第十二章
抗真菌药物的作用机制及耐药性
第一节 抗真菌药物发展简介
? 第一个发现并被用于临床的为上世纪 30年代末，从微生
物发酵代谢产物中分离得到的灰黄霉素；
? 1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用；
? 1949年从微生物代谢产物中分离得到了制霉菌素； 1956
年报道了两性霉素 B的抗真菌活性；
? 1958年灰黄霉素被用于临床；同年，上市了第一个唑类
抗真菌药物； 1960年两性霉素 B被用于临床；
? 1962年报道了氟胞嘧啶（ flucytosine）的抗真菌活性；
? 1969年咪康唑和克霉唑（ clotrimazole，局部）被用于
临床； 1974年依康唑被用于临床；
? 1978年描述了阿莫罗芬（ amorolfine）； 1979年咪康唑
parenreral制剂在英国上市；
? 1981年酮康唑口服制剂在美国得到批准上市；同
年第一个烯丙胺类药物萘替芬（ naftifine）进入
临床试验；
? 1987年开始研究开发多烯类药物的脂质体制剂；
? 1988年开始试验第一个棘白菌素类
（ echinocandins）药物；
? 1990~1992年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用；
1993~1995年报道了第二代三唑类抗真菌药物；
1995~1996年通过了第二个烯丙胺类药物特比萘芬
（ terbinafine），以及通过了两性霉素 B脂质体
制剂； 1997年通过了依曲康唑口服溶液制剂；
2001年上市了第一个棘白菌素类药物 caspofungin；
? 2002年上市了第二个棘白菌素类药物 magfungin。
? 在 20世纪 80年代中叶前的近三十年来，尽管两性
霉素 B的神经毒性比较大，但由于没有更好的治疗
药物而一直作为控制临床真菌感染的主要药物。
? 直到 20世纪 80年代后期和 90年代研究开发了咪唑
类和三唑系（ triazoles）抗真菌药物，使在临床
上能够有效地控制局部和系统性真菌感染疾病。
特别是三唑系的氟康唑，由于其安全有效和低毒，
在问世不到十年的时间内，仅在美国就已经治疗
了 1600多万真菌感染病人，包括 30多万 AIDS病人。
? 但随着这类药物的使用，不断有出现耐药性真菌
的报道。
? 与细菌耐药性的研究比较，对真菌耐药性的研究
还是非常有限的。
第二节
真菌耐药性与细菌耐药性的异同点
主要不同点
? 一是真菌的细胞结构和生活史与细菌的具
有较大的差别，如大多数真菌具有二倍体
性质和其生活周期较长；
? 二是药物的作用靶位不同，如大多数抗细
菌药物的作用靶位是抑制细菌细胞壁重要
组分肽聚糖的合成，而大多数抗真菌药物
的作用靶位是抑制真菌细胞膜重要组分麦
角甾醇的合成或抑制其功能的发挥。
不同抗菌药物的协同作用
? 单独使用抗细菌药物 RNA聚合酶抑制剂利福
平时无抗真菌活性，但当与两性霉素 B合并
用药时，对多种真菌具有活性。
? 产生这一协同作用的原因是由于两性霉素 B
对真菌细胞膜的作用而增加了细胞对利福
霉素的吸收。
不同抗菌药物的协同作用
? 合并使用两性霉素 B和核苷类抗真菌药物 5-
氟胞嘧啶（ 5FC）于念珠菌感染的老鼠模型，
同样能够产生协同效应。
? 产生这一协同效应的原因推测为由于两性
霉素 B与细胞膜上麦角甾醇的交互作用导致
细胞膜结构的改变，从而促进了 5FC的吸收。
不同抗菌药物的协同作用
? 合并使用细菌细胞壁抑制剂 ?-内酰胺类抗生素和
蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素，对肠球菌也能
够产生作用机制相似的协同作用如，体外合并使
用青霉素和链霉素于粪肠球菌时，在胞内测得的
链霉素的浓度比单独使用链霉素时的要高。
? 但是，两性霉素 B与 5FC的协同作用与上面的机制
有所不同，细菌细胞壁抑制剂 ?-内酰胺类抗生素
和蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素的协同作用是
相继发挥的而不是同时发挥的。
耐药机制的不同点
? 到目前为止，细菌通过改变抗菌药物的分子结构，
以使药物难以到达作用靶位并与之结合而发挥抗
菌作用的耐药性机制（这是细菌对 ?-内酰胺类抗
生素、氨基糖苷类抗生素和糖肽类抗生素等药物
产生耐药性的主要作用机制），以及改变抗菌药
物作用靶位的作用机制等，对于真菌耐药性来说，
还没有被确证。
? 尽管有一篇报道皮肤寄生的真菌能够降解制霉菌
素，但没有足够的理由证明这是造成真菌耐药性
的主要原因。
? 而已有的研究表明：抗真菌药物的作用靶位的改
变，降低药物与作用靶位的接触是真菌产生耐药
性的主要机制。
耐药机制的不同点
? 再则，从基因水平的研究来看，细菌产生
高度耐药的一个主要原因是由于带有耐药
性基因的载体的相互传递所致，如质粒、
转座子和噬菌体等；
? 而对真菌耐药性的研究，目前只发现是由
于广泛与药物接触而产生的选择压力所致。
第三节
抗真菌药物的作用机制与真菌耐药性机制
抗真菌药物的作用机制
? 抗真菌药物的作用靶位集中在细胞表面：
干扰细胞膜的合成如唑类药物氟糠唑等和
多烯大环内酯类如两性霉素 B等；
? 干扰细胞壁中几丁质的合成如日光霉素和
多氧霉素等；
? 干扰细胞壁中 1,3-β -葡聚糖的合成如卡帕
芬净等；
? 干扰细胞表面甘露糖蛋白复合物的合成如
pradimicin等,
一、作用于真菌细胞膜的
抗真菌抗生素和合成药物
? 目前在临床上广泛使用的这类抗真菌药物
有三种结构类型,
? 唑类；
? 多烯类；
? 烯丙胺硫代氨基甲酸酯类
（ allylaminethiocarbamates）。
? 这类药物的作用靶位为真菌细胞膜的主要
组成 —— 麦角甾醇。
不同抗真菌药物的作用靶位
（一）、作用于真菌细胞膜中甾醇合成
的抗真菌合成药物
? 1、唑类抗真菌药物
? 目前应用于临床的这类药物包括有：咪康唑、依
康唑、酮康唑、氟康唑、依曲康唑、奥昔康唑
（ oxiconazole）、酮康唑（ terconazole）、噻
康唑（ tioconazole）等，特别是氟康唑，由于其
具有良好的临床效果和安全性，因而被广泛地使
用。
? 但是，随着这类药物的广泛使用，耐药性真菌出
现的频率愈来愈高，从而鞭策人们不断地去开发
征服抗耐药性真菌的新一代药物。
NN
H 3 C
O
O
OO
C l
N
N
C lH
N
N
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酮康唑 克霉唑
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C H 3
H 3 C
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N
N
C lH
依曲康唑
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N
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N
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C l
氟康唑 依康唑
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咪康唑 奥昔康唑
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O
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NN
H 3 C
H 3 C
N
N
N
C l
C l
O
N
N
S
C l
特康唑 噻康唑
1）、唑类抗真菌药物的作用机制
? 麦角甾醇作为构成真菌细胞膜的重要成分，对于维持细胞
膜的流动性、生物调节以及立体结构等起着重要的作用，
而构成细胞膜的甾醇应该是 C-14位去甲基 的。
? 已有的研究表明：唑类抗真菌药物的主要作用靶位是血红
素蛋白，该蛋白共催化抑制依赖于细胞色素 P450的羊毛甾
醇（ lanosterol）的 14α -去甲基； 而当 14α -去甲基酶的
活性受到抑制,则不能合成麦角甾醇而只能累积诸如羊毛
甾醇,4,14-二甲基酵母甾醇（ 4,14-
dimethylzymosterol）,24-亚甲基二氢羊毛甾醇（ 24-
methylenedihydrolanosterol）等 14α -甲基化的甾醇前
体，由这样的甾醇构成的真菌细胞膜的结构和功能都发生
了变化。
1）、唑类抗真菌药物的作用机制
? 早期的咪康唑、依康唑和酮康唑等除了抑制 14α -
去甲基酶的活性外，对存在于膜上的其他一些有
关的酶也具有抑制活性：如用新近开发的
voriconazole处理白念珠菌时发现有酵母甾醇和
角鲨烯（ squalene）的累积，但还不清楚造成这
一结果的原因是由于 voriconazole与细胞膜上的
一些与麦角甾醇合成有关的酶发生交互作用，还
是由于 14α -去甲基酶的活性被抑制后产生的次级
效应所致。
? 另外，这类药物的作用机制与作用对象有关如，
氟康唑和依曲康唑除了抑制新型隐球酵母的 14α -
去甲基酶的活性外，还能够抑制将钝叶鼠曲草素
酮（ obtusifolione）还原成为相应的醇
（ obtusifoliol），从而导致甲基化的甾醇前体
累积。
FLU:氟康唑；
ITRA:依曲康唑；
VOR：
voriconazole；
TERB：特比萘芬
2）、真菌对唑类抗真菌药物的耐药性机制
? 真菌对唑类药物产生耐药性的主要作用机
制是由于药物的作用靶酶结构发生修饰，
或是降低了这类药物与靶酶接触的机会，
或是两者同时兼之。
? 还没有发现由于药物结构被修饰而造成耐
药性的作用机制。
1：靶酶过量产生； 2：药物结构被改变； 3：药物被外排蛋白泵出；
4：药物在细胞壁水平 /细胞膜水平被阻止； 5：细胞由于药物的作用而产生的
补偿途径以使细胞保持活性； 6：某些能够将钝化的药物转化为活性药物的酶
被抑制； 7：细胞产生某些能够降解药物的酶并分泌至胞外。
真菌对唑类抗菌药物产生耐药性的生物化学机制
作用机制 原因 备注
药物作用靶位改变
（ 14α -甾醇去甲基酶）
靶位发生改变致使药物不能
与之结合，但不改变与
外源底物的结合能力
靶位有活性，但对药物的亲
和力降低
甾醇生物合成改变 缺乏△ 5,6-去饱和酶 导致 14α -甲基 fecosterol
的积累，而不是麦角甾
醇的积累
胞内靶酶合成量减低 细胞膜中脂和甾醇改变，特
异性药物外排泵过量表
达（ CDR1,PDR5和 BEN）
透过细胞膜的能力降低；主
动外排泵
靶酶合成量增加 靶酶拷贝数增加 麦角甾醇过量合成，导致氟
康唑和依曲康唑的交叉
耐药性
2、烯丙胺类抗真菌药物
? 1）、烯丙胺类抗真菌药物的作用机制
? 虽然与其他麦角甾醇生物合成抑制剂类抗
真菌药物的结构不同，烯丙胺类的特比萘
芬和萘替芬的作用机制也是抑制麦角甾醇
的生物合成。
? 特比萘芬在体内外对皮肤真菌具有很强的
抗菌活性，并对某些唑类抗菌药物产生耐
药性的菌株也有效。
N
C H 3 C ( C H 3 ) 3N
C H
3
特比萘芬 萘替芬
特比萘芬和萘替芬的化学结构
（二）、作用于真菌细胞膜中甾醇合成的多
烯类抗真菌抗生素
1、多烯类抗真菌抗生素的作用机制
? 在早期研究多烯类药物对敏感菌的作用过
程中，通过外源加入甾醇类物质能够明显
降低培养物对药物的敏感性，从而支持了
多烯类药物的抗菌作用是通过与细胞膜上
的甾醇作用来实现的这一观点。
? 由于药物首先与外源加入的甾醇物质发生
生物化学作用，而使细胞膜上的甾醇免遭
药物的作用。
1、多烯类抗真菌抗生素的作用机制
? 抗生素发挥作用时首先与膜结合,其结合程度与膜
内甾醇含量成正比。
? 结合后生成的膜 —— 抗生素复合物,使细胞质膜结
构发生改变,在膜脂质双层中形成由多烯大环内酯
抗生素与胆固醇结合的环状化合物,构成亲水通道,
致使细胞内容物向胞外泄漏。
? 所泄漏的物质种类与抗生素的性质、浓度及作用
时间有关,如钾离子、无机磷、有机磷、氨基酸、
磷酸酯直至核酸、蛋白等,从而产生杀菌作用。
1、多烯类抗真菌抗生素的作用机制
? 利用这一特性,结合使用一些原先不能通过
真菌胞膜的药物,使其发挥作用,菲律宾菌
素与甾体结合后形成的复合物在膜内发生
重排,以至膜结构破坏成为碎片,从而使真
菌被杀死。
? 这类抗生素的毒副作用是由于其对细胞质
膜脂质双层中的固醇类结合专一性不强而
损伤正常人体细胞所引起的。
A：由两性霉素 B在细胞膜上产生的孔道；
B,两性霉素 B与细胞膜上的胆甾醇以氢键的形式结合，从而
破坏细胞膜的结构产生孔道
两性霉素 B的应用
? 两性霉素 B适用于治疗大多数深部真菌病,如隐球
菌、假丝菌、曲霉菌、毛霉菌、球孢子菌、膜组
织胞浆菌和芽生菌等引起的各种脏器和全身感染；
也可用于治疗皮肤和粘膜真菌病,以及使用广谱抗
生素时预防并发真菌病。两性霉素 B可作为全身
或深部真菌感染的首选药物,如隐球菌脑膜炎、真
菌性菌血症、真菌性心内膜炎、肺部真菌感染、
真菌性肠炎、真菌性角膜溃病及阴道炎等。
两性霉素 B的应用
? 尽管两性霉素 B是一个最为重要的抗真菌药物，但
由于其较窄的治疗指数（ therapeutic index），
使其在临床应用上受到了一定的限制。为了改变
这一不足，近年来，对两性霉素 B脂质体的研究取
得了很大的成功。
? 目前已经有多种两性霉素 B脂质体剂型被用于临床，
从而有效地改善了高剂量使用时对哺乳细胞的毒
性。
? 因为在脂质体中，药物能够定向地到达真菌细胞
膜，与细胞膜中麦角甾醇发生作用。
C H
3
O
O
O H O H O H O
H
3
C
H O
H
3
C
O H
O H
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H
O H
O H
O
C H 3
O H
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O
O H
两性霉素 B
C H
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O
O
O H O H O H O H O
H
3
C
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H
3
C
O H
O H
O H
C O O H
O C H
3
O H
N H
2O H
O
N y s t a t i n A
1
两性霉素 B和制霉菌素 A1的化学结构
2、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生耐药性的作用机制
? Fryberg在研究一组耐药性白念珠菌时发现：
耐药性的产生是由于麦角甾醇的生物合成
途径受阻，而耐药性的高低与细胞膜中累
积的麦角甾醇中间体的种类有关，如累积
?8-甾醇中间体的菌株对多烯类药物的耐受
性程度比累积 ?7-甾醇中间体的菌株的耐受
性要高，而其又比累积 ?5,7-甾醇中间体
的菌株的耐受性要高。
2、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生
耐药性的作用机制
? Kelly等对两株（一株是用药前，另一株为用药后）
来自于用抗真菌药物治疗失败的爱滋病病人的新
型隐球酵母（ Cryptococcus neformans）进行了
研究，发现菌株的耐药性与细胞膜中甾醇的种类
有关：用药后采集的一株耐药菌，其因为缺失 ?8，
7-甾醇异构酶而导致麦角甾 -5,8,22-二烯醇、麦
角甾 -8,22-二烯醇,fecosterol和麦角甾 -8-烯醇
的累积，而没有麦角甾醇的合成（其是用药前菌
株细胞膜的主要甾醇成分）。
2、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生
耐药性的作用机制
? 最近,Mbongo等进行两性霉素 B对杜氏利什
曼原虫（ Leishmania donovani）的耐药性
研究发现：其细胞膜中的麦角甾醇结构发
生了改变，致使细胞膜的流动性发生了变
化以及减低了药物对细胞膜的亲和力。
2、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生
耐药性的作用机制
? 尽管早在 20世纪 70年代初,Capek和 Simek
报道了在皮肤寄生的真菌中有一种诱导酶
系统能够降解制霉菌素，但至今还没有发
现类似的报道。因此，由于药物结构被修
饰或被破坏不是造成真菌耐药性的主要作
用机制。同样，由于多烯类药物不需进入
菌体胞内发挥作用，因此，外排机制似乎
也不是产生耐药性的主要作用机制。
（三）、作用于真菌细胞膜中
鞘磷脂的抗真菌抗生素
? 鞘磷脂是真菌和哺乳动物细胞膜必要的组成成分，借其
信号传导来控制细胞的分裂、增殖和凋亡。已经发现的
这类抗真菌抗生素有：来源于出芽短梗霉
（ Aureobasidium pullulans）代谢产物的
aureobasidins、来源于小单胞菌的 rustmicin
（ galbonolide A）和 galbonolide B、来源于哥斯达利
加植物真菌的 khafrefungin，以及来源于其他微生物代
谢产物的多球壳菌素（ myriocin）、脂黄菌素
（ lipoxamycin）、鞘脂菌素（ sphingofungins）和绿
啶菌素（ vindofungins），另外，由真菌代谢产物分离
得到的澳苍螺菌素（ australifungin）可以抑制神经鞘
氨醇 N－乙酰转移酶（此酶使神经鞘氨醇酯化为神经酰
胺）。
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鞘磷脂的生物合成途径以及一些药物的作用位点
（四）、作用于真菌细胞表面结构
的其他抗真菌抗生素
? Bacillomycin F,L 和 iturin A等的作用机制为影响
细胞膜表面张力，形成膜表面小孔，从而导致胞内钾
离子和其他有用离子的泄露。
? Syringomycin E (SE),syringostantin A和
syringotoxin B等的作用机制为增加钾、氢和钙等离
子的转膜流出，以及增加植物和酵母质膜的膜电位。
? SE形成电位敏感的离子通道，改变蛋白磷酸化和 H+-
ATP酶活性。 Syringomycins对酵母的结合位点为麦角
甾醇。
iturin A的化学结构（ Iturine
A, R = alkyl)
（四）、作用于真菌细胞表面结构
的其他抗真菌抗生素
? 很多细菌和真菌能够产生许多具有抗真菌活性的肽类
化合物。这些肽类抗真菌抗生素的主要作用机制是干
扰真菌细胞的表面结构。
? 另外，最近几年的研究发现，在一些哺乳类的细胞中
和昆虫的细胞中存有被称为抗菌肽的一类物质，其具
有很强的抗细菌和抗真菌活性。
? 有些已经能够通过基因工程技术在微生物系统中制备。
这些抗菌肽对真菌的主要作用机制是溶解细胞壁，从
而达到抗菌作用。
一些细菌和真菌所产生的肽类抗真菌抗生素的一些特性
一些哺乳类细胞中产生的抗真菌肽类物质的有关特性
一些昆虫细胞中产生的抗菌肽的特性
植物来源的具有抗真菌活性的多肽
二、作用于真菌细胞壁合成的抗真菌抗生素
? 真菌细胞壁中含有特殊的甘露聚糖、几丁质,α -和 β -葡
聚糖成分，这就为寻找具有毒性差异抗真菌药物提供了基
本思路和方法。
? 尤其是对 β -葡聚糖合成酶抑制剂的研究取得了显著的成
果。但在很长一段时间内，仅发现脂肽类如棘白菌素类
（ echinocandins）和阜孢杀菌素类（ papulacandins）两
类结构的化合物具有抑制（ 1,3） -β -葡聚糖合成酶的活
性。
? 最近以来，从微生物发酵代谢产物中陆续发现了多种不同
结构的化合物具有这一生物活性如,pneumocandins类、
牟伦多菌素类（ mulundocandins）和萜类化合物等。
（一）作用于真菌细胞壁中葡聚糖合成的抗真菌抗生素
1,Echinocandins类药物的发现
? Echinocandins是 20世纪 70年代发现的一种天然产
物,能够非竞争性地抑制 β -1,3-葡聚糖合成酶的
活性。
? Echinocandin这一名称最初指的是一类具有相同
的环状多肽核心和不同的脂肪酸侧链的环状脂肽
类天然抗真菌产物，而现在 echinocandin家族则
包括 echinocandins,cilofungin、
pneumocandins,aculeucins,mulundocandin以
及 WF11899等成员。
? 其中 echinocandins和 pneumocandins类药物是研
究得最为深入并且已经得到临床应用的两类抗真
菌药物。
一）作用于真菌细胞壁中葡聚糖合成的抗真菌抗生素
1,Echinocandins及 Pneumocandins类药物的发现
? Pneumocandins是由 Zalerion arboricola
（ ATCC20868）产生的一类天然产物。
? 由于这是一类对卡氏肺囊虫（ Pneumocystis
carinii）有效的抗真菌药物因此被命名为
pneumocandins。 Zalerion Arboricola最初是在
1972年由 Buczacki从受伤或者腐烂的松树伤口处
分离得到的，这种菌能够抑制引起树干溃烂的
Trichoscyphella wilkommii的生长，后来默克公
司的研究人员又从西班牙马德里附近的池塘中分
离得到这种菌，并且利用 HPLC生物自显影技术对
其发酵液进行研究，最终获得了 pneumocandins类
化合物。
2,Echinocandins及 Pneumocandins类药物
的结构及分类
? 1） Echinocandins
? Echinocandins主要有三种类型,B,C以及 D，其
中 echinocandin B是最主要的类型，它是由构巢
曲霉（ Aspergilus nidulans）和 A.rugulosus产
生的。
? Echinocandins主要是对卡氏肺囊虫和白假丝酵母
具有较强的抗菌活性，但是由于其酰基侧链的存
在，因此具有一定的溶血毒性，故而这一类抗生
素还未被应用于临床。
2） Echinocandin类似物
? 由于天然存在的 echinocandins类药物具有较大的
毒性，因此人们通过对其进行结构改造，获得了
一些具有抗真菌活性的 echinocandin衍生物（被
命名为 LY复合物）。
? 其中最主要的是 LY121019（ cilofungin）和
LY303366（ anidulafungin）。前者由于其毒性和
剂型（不溶于水）问题以及对卡氏肺囊虫肺炎
（ PCP）的活性较低，目前已经终止了研究开发；
后者已经进入 Ⅲ 期临床阶段。
Echinocandin B和 anidulafungin的化学结构
WF11899A和米卡芬 净
? 在从微生物代谢产物中筛选抗真菌抗生素的过程
中，从 Coleophoma empetri F-11899的发酵液中
发现了具有类似 echinocandin的脂肽化合物 FR-
901379（ WF11899A），该化合物具有水溶性的特
性。其环脂肽结构上带有一个磺酸基团和在 N-末
端带有一个脂肪酰基团。
? 它在体内对白念珠菌具有很强的抗菌活性，但弥
散性曲霉感染小鼠模型上无效。
? 根据对 echinocandin结构改造获得的信息：环脂
肽结构 N-末端的脂肪酰基的不同，其药物的抗菌
活性和毒性的改变很大，由此对 FR-901379进行
了大量的结构修饰，最终获得了米卡芬净
（ micafungin,FK463）。
从微生物代谢产物 FR-901379制备米卡芬净的过程
Pneumocandins和卡帕芬净
? 卡帕芬净（ L743872,Mk-0991,
caspofungin）为 pneumocandin B0的半合
成衍生物，已经在 2001年由默克公司
（ Merk＆ Co.）在美国作为一种抗真菌药物
（主要为曲霉）推出上市。
Pneumocandin B0 和 caspofungin的化学结构
Echinocandins类抗生素的作用机制
? 其主要作用机理是能够非竞争性的抑制真
菌细胞壁中 β -1,3-葡聚糖合成酶的活性，
进而引起真菌细胞壁的裂解以及细胞内外
渗透压的改变从而将真菌细胞彻底杀死。
Echinocandins类抗生素的作用机制
? 只存在于真菌细胞而哺乳动物细胞中所不具备的
细胞壁其主要的大分子成分是几丁质,β -葡聚糖
和壳聚糖。
? 其中由几丁质和 β -葡聚糖纤维所构成的骨架结构
主要起着维持细胞形状和保持细胞强度的作用,
而壳聚糖则存在于这一骨架结构之中，主要与细
胞的抗原性、多孔性有关，另外象在白假丝酵母
中还与细胞的吸附性有关。
? 葡聚糖分子是由多个（ ≥ 60）葡萄糖残基通过 β -
1,3键 连接起来的螺旋长链，有时也会出现通过
β -1,6键连接的侧链。
Echinocandins类抗生素的作用机制
? Echinocandins和 pneumocandins类药物能
够使正在生长的敏感菌的菌丝或芽体尖端
的细胞壁合成部位处发生裂解。
? 引起裂解的原因主要是 β -1,3葡聚糖的合
成受到了抑制。而 β -1,3葡聚糖的合成是
由一个较大的复合物催化完成
真菌细胞膜上 β -（ 1,3） -D-葡聚糖合成酶复合物
（ Fks1和 Fks2）以及其他一些参与调节网络的蛋白
β -（ 1,3） -D-葡聚糖合成酶
? Fks1的转录受到细胞周期的调节，它与细胞壁的重建相连；
Fks2的转录依赖于钙调蛋白。一个关键的调节蛋白似乎是
Rho1，它不仅与 Fks蛋白发生交互作用，同时与蛋白激酶 C
（ Pkc1）发生作用。
? 这个蛋白在酵母的肌动蛋白（ actin）细胞骨架装配途径
和有丝分裂活化蛋白（ mitogen-activated protein,MAP）
激酶级联放大中，是一个研究的比较透彻的调节蛋白。由
于 Rho1蛋白与多种蛋白发生交互作用，因而认为该蛋白是
一个关键的开关，它启动或终止 β -（ 1,3） -D-葡聚糖的
合成。
? Rho1似乎依赖于鸟嘌呤 -核苷交换因子，其由 Rom1和 Rom2
蛋白提供。 Rom2通过与细胞壁有关的信号糖蛋白 Wsc1和
Mid2活化。 Rho1蛋白的活化不仅激活 β -（ 1,3） -D-葡聚
糖合成酶，同时激活 MAP激酶级联放大和影响肌动蛋白的
合成。
真菌细胞的表面结构
经过棘白菌素类化合物作用后（ 1,3） -β -D-葡聚糖合成酶活性被
抑制的真菌细胞，其细胞学和超微结构发生变化如，有假菌丝生成、
细胞壁增厚以及子细胞不能从母细胞分离。另外，细胞对渗透性变
得敏感，同时由于子细胞的顶端生长而不能从母细胞分离，最终造
成细胞溶解。
不同剂量的 anidulafungin对白念珠菌
（感染兔子中取出）细胞形态改变的显微结构
三种新型抗真菌抗生素的比较
商品名 开发商 代号 化学名 分子式 分子量 上市日
期及
国家
给药途径
Caspofungin 德国默
克
L743872
／
MK-
0991
Pneumocandin
B0
C57H98N10O19 1226.7 2001年,
美国
静脉注射、
呼吸
吸入
Micafungin 日本藤
泽
FK-463 Pneumocandin
A0
C56H70N9NaO23S 1291.4 2002年,
日本
静脉注射
Anidulafungi
n
美国礼
来
LY303366 Echinocandin
B
C58H73N7O17 1139.5 Ⅲ 期临
床
静脉注射
临床应用
? 此类药物能够快速地不可逆地抑制真菌细胞壁中葡聚糖
的合成，这明显不同于传统的抗真菌药物的作用机制，
因此这类药物可以有效的用于杀灭对氮唑类和两性霉素
B产生抗性的真菌。
? 没有溶血毒性以及较少的药物相互作用也使得这类药物
比传统的抗真菌药物具有更大的优势。
? 到目前为止，这类药物的主要缺点是：由于分子量太大
因而不能口服使用，只能通过静脉注射使用；其抗菌谱
没有得到深入的研究，在临床实验中这两类药物的首要
作用菌为假丝酵母菌和曲霉菌，但是从其作用机制来看
此类药物应该具有更广泛的抗菌谱。
真菌对 echinocandins类及 pneumocandins类
产生耐药性的作用机制
? FKS1基因发生突变的菌株，其对脂肽类抗菌药物
的耐受性非常高（比敏感菌高十倍以上） ;
? FKS2基因发生突变的菌株，其不影响对药物的敏
感性 ;
? 推测酿酒酵母对脂肽类抗真菌药物的耐药机制主
要是 FKS1基因的改变所致，这一基因编码的蛋白
是真菌细胞壁葡聚糖合成酶的主要成分，也是药
物作用的主要靶位。
其他一些作用于（ 1,3） -β -D-葡聚糖合成酶的抗真菌抗生素
其他一些作用于（ 1,3） -β -D-葡聚糖合成酶
的抗真菌抗生素
（二）作用于真菌细胞壁中
几丁质合成的抗真菌抗生素
? 许多能抗病原真菌的或杀虫的抗生素,多半具有抑
制几丁质生物合成的作用。
? 多氧霉素 D是真菌细胞壁几丁质合成酶最有效的抑
制剂,它的化学结构与合成几丁质的二磷酸尿嘧啶
核苷 -N-乙酰葡萄糖胺 (UDP-NAG)相类似,是一个极
强的竞争性抑制剂。
? 日光霉素 是由唐德链霉菌（ S.tendae）产生的、
结构类似于多氧霉素的核苷类抗生素。它通过二
肽渗透酶进入靶细胞，能抑制真菌几丁质的合成,
是一个很有前途的杀虫杀菌农用抗生素,近期研究
表明其有可能作为抗真菌药用于临床。
I:日光霉素 X； II:日光霉素 Z
（三）、以细胞壁中甘露聚糖
为作用靶位的抗真菌抗生素
? 甘露聚糖是真菌壁中含量最多的一类多糖，
它主要是通过 N－乙酰－葡糖胺残基上的 β
－（ 1,4）二糖共价地连接在蛋白质上形成
甘露聚糖蛋白复合物。
? 在其细胞膜的糖化合物中，甘露聚糖的含
量高达 50%以上，在真菌细胞壁的外周，这
种糖蛋白的含量最高，其构成这种细胞的
主要抗原，它可以作为抗菌药物的作用靶
位。
benanomycins和普那米星（ pradimicins）
? 已经发现的 benanomycins和普那米星
（ pradimicins），被认为是作用于甘露聚糖蛋白
的抗真菌抗生素。
? 其作用机制是，这类抗生素首先在钙离子存在时，
其游离的羧基与细胞表面甘露聚糖蛋白的糖部分
形成复合物，接着对细胞壁产生作用，引起胞内
钾离子的流失，最终使真菌细胞溶解。
? 但是，至今还没有发现单一甘露聚糖蛋白的缺失
会导致细胞的死亡，提示以此作为抗真菌药物的
筛选靶位值得进一步研究。
Ppradimicins类的化学结构
三、抑制蛋白质合成的抗真菌抗生素
? 粪壳菌素（ sordarin）早在 1971年就作为抗真菌
抗生素从 Sordaria araneosa 代谢产物中分离获
得，但其作用机制在 20多年后，从 Graphium
putredinis代谢产物和 Penicillium
minioluteum代谢产物中分别分离获得结构类似物
GR135402和 BE31405后才得以了解。
? 来源于蜡状芽孢杆菌（ Bacillus cereus ）代谢
产物的 cispentacin和西唐链霉菌（ Streptomyces
setonii）代谢产物的 FR109615，以及它们的结构
类似物如 BAY108888似乎具有双重作用模式。
? Cispentacin既能够干扰氨基酸的传输，也能够干
扰氨基酸代谢的调节。
粪壳菌素和 Cispentacin的化学结构
四、抑制电子传递的抗真菌抗生素
? 抗霉素 A和来源于链霉菌 517-02代谢产物的 UK2A和
UK3A，是一类具有广谱抗真菌活性的抗生素。它
们对线粒体呼吸链的电子传递具有抑制作用，从
而干扰线粒体的有氧呼吸，引起真菌细胞的死亡。
? 已经从粘细菌的代谢产物中发现了 20多种具有这
种作用机制的抗真菌化合物。
? 来源于海洋粘细菌 Haliangium luteum代谢产物的
Haliangicin，能够专一性地在呼吸链复合物 III
内抑制电子的传递。
一些具有抑制电子传递作用的
抗真菌抗生素的化学结构
五、作用于核酸合成的抗真菌药物
1、抗真菌合成药物 5-氟胞嘧啶
? 5-氟胞嘧啶（ flucytosine,5FC）在渗透酶的帮助下进入
真菌细胞，一旦进入胞内，则通过胞嘧啶脱氨酶转化成为
5-氟鸟嘧啶（ 5FU），随后，通过 UMP-焦磷酸酶转化为 5-
氟鸟苷酸（ FUMP），其进一步被磷酸化后掺入到 RNA，最
终破坏蛋白质的合成。
? 5FU也能够被转化为 5-氟脱氧鸟嘧啶单磷酸，其能够抑制
参与 DNA合成和细胞核分裂的胸苷酸合成酶。
? 因此,5FU的抗菌作用机制涉及到干扰嘧啶的代谢,RNA和
DNA的合成以及蛋白质的合成等,
5-氟胞嘧啶的化学结构
N H N H
2 2
F FN N
O H O
N N
H
耐药性
? 真菌对 5FC产生耐药性的主要作用机制是由于降低
了药物的吸收（即失去了渗透酶的活性），或是
失去了将该药物转化为 FUMP的能力。
?
? 有较多的研究表明：当真菌由于缺少胞嘧啶脱氨
酶或鸟苷磷酸核糖基转移酶，使 5FC不能转化为
FUMP时，则足以对该药物产生耐药性。
? 胞嘧啶脱氨酶和 UPRTase构成嘧啶补救途径，而在
正常环境下嘧啶是从头合成的，因此对菌体的生
长不是必需的。
? 在大多数临床和实验室分离的对 5FC产生耐药性的
白念珠菌和新型隐球酵母，其主要原因是由于不
能合成嘧啶补救途径的酶。
2
? 灰霉素是 (Grisaofulvin)由 A.E.Oxford等
于 1939年首先发现,从而开创了抗真菌抗生
素的历史。
? 灰黄霉素于 1958年开始应用于临床,至今仍
是一个广泛应用的抗皮肤真菌抗生素。
作用机制
? 其作用机制可能是具有鸟嘌呤相似结构的
灰黄霉素以竞争性抑制作用干扰真菌细胞
的 DNA合成,从而抑制其生长。
? 它作用于敏感真菌后可致菌丝肿胀成球形,
细胞壁丧失完整性,胞浆膜则近乎消失,仅
遗留少量皱缩的残余物和巨大的脂类贮存
颗粒。
? 它对生长期的真菌菌丝作用更强。
临床应用
? 口服灰黄霉素后沉积于皮肤角质层,并与皮肤毛囊
及甲、爪的蛋白质相结合,防止癣菌的继续侵入,
最后病原体随皮肤和毛发的自然或人工脱落而离
开人体。
? 临床中还未见有耐药菌出现。
? 它对寄生性浅部霉菌 (皮肤丝状菌 )的作用最显著,
可用于头癣、叠瓦癣及手足甲癣等体表霉菌感染
的治疗。
灰黄霉素和鸟嘌呤的化学结构
第四节 抗真菌抗生素研究展望
? 尽管对于如何预防和控制真菌耐药性发展的问题还没有
建立有效的方法，但可以参照预防和控制细菌耐药性发
展的策略，即
? 1）谨慎地使用各种抗真菌药物；
? 2）使用合适的剂量进行治疗，避免长期使用低剂量治
疗；
? 3）尽可能结合多种已有的药物进行治疗；
? 4）对病因学比较清楚的疾病，要选择某种合适的药物
治疗；
? 5）建立真菌耐药性检测系统，了解和掌握真菌耐药性
的发展趋势和频率。
? 由于对真菌疾病的用药规律以及感染真菌的快速诊断都
还没有确立，因此，从某种程度上还没有有效的预防和
控制的方法。
新药筛选靶位 包括,
? 1）针对胞内代谢的中间产物如核酸、氨基
酸和多胺代谢；
? 2）针对微管功能如影响微管聚集或干扰微
管结构完整性；
? 3）针对细胞信号传导如影响蛋白激酶和磷
酸酶系统；
? 4）针对真菌繁殖周期如影响细胞分裂等；
? 5）针对真菌毒力如改变毒力基因调节等。
谢谢大家！
抗真菌药物的作用机制及耐药性
第一节 抗真菌药物发展简介
? 第一个发现并被用于临床的为上世纪 30年代末，从微生
物发酵代谢产物中分离得到的灰黄霉素；
? 1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用；
? 1949年从微生物代谢产物中分离得到了制霉菌素； 1956
年报道了两性霉素 B的抗真菌活性；
? 1958年灰黄霉素被用于临床；同年，上市了第一个唑类
抗真菌药物； 1960年两性霉素 B被用于临床；
? 1962年报道了氟胞嘧啶（ flucytosine）的抗真菌活性；
? 1969年咪康唑和克霉唑（ clotrimazole，局部）被用于
临床； 1974年依康唑被用于临床；
? 1978年描述了阿莫罗芬（ amorolfine）； 1979年咪康唑
parenreral制剂在英国上市；
? 1981年酮康唑口服制剂在美国得到批准上市；同
年第一个烯丙胺类药物萘替芬（ naftifine）进入
临床试验；
? 1987年开始研究开发多烯类药物的脂质体制剂；
? 1988年开始试验第一个棘白菌素类
（ echinocandins）药物；
? 1990~1992年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用；
1993~1995年报道了第二代三唑类抗真菌药物；
1995~1996年通过了第二个烯丙胺类药物特比萘芬
（ terbinafine），以及通过了两性霉素 B脂质体
制剂； 1997年通过了依曲康唑口服溶液制剂；
2001年上市了第一个棘白菌素类药物 caspofungin；
? 2002年上市了第二个棘白菌素类药物 magfungin。
? 在 20世纪 80年代中叶前的近三十年来，尽管两性
霉素 B的神经毒性比较大，但由于没有更好的治疗
药物而一直作为控制临床真菌感染的主要药物。
? 直到 20世纪 80年代后期和 90年代研究开发了咪唑
类和三唑系（ triazoles）抗真菌药物，使在临床
上能够有效地控制局部和系统性真菌感染疾病。
特别是三唑系的氟康唑，由于其安全有效和低毒，
在问世不到十年的时间内，仅在美国就已经治疗
了 1600多万真菌感染病人，包括 30多万 AIDS病人。
? 但随着这类药物的使用，不断有出现耐药性真菌
的报道。
? 与细菌耐药性的研究比较，对真菌耐药性的研究
还是非常有限的。
第二节
真菌耐药性与细菌耐药性的异同点
主要不同点
? 一是真菌的细胞结构和生活史与细菌的具
有较大的差别，如大多数真菌具有二倍体
性质和其生活周期较长；
? 二是药物的作用靶位不同，如大多数抗细
菌药物的作用靶位是抑制细菌细胞壁重要
组分肽聚糖的合成，而大多数抗真菌药物
的作用靶位是抑制真菌细胞膜重要组分麦
角甾醇的合成或抑制其功能的发挥。
不同抗菌药物的协同作用
? 单独使用抗细菌药物 RNA聚合酶抑制剂利福
平时无抗真菌活性，但当与两性霉素 B合并
用药时，对多种真菌具有活性。
? 产生这一协同作用的原因是由于两性霉素 B
对真菌细胞膜的作用而增加了细胞对利福
霉素的吸收。
不同抗菌药物的协同作用
? 合并使用两性霉素 B和核苷类抗真菌药物 5-
氟胞嘧啶（ 5FC）于念珠菌感染的老鼠模型，
同样能够产生协同效应。
? 产生这一协同效应的原因推测为由于两性
霉素 B与细胞膜上麦角甾醇的交互作用导致
细胞膜结构的改变，从而促进了 5FC的吸收。
不同抗菌药物的协同作用
? 合并使用细菌细胞壁抑制剂 ?-内酰胺类抗生素和
蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素，对肠球菌也能
够产生作用机制相似的协同作用如，体外合并使
用青霉素和链霉素于粪肠球菌时，在胞内测得的
链霉素的浓度比单独使用链霉素时的要高。
? 但是，两性霉素 B与 5FC的协同作用与上面的机制
有所不同，细菌细胞壁抑制剂 ?-内酰胺类抗生素
和蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素的协同作用是
相继发挥的而不是同时发挥的。
耐药机制的不同点
? 到目前为止，细菌通过改变抗菌药物的分子结构，
以使药物难以到达作用靶位并与之结合而发挥抗
菌作用的耐药性机制（这是细菌对 ?-内酰胺类抗
生素、氨基糖苷类抗生素和糖肽类抗生素等药物
产生耐药性的主要作用机制），以及改变抗菌药
物作用靶位的作用机制等，对于真菌耐药性来说，
还没有被确证。
? 尽管有一篇报道皮肤寄生的真菌能够降解制霉菌
素，但没有足够的理由证明这是造成真菌耐药性
的主要原因。
? 而已有的研究表明：抗真菌药物的作用靶位的改
变，降低药物与作用靶位的接触是真菌产生耐药
性的主要机制。
耐药机制的不同点
? 再则，从基因水平的研究来看，细菌产生
高度耐药的一个主要原因是由于带有耐药
性基因的载体的相互传递所致，如质粒、
转座子和噬菌体等；
? 而对真菌耐药性的研究，目前只发现是由
于广泛与药物接触而产生的选择压力所致。
第三节
抗真菌药物的作用机制与真菌耐药性机制
抗真菌药物的作用机制
? 抗真菌药物的作用靶位集中在细胞表面：
干扰细胞膜的合成如唑类药物氟糠唑等和
多烯大环内酯类如两性霉素 B等；
? 干扰细胞壁中几丁质的合成如日光霉素和
多氧霉素等；
? 干扰细胞壁中 1,3-β -葡聚糖的合成如卡帕
芬净等；
? 干扰细胞表面甘露糖蛋白复合物的合成如
pradimicin等,
一、作用于真菌细胞膜的
抗真菌抗生素和合成药物
? 目前在临床上广泛使用的这类抗真菌药物
有三种结构类型,
? 唑类；
? 多烯类；
? 烯丙胺硫代氨基甲酸酯类
（ allylaminethiocarbamates）。
? 这类药物的作用靶位为真菌细胞膜的主要
组成 —— 麦角甾醇。
不同抗真菌药物的作用靶位
（一）、作用于真菌细胞膜中甾醇合成
的抗真菌合成药物
? 1、唑类抗真菌药物
? 目前应用于临床的这类药物包括有：咪康唑、依
康唑、酮康唑、氟康唑、依曲康唑、奥昔康唑
（ oxiconazole）、酮康唑（ terconazole）、噻
康唑（ tioconazole）等，特别是氟康唑，由于其
具有良好的临床效果和安全性，因而被广泛地使
用。
? 但是，随着这类药物的广泛使用，耐药性真菌出
现的频率愈来愈高，从而鞭策人们不断地去开发
征服抗耐药性真菌的新一代药物。
NN
H 3 C
O
O
OO
C l
N
N
C lH
N
N
C l
酮康唑 克霉唑
NNN
N
N
O
C H 3
H 3 C
O
OO
C l
N
N
N
C lH
依曲康唑
N
N
N
F
FO H
N
N N
N
N
C l
C lO
C l
氟康唑 依康唑
N
N
O
C l
C l
C l
C l
咪康唑 奥昔康唑
O
O
O
H C lC l
NN
H 3 C
H 3 C
N
N
N
C l
C l
O
N
N
S
C l
特康唑 噻康唑
1）、唑类抗真菌药物的作用机制
? 麦角甾醇作为构成真菌细胞膜的重要成分，对于维持细胞
膜的流动性、生物调节以及立体结构等起着重要的作用，
而构成细胞膜的甾醇应该是 C-14位去甲基 的。
? 已有的研究表明：唑类抗真菌药物的主要作用靶位是血红
素蛋白，该蛋白共催化抑制依赖于细胞色素 P450的羊毛甾
醇（ lanosterol）的 14α -去甲基； 而当 14α -去甲基酶的
活性受到抑制,则不能合成麦角甾醇而只能累积诸如羊毛
甾醇,4,14-二甲基酵母甾醇（ 4,14-
dimethylzymosterol）,24-亚甲基二氢羊毛甾醇（ 24-
methylenedihydrolanosterol）等 14α -甲基化的甾醇前
体，由这样的甾醇构成的真菌细胞膜的结构和功能都发生
了变化。
1）、唑类抗真菌药物的作用机制
? 早期的咪康唑、依康唑和酮康唑等除了抑制 14α -
去甲基酶的活性外，对存在于膜上的其他一些有
关的酶也具有抑制活性：如用新近开发的
voriconazole处理白念珠菌时发现有酵母甾醇和
角鲨烯（ squalene）的累积，但还不清楚造成这
一结果的原因是由于 voriconazole与细胞膜上的
一些与麦角甾醇合成有关的酶发生交互作用，还
是由于 14α -去甲基酶的活性被抑制后产生的次级
效应所致。
? 另外，这类药物的作用机制与作用对象有关如，
氟康唑和依曲康唑除了抑制新型隐球酵母的 14α -
去甲基酶的活性外，还能够抑制将钝叶鼠曲草素
酮（ obtusifolione）还原成为相应的醇
（ obtusifoliol），从而导致甲基化的甾醇前体
累积。
FLU:氟康唑；
ITRA:依曲康唑；
VOR：
voriconazole；
TERB：特比萘芬
2）、真菌对唑类抗真菌药物的耐药性机制
? 真菌对唑类药物产生耐药性的主要作用机
制是由于药物的作用靶酶结构发生修饰，
或是降低了这类药物与靶酶接触的机会，
或是两者同时兼之。
? 还没有发现由于药物结构被修饰而造成耐
药性的作用机制。
1：靶酶过量产生； 2：药物结构被改变； 3：药物被外排蛋白泵出；
4：药物在细胞壁水平 /细胞膜水平被阻止； 5：细胞由于药物的作用而产生的
补偿途径以使细胞保持活性； 6：某些能够将钝化的药物转化为活性药物的酶
被抑制； 7：细胞产生某些能够降解药物的酶并分泌至胞外。
真菌对唑类抗菌药物产生耐药性的生物化学机制
作用机制 原因 备注
药物作用靶位改变
（ 14α -甾醇去甲基酶）
靶位发生改变致使药物不能
与之结合，但不改变与
外源底物的结合能力
靶位有活性，但对药物的亲
和力降低
甾醇生物合成改变 缺乏△ 5,6-去饱和酶 导致 14α -甲基 fecosterol
的积累，而不是麦角甾
醇的积累
胞内靶酶合成量减低 细胞膜中脂和甾醇改变，特
异性药物外排泵过量表
达（ CDR1,PDR5和 BEN）
透过细胞膜的能力降低；主
动外排泵
靶酶合成量增加 靶酶拷贝数增加 麦角甾醇过量合成，导致氟
康唑和依曲康唑的交叉
耐药性
2、烯丙胺类抗真菌药物
? 1）、烯丙胺类抗真菌药物的作用机制
? 虽然与其他麦角甾醇生物合成抑制剂类抗
真菌药物的结构不同，烯丙胺类的特比萘
芬和萘替芬的作用机制也是抑制麦角甾醇
的生物合成。
? 特比萘芬在体内外对皮肤真菌具有很强的
抗菌活性，并对某些唑类抗菌药物产生耐
药性的菌株也有效。
N
C H 3 C ( C H 3 ) 3N
C H
3
特比萘芬 萘替芬
特比萘芬和萘替芬的化学结构
（二）、作用于真菌细胞膜中甾醇合成的多
烯类抗真菌抗生素
1、多烯类抗真菌抗生素的作用机制
? 在早期研究多烯类药物对敏感菌的作用过
程中，通过外源加入甾醇类物质能够明显
降低培养物对药物的敏感性，从而支持了
多烯类药物的抗菌作用是通过与细胞膜上
的甾醇作用来实现的这一观点。
? 由于药物首先与外源加入的甾醇物质发生
生物化学作用，而使细胞膜上的甾醇免遭
药物的作用。
1、多烯类抗真菌抗生素的作用机制
? 抗生素发挥作用时首先与膜结合,其结合程度与膜
内甾醇含量成正比。
? 结合后生成的膜 —— 抗生素复合物,使细胞质膜结
构发生改变,在膜脂质双层中形成由多烯大环内酯
抗生素与胆固醇结合的环状化合物,构成亲水通道,
致使细胞内容物向胞外泄漏。
? 所泄漏的物质种类与抗生素的性质、浓度及作用
时间有关,如钾离子、无机磷、有机磷、氨基酸、
磷酸酯直至核酸、蛋白等,从而产生杀菌作用。
1、多烯类抗真菌抗生素的作用机制
? 利用这一特性,结合使用一些原先不能通过
真菌胞膜的药物,使其发挥作用,菲律宾菌
素与甾体结合后形成的复合物在膜内发生
重排,以至膜结构破坏成为碎片,从而使真
菌被杀死。
? 这类抗生素的毒副作用是由于其对细胞质
膜脂质双层中的固醇类结合专一性不强而
损伤正常人体细胞所引起的。
A：由两性霉素 B在细胞膜上产生的孔道；
B,两性霉素 B与细胞膜上的胆甾醇以氢键的形式结合，从而
破坏细胞膜的结构产生孔道
两性霉素 B的应用
? 两性霉素 B适用于治疗大多数深部真菌病,如隐球
菌、假丝菌、曲霉菌、毛霉菌、球孢子菌、膜组
织胞浆菌和芽生菌等引起的各种脏器和全身感染；
也可用于治疗皮肤和粘膜真菌病,以及使用广谱抗
生素时预防并发真菌病。两性霉素 B可作为全身
或深部真菌感染的首选药物,如隐球菌脑膜炎、真
菌性菌血症、真菌性心内膜炎、肺部真菌感染、
真菌性肠炎、真菌性角膜溃病及阴道炎等。
两性霉素 B的应用
? 尽管两性霉素 B是一个最为重要的抗真菌药物，但
由于其较窄的治疗指数（ therapeutic index），
使其在临床应用上受到了一定的限制。为了改变
这一不足，近年来，对两性霉素 B脂质体的研究取
得了很大的成功。
? 目前已经有多种两性霉素 B脂质体剂型被用于临床，
从而有效地改善了高剂量使用时对哺乳细胞的毒
性。
? 因为在脂质体中，药物能够定向地到达真菌细胞
膜，与细胞膜中麦角甾醇发生作用。
C H
3
O
O
O H O H O H O
H
3
C
H O
H
3
C
O H
O H
C O O H
H
O H
O H
O
C H 3
O H
N H 2
O
O H
两性霉素 B
C H
3
O
O
O H O H O H O H O
H
3
C
H O
H
3
C
O H
O H
O H
C O O H
O C H
3
O H
N H
2O H
O
N y s t a t i n A
1
两性霉素 B和制霉菌素 A1的化学结构
2、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生耐药性的作用机制
? Fryberg在研究一组耐药性白念珠菌时发现：
耐药性的产生是由于麦角甾醇的生物合成
途径受阻，而耐药性的高低与细胞膜中累
积的麦角甾醇中间体的种类有关，如累积
?8-甾醇中间体的菌株对多烯类药物的耐受
性程度比累积 ?7-甾醇中间体的菌株的耐受
性要高，而其又比累积 ?5,7-甾醇中间体
的菌株的耐受性要高。
2、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生
耐药性的作用机制
? Kelly等对两株（一株是用药前，另一株为用药后）
来自于用抗真菌药物治疗失败的爱滋病病人的新
型隐球酵母（ Cryptococcus neformans）进行了
研究，发现菌株的耐药性与细胞膜中甾醇的种类
有关：用药后采集的一株耐药菌，其因为缺失 ?8，
7-甾醇异构酶而导致麦角甾 -5,8,22-二烯醇、麦
角甾 -8,22-二烯醇,fecosterol和麦角甾 -8-烯醇
的累积，而没有麦角甾醇的合成（其是用药前菌
株细胞膜的主要甾醇成分）。
2、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生
耐药性的作用机制
? 最近,Mbongo等进行两性霉素 B对杜氏利什
曼原虫（ Leishmania donovani）的耐药性
研究发现：其细胞膜中的麦角甾醇结构发
生了改变，致使细胞膜的流动性发生了变
化以及减低了药物对细胞膜的亲和力。
2、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生
耐药性的作用机制
? 尽管早在 20世纪 70年代初,Capek和 Simek
报道了在皮肤寄生的真菌中有一种诱导酶
系统能够降解制霉菌素，但至今还没有发
现类似的报道。因此，由于药物结构被修
饰或被破坏不是造成真菌耐药性的主要作
用机制。同样，由于多烯类药物不需进入
菌体胞内发挥作用，因此，外排机制似乎
也不是产生耐药性的主要作用机制。
（三）、作用于真菌细胞膜中
鞘磷脂的抗真菌抗生素
? 鞘磷脂是真菌和哺乳动物细胞膜必要的组成成分，借其
信号传导来控制细胞的分裂、增殖和凋亡。已经发现的
这类抗真菌抗生素有：来源于出芽短梗霉
（ Aureobasidium pullulans）代谢产物的
aureobasidins、来源于小单胞菌的 rustmicin
（ galbonolide A）和 galbonolide B、来源于哥斯达利
加植物真菌的 khafrefungin，以及来源于其他微生物代
谢产物的多球壳菌素（ myriocin）、脂黄菌素
（ lipoxamycin）、鞘脂菌素（ sphingofungins）和绿
啶菌素（ vindofungins），另外，由真菌代谢产物分离
得到的澳苍螺菌素（ australifungin）可以抑制神经鞘
氨醇 N－乙酰转移酶（此酶使神经鞘氨醇酯化为神经酰
胺）。
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鞘磷脂的生物合成途径以及一些药物的作用位点
（四）、作用于真菌细胞表面结构
的其他抗真菌抗生素
? Bacillomycin F,L 和 iturin A等的作用机制为影响
细胞膜表面张力，形成膜表面小孔，从而导致胞内钾
离子和其他有用离子的泄露。
? Syringomycin E (SE),syringostantin A和
syringotoxin B等的作用机制为增加钾、氢和钙等离
子的转膜流出，以及增加植物和酵母质膜的膜电位。
? SE形成电位敏感的离子通道，改变蛋白磷酸化和 H+-
ATP酶活性。 Syringomycins对酵母的结合位点为麦角
甾醇。
iturin A的化学结构（ Iturine
A, R = alkyl)
（四）、作用于真菌细胞表面结构
的其他抗真菌抗生素
? 很多细菌和真菌能够产生许多具有抗真菌活性的肽类
化合物。这些肽类抗真菌抗生素的主要作用机制是干
扰真菌细胞的表面结构。
? 另外，最近几年的研究发现，在一些哺乳类的细胞中
和昆虫的细胞中存有被称为抗菌肽的一类物质，其具
有很强的抗细菌和抗真菌活性。
? 有些已经能够通过基因工程技术在微生物系统中制备。
这些抗菌肽对真菌的主要作用机制是溶解细胞壁，从
而达到抗菌作用。
一些细菌和真菌所产生的肽类抗真菌抗生素的一些特性
一些哺乳类细胞中产生的抗真菌肽类物质的有关特性
一些昆虫细胞中产生的抗菌肽的特性
植物来源的具有抗真菌活性的多肽
二、作用于真菌细胞壁合成的抗真菌抗生素
? 真菌细胞壁中含有特殊的甘露聚糖、几丁质,α -和 β -葡
聚糖成分，这就为寻找具有毒性差异抗真菌药物提供了基
本思路和方法。
? 尤其是对 β -葡聚糖合成酶抑制剂的研究取得了显著的成
果。但在很长一段时间内，仅发现脂肽类如棘白菌素类
（ echinocandins）和阜孢杀菌素类（ papulacandins）两
类结构的化合物具有抑制（ 1,3） -β -葡聚糖合成酶的活
性。
? 最近以来，从微生物发酵代谢产物中陆续发现了多种不同
结构的化合物具有这一生物活性如,pneumocandins类、
牟伦多菌素类（ mulundocandins）和萜类化合物等。
（一）作用于真菌细胞壁中葡聚糖合成的抗真菌抗生素
1,Echinocandins类药物的发现
? Echinocandins是 20世纪 70年代发现的一种天然产
物,能够非竞争性地抑制 β -1,3-葡聚糖合成酶的
活性。
? Echinocandin这一名称最初指的是一类具有相同
的环状多肽核心和不同的脂肪酸侧链的环状脂肽
类天然抗真菌产物，而现在 echinocandin家族则
包括 echinocandins,cilofungin、
pneumocandins,aculeucins,mulundocandin以
及 WF11899等成员。
? 其中 echinocandins和 pneumocandins类药物是研
究得最为深入并且已经得到临床应用的两类抗真
菌药物。
一）作用于真菌细胞壁中葡聚糖合成的抗真菌抗生素
1,Echinocandins及 Pneumocandins类药物的发现
? Pneumocandins是由 Zalerion arboricola
（ ATCC20868）产生的一类天然产物。
? 由于这是一类对卡氏肺囊虫（ Pneumocystis
carinii）有效的抗真菌药物因此被命名为
pneumocandins。 Zalerion Arboricola最初是在
1972年由 Buczacki从受伤或者腐烂的松树伤口处
分离得到的，这种菌能够抑制引起树干溃烂的
Trichoscyphella wilkommii的生长，后来默克公
司的研究人员又从西班牙马德里附近的池塘中分
离得到这种菌，并且利用 HPLC生物自显影技术对
其发酵液进行研究，最终获得了 pneumocandins类
化合物。
2,Echinocandins及 Pneumocandins类药物
的结构及分类
? 1） Echinocandins
? Echinocandins主要有三种类型,B,C以及 D，其
中 echinocandin B是最主要的类型，它是由构巢
曲霉（ Aspergilus nidulans）和 A.rugulosus产
生的。
? Echinocandins主要是对卡氏肺囊虫和白假丝酵母
具有较强的抗菌活性，但是由于其酰基侧链的存
在，因此具有一定的溶血毒性，故而这一类抗生
素还未被应用于临床。
2） Echinocandin类似物
? 由于天然存在的 echinocandins类药物具有较大的
毒性，因此人们通过对其进行结构改造，获得了
一些具有抗真菌活性的 echinocandin衍生物（被
命名为 LY复合物）。
? 其中最主要的是 LY121019（ cilofungin）和
LY303366（ anidulafungin）。前者由于其毒性和
剂型（不溶于水）问题以及对卡氏肺囊虫肺炎
（ PCP）的活性较低，目前已经终止了研究开发；
后者已经进入 Ⅲ 期临床阶段。
Echinocandin B和 anidulafungin的化学结构
WF11899A和米卡芬 净
? 在从微生物代谢产物中筛选抗真菌抗生素的过程
中，从 Coleophoma empetri F-11899的发酵液中
发现了具有类似 echinocandin的脂肽化合物 FR-
901379（ WF11899A），该化合物具有水溶性的特
性。其环脂肽结构上带有一个磺酸基团和在 N-末
端带有一个脂肪酰基团。
? 它在体内对白念珠菌具有很强的抗菌活性，但弥
散性曲霉感染小鼠模型上无效。
? 根据对 echinocandin结构改造获得的信息：环脂
肽结构 N-末端的脂肪酰基的不同，其药物的抗菌
活性和毒性的改变很大，由此对 FR-901379进行
了大量的结构修饰，最终获得了米卡芬净
（ micafungin,FK463）。
从微生物代谢产物 FR-901379制备米卡芬净的过程
Pneumocandins和卡帕芬净
? 卡帕芬净（ L743872,Mk-0991,
caspofungin）为 pneumocandin B0的半合
成衍生物，已经在 2001年由默克公司
（ Merk＆ Co.）在美国作为一种抗真菌药物
（主要为曲霉）推出上市。
Pneumocandin B0 和 caspofungin的化学结构
Echinocandins类抗生素的作用机制
? 其主要作用机理是能够非竞争性的抑制真
菌细胞壁中 β -1,3-葡聚糖合成酶的活性，
进而引起真菌细胞壁的裂解以及细胞内外
渗透压的改变从而将真菌细胞彻底杀死。
Echinocandins类抗生素的作用机制
? 只存在于真菌细胞而哺乳动物细胞中所不具备的
细胞壁其主要的大分子成分是几丁质,β -葡聚糖
和壳聚糖。
? 其中由几丁质和 β -葡聚糖纤维所构成的骨架结构
主要起着维持细胞形状和保持细胞强度的作用,
而壳聚糖则存在于这一骨架结构之中，主要与细
胞的抗原性、多孔性有关，另外象在白假丝酵母
中还与细胞的吸附性有关。
? 葡聚糖分子是由多个（ ≥ 60）葡萄糖残基通过 β -
1,3键 连接起来的螺旋长链，有时也会出现通过
β -1,6键连接的侧链。
Echinocandins类抗生素的作用机制
? Echinocandins和 pneumocandins类药物能
够使正在生长的敏感菌的菌丝或芽体尖端
的细胞壁合成部位处发生裂解。
? 引起裂解的原因主要是 β -1,3葡聚糖的合
成受到了抑制。而 β -1,3葡聚糖的合成是
由一个较大的复合物催化完成
真菌细胞膜上 β -（ 1,3） -D-葡聚糖合成酶复合物
（ Fks1和 Fks2）以及其他一些参与调节网络的蛋白
β -（ 1,3） -D-葡聚糖合成酶
? Fks1的转录受到细胞周期的调节，它与细胞壁的重建相连；
Fks2的转录依赖于钙调蛋白。一个关键的调节蛋白似乎是
Rho1，它不仅与 Fks蛋白发生交互作用，同时与蛋白激酶 C
（ Pkc1）发生作用。
? 这个蛋白在酵母的肌动蛋白（ actin）细胞骨架装配途径
和有丝分裂活化蛋白（ mitogen-activated protein,MAP）
激酶级联放大中，是一个研究的比较透彻的调节蛋白。由
于 Rho1蛋白与多种蛋白发生交互作用，因而认为该蛋白是
一个关键的开关，它启动或终止 β -（ 1,3） -D-葡聚糖的
合成。
? Rho1似乎依赖于鸟嘌呤 -核苷交换因子，其由 Rom1和 Rom2
蛋白提供。 Rom2通过与细胞壁有关的信号糖蛋白 Wsc1和
Mid2活化。 Rho1蛋白的活化不仅激活 β -（ 1,3） -D-葡聚
糖合成酶，同时激活 MAP激酶级联放大和影响肌动蛋白的
合成。
真菌细胞的表面结构
经过棘白菌素类化合物作用后（ 1,3） -β -D-葡聚糖合成酶活性被
抑制的真菌细胞，其细胞学和超微结构发生变化如，有假菌丝生成、
细胞壁增厚以及子细胞不能从母细胞分离。另外，细胞对渗透性变
得敏感，同时由于子细胞的顶端生长而不能从母细胞分离，最终造
成细胞溶解。
不同剂量的 anidulafungin对白念珠菌
（感染兔子中取出）细胞形态改变的显微结构
三种新型抗真菌抗生素的比较
商品名 开发商 代号 化学名 分子式 分子量 上市日
期及
国家
给药途径
Caspofungin 德国默
克
L743872
／
MK-
0991
Pneumocandin
B0
C57H98N10O19 1226.7 2001年,
美国
静脉注射、
呼吸
吸入
Micafungin 日本藤
泽
FK-463 Pneumocandin
A0
C56H70N9NaO23S 1291.4 2002年,
日本
静脉注射
Anidulafungi
n
美国礼
来
LY303366 Echinocandin
B
C58H73N7O17 1139.5 Ⅲ 期临
床
静脉注射
临床应用
? 此类药物能够快速地不可逆地抑制真菌细胞壁中葡聚糖
的合成，这明显不同于传统的抗真菌药物的作用机制，
因此这类药物可以有效的用于杀灭对氮唑类和两性霉素
B产生抗性的真菌。
? 没有溶血毒性以及较少的药物相互作用也使得这类药物
比传统的抗真菌药物具有更大的优势。
? 到目前为止，这类药物的主要缺点是：由于分子量太大
因而不能口服使用，只能通过静脉注射使用；其抗菌谱
没有得到深入的研究，在临床实验中这两类药物的首要
作用菌为假丝酵母菌和曲霉菌，但是从其作用机制来看
此类药物应该具有更广泛的抗菌谱。
真菌对 echinocandins类及 pneumocandins类
产生耐药性的作用机制
? FKS1基因发生突变的菌株，其对脂肽类抗菌药物
的耐受性非常高（比敏感菌高十倍以上） ;
? FKS2基因发生突变的菌株，其不影响对药物的敏
感性 ;
? 推测酿酒酵母对脂肽类抗真菌药物的耐药机制主
要是 FKS1基因的改变所致，这一基因编码的蛋白
是真菌细胞壁葡聚糖合成酶的主要成分，也是药
物作用的主要靶位。
其他一些作用于（ 1,3） -β -D-葡聚糖合成酶的抗真菌抗生素
其他一些作用于（ 1,3） -β -D-葡聚糖合成酶
的抗真菌抗生素
（二）作用于真菌细胞壁中
几丁质合成的抗真菌抗生素
? 许多能抗病原真菌的或杀虫的抗生素,多半具有抑
制几丁质生物合成的作用。
? 多氧霉素 D是真菌细胞壁几丁质合成酶最有效的抑
制剂,它的化学结构与合成几丁质的二磷酸尿嘧啶
核苷 -N-乙酰葡萄糖胺 (UDP-NAG)相类似,是一个极
强的竞争性抑制剂。
? 日光霉素 是由唐德链霉菌（ S.tendae）产生的、
结构类似于多氧霉素的核苷类抗生素。它通过二
肽渗透酶进入靶细胞，能抑制真菌几丁质的合成,
是一个很有前途的杀虫杀菌农用抗生素,近期研究
表明其有可能作为抗真菌药用于临床。
I:日光霉素 X； II:日光霉素 Z
（三）、以细胞壁中甘露聚糖
为作用靶位的抗真菌抗生素
? 甘露聚糖是真菌壁中含量最多的一类多糖，
它主要是通过 N－乙酰－葡糖胺残基上的 β
－（ 1,4）二糖共价地连接在蛋白质上形成
甘露聚糖蛋白复合物。
? 在其细胞膜的糖化合物中，甘露聚糖的含
量高达 50%以上，在真菌细胞壁的外周，这
种糖蛋白的含量最高，其构成这种细胞的
主要抗原，它可以作为抗菌药物的作用靶
位。
benanomycins和普那米星（ pradimicins）
? 已经发现的 benanomycins和普那米星
（ pradimicins），被认为是作用于甘露聚糖蛋白
的抗真菌抗生素。
? 其作用机制是，这类抗生素首先在钙离子存在时，
其游离的羧基与细胞表面甘露聚糖蛋白的糖部分
形成复合物，接着对细胞壁产生作用，引起胞内
钾离子的流失，最终使真菌细胞溶解。
? 但是，至今还没有发现单一甘露聚糖蛋白的缺失
会导致细胞的死亡，提示以此作为抗真菌药物的
筛选靶位值得进一步研究。
Ppradimicins类的化学结构
三、抑制蛋白质合成的抗真菌抗生素
? 粪壳菌素（ sordarin）早在 1971年就作为抗真菌
抗生素从 Sordaria araneosa 代谢产物中分离获
得，但其作用机制在 20多年后，从 Graphium
putredinis代谢产物和 Penicillium
minioluteum代谢产物中分别分离获得结构类似物
GR135402和 BE31405后才得以了解。
? 来源于蜡状芽孢杆菌（ Bacillus cereus ）代谢
产物的 cispentacin和西唐链霉菌（ Streptomyces
setonii）代谢产物的 FR109615，以及它们的结构
类似物如 BAY108888似乎具有双重作用模式。
? Cispentacin既能够干扰氨基酸的传输，也能够干
扰氨基酸代谢的调节。
粪壳菌素和 Cispentacin的化学结构
四、抑制电子传递的抗真菌抗生素
? 抗霉素 A和来源于链霉菌 517-02代谢产物的 UK2A和
UK3A，是一类具有广谱抗真菌活性的抗生素。它
们对线粒体呼吸链的电子传递具有抑制作用，从
而干扰线粒体的有氧呼吸，引起真菌细胞的死亡。
? 已经从粘细菌的代谢产物中发现了 20多种具有这
种作用机制的抗真菌化合物。
? 来源于海洋粘细菌 Haliangium luteum代谢产物的
Haliangicin，能够专一性地在呼吸链复合物 III
内抑制电子的传递。
一些具有抑制电子传递作用的
抗真菌抗生素的化学结构
五、作用于核酸合成的抗真菌药物
1、抗真菌合成药物 5-氟胞嘧啶
? 5-氟胞嘧啶（ flucytosine,5FC）在渗透酶的帮助下进入
真菌细胞，一旦进入胞内，则通过胞嘧啶脱氨酶转化成为
5-氟鸟嘧啶（ 5FU），随后，通过 UMP-焦磷酸酶转化为 5-
氟鸟苷酸（ FUMP），其进一步被磷酸化后掺入到 RNA，最
终破坏蛋白质的合成。
? 5FU也能够被转化为 5-氟脱氧鸟嘧啶单磷酸，其能够抑制
参与 DNA合成和细胞核分裂的胸苷酸合成酶。
? 因此,5FU的抗菌作用机制涉及到干扰嘧啶的代谢,RNA和
DNA的合成以及蛋白质的合成等,
5-氟胞嘧啶的化学结构
N H N H
2 2
F FN N
O H O
N N
H
耐药性
? 真菌对 5FC产生耐药性的主要作用机制是由于降低
了药物的吸收（即失去了渗透酶的活性），或是
失去了将该药物转化为 FUMP的能力。
?
? 有较多的研究表明：当真菌由于缺少胞嘧啶脱氨
酶或鸟苷磷酸核糖基转移酶，使 5FC不能转化为
FUMP时，则足以对该药物产生耐药性。
? 胞嘧啶脱氨酶和 UPRTase构成嘧啶补救途径，而在
正常环境下嘧啶是从头合成的，因此对菌体的生
长不是必需的。
? 在大多数临床和实验室分离的对 5FC产生耐药性的
白念珠菌和新型隐球酵母，其主要原因是由于不
能合成嘧啶补救途径的酶。
2
? 灰霉素是 (Grisaofulvin)由 A.E.Oxford等
于 1939年首先发现,从而开创了抗真菌抗生
素的历史。
? 灰黄霉素于 1958年开始应用于临床,至今仍
是一个广泛应用的抗皮肤真菌抗生素。
作用机制
? 其作用机制可能是具有鸟嘌呤相似结构的
灰黄霉素以竞争性抑制作用干扰真菌细胞
的 DNA合成,从而抑制其生长。
? 它作用于敏感真菌后可致菌丝肿胀成球形,
细胞壁丧失完整性,胞浆膜则近乎消失,仅
遗留少量皱缩的残余物和巨大的脂类贮存
颗粒。
? 它对生长期的真菌菌丝作用更强。
临床应用
? 口服灰黄霉素后沉积于皮肤角质层,并与皮肤毛囊
及甲、爪的蛋白质相结合,防止癣菌的继续侵入,
最后病原体随皮肤和毛发的自然或人工脱落而离
开人体。
? 临床中还未见有耐药菌出现。
? 它对寄生性浅部霉菌 (皮肤丝状菌 )的作用最显著,
可用于头癣、叠瓦癣及手足甲癣等体表霉菌感染
的治疗。
灰黄霉素和鸟嘌呤的化学结构
第四节 抗真菌抗生素研究展望
? 尽管对于如何预防和控制真菌耐药性发展的问题还没有
建立有效的方法，但可以参照预防和控制细菌耐药性发
展的策略，即
? 1）谨慎地使用各种抗真菌药物；
? 2）使用合适的剂量进行治疗，避免长期使用低剂量治
疗；
? 3）尽可能结合多种已有的药物进行治疗；
? 4）对病因学比较清楚的疾病，要选择某种合适的药物
治疗；
? 5）建立真菌耐药性检测系统，了解和掌握真菌耐药性
的发展趋势和频率。
? 由于对真菌疾病的用药规律以及感染真菌的快速诊断都
还没有确立，因此，从某种程度上还没有有效的预防和
控制的方法。
新药筛选靶位 包括,
? 1）针对胞内代谢的中间产物如核酸、氨基
酸和多胺代谢；
? 2）针对微管功能如影响微管聚集或干扰微
管结构完整性；
? 3）针对细胞信号传导如影响蛋白激酶和磷
酸酶系统；
? 4）针对真菌繁殖周期如影响细胞分裂等；
? 5）针对真菌毒力如改变毒力基因调节等。
谢谢大家！
