 。 这样, 得
到的新分子的侧键仍为 16个原子的链 。 而新分子在
血液中能很快代谢分解为吡啶, 甲醛及十四碳酸,
这几个物质的毒性均较小, 但新分子在防腐方面的
理化性质却与原有毒分子相当 。
NC H 2
C O
O
2002年 7月 26日 133 四川大学化学学院
“软, 化学物质,
是指一种如此设计的物质，
它保留了能完成其商用功能所
需的结构特征，但当它被人体
吸收后，又能很快通过非氧化
过程分解为无毒的、易于排泄
的物质。
2002年 7月 26日 134 四川大学化学学院
六：用另一类有相同功效而无毒的
物质替代有毒有害物质
?例一, 用乙酰乙酸酯代替异氰酸酯用作密封
剂和粘结剂 go
?例二, 用异噻唑酮代替有机锡防污剂 go
?例三, 用磺化二氨基 N苯甲酰苯胺代替染料中
的联苯胺 go
2002年 7月 26日 135 四川大学化学学院
例一：用乙酰乙酸酯代替异氰
酸酯用作密封剂和粘结剂
工业上常用异氰酸酯作密封剂和粘结剂,
这是由于异氰酸酯能与亲核试剂 （ 通常为醇或
胺 ） 反应生成交链加成物, 从而起到密封和粘
结效果 。 同时, 异氰酸酯在还具有快速, 能适
应于各种物质的粘结, 价廉等 优点 。
而其最大的 缺点 就是具有毒性 。 异氰酸酯
能引发癌症, 变种 （ Mutation）, 肺敏感, 气
喘等, 因此, 危害生产者和使用者的健康 。
2002年 7月 26日 136 四川大学化学学院
例一：用乙酰乙酸酯代替异氰
酸酯用作密封剂和粘结剂
? Tremco公司（ Beachword,Ohio）,
? 用乙酰乙酸酯代替异氰酸酯作密封
和粘结剂，其工作原理是,
? 乙酰乙酸正亿丁酯与多醇反应形成
酯化产物，酯化产物与二胺反应形成复
合物，复合物与酯构成密封剂。
? 这一新体系的最大优点就是无毒。
2002年 7月 26日 137 四川大学化学学院
例一：用乙酰乙酸酯代替异氰
酸酯用作密封剂和粘结剂
2002年 7月 26日 138 四川大学化学学院
例二,
用异噻唑酮代替有机锡防污剂
? 为了防止船壳上污垢的生成，常在船壳上
使用防污剂。
? 有机锡化合物是常用的有效防垢剂，但它
对不结垢的水生物科如淡菜、蛤（ Clams）等
有极大的毒性。另外，有许多有机锡化合物是
危险废物，故在船的清洁过程就必须十分小心，
因而费用上涨。由于有机锡具有环境毒性，故
全世界均已放弃使用有机锡 。
2002年 7月 26日 139 四川大学化学学院
例二,
用异噻唑酮代替有机锡防污剂
? 船体外壳等沉浸于海水中的部分结
构上会长出海洋生物，这些生物的生长
会增大船体运动的阻力，因此常称为
,污垢, 。
? 虽然这些, 污垢, 看起来并无害处，
但这会增大油料消耗，降低船的速度，
增大船的服务和清洁处理费用，延长晒
干船坞的时间。据统计，美国军舰的污
垢处理费用就高达 1亿美元。
2002年 7月 26日 140 四川大学化学学院
例二,
用异噻唑酮代替有机锡防污剂
? Rohm and Haas公司
? 寻找对非结垢水生物种无毒的防垢剂 。
他们发现异噻唑龙是有效的海洋防垢剂 。
尤其是 4,5－二氯－ 2－正辛基－ 4－异
噻唑－ 3－酮特别有效 。
?
?
?
2002年 7月 26日 141 四川大学化学学院
例二,
用异噻唑酮代替有机锡防污剂
? 该物质不仅能防垢，而且对
非结垢海洋生物无毒性。
? 因它在海洋环境中能迅速分
解，分解产物与沉积物很强地结
合在一起，因而不对其他海洋生
物产生毒性。
2002年 7月 26日 142 四川大学化学学院
例三：用磺化二氨基 N苯甲酰
苯胺代替染料中的联苯胺
? 联苯胺及类似物质常用于合
成染料。其色质好和染色快速两
大优点使其十分有用。
? 但当发现这类物质有很强的
致癌作用以后，以它为中间体的
染料合成就大为减少了。
2002年 7月 26日 143 四川大学化学学院
例三：用磺化二氨基 N苯甲酰
苯胺代替染料中的联苯胺
? 许多研究者均想找到具有相
同染料特性，但又不致癌的替代
品。
? 最近发现，可用磺化二氨基
N苯甲酰苯胺代替联苯用于染料
合成 。
2002年 7月 26日 144 四川大学化学学院
H 2 N C
N
N H 2
S O H
O
O
O
H
有磺酸基存在
增大了该物在代谢过程中的水溶性
可直接排泄
例三：用磺化二氨基 N苯甲酰
苯胺代替染料中的联苯胺
2002年 7月 26日 145 四川大学化学学院
七：消除有毒辅助物品的使用
?有时是辅助物质引发了毒性
?消除办法
?更换溶剂
?对化学物质本身进行结构修饰
