第七章 MLS类抗生素及细菌耐药性
第一节 MLS类抗生素的结构特性
MLS类抗生素的结构特性
MLS(macrolides-lincosamids-
streptogramins)是一类包括,
十四、十五和十六元大环内酯类抗生素；
林可霉素类抗生素；
链阳性菌素类抗生素。
MLS类抗生素的结构特性
1,化学结构差异大, 但其抗菌机制和细菌
耐药性机制非常相似；
2,抗菌谱较窄, 对革兰氏阳性球菌 （ 特别
是葡萄球菌, 链球菌和肠球菌 ） 和杆菌以
及革兰阴性球菌有效；
3,这些药物尤其是氯林可霉素对厌氧菌也
有效；
4,革兰氏阴性杆菌通常对这类药物不敏感,
但某些肠杆菌和嗜血杆菌在体外对阿齐霉
素敏感 。
O
H
3
C
O H
C H
3
O
C H
3
O
O
O H
C H
3
O
H
3
C
O H
H
3
C C H
3
O
O H
C H
3
O C H
3
O
H O
E r y t h r o m y c i n A
N
H
3
C
C H
3
C H
3
C H
3
2 '
O
O H
C H
3
O
O H
H
3
C O
O
H
3
C
O
H O
C H
3
O
O
O H
C H
3
O
O
C H
3
C H
3
N
H
3
C
C H
3
L e u c o m y c i n A
1
H C
O
C H
3
O
O H
C H
3
O
O
H
3
C O
O
H
3
C
O
H O
C H
3
O
O
O H
C H
3
O
C H
3
O
N
C H
3
H C
O
O
C H
3
M i d e c a m y c i n A
1
H
3
C
C H
3
O
C H
3
O R
H
3
C O
H
3
C
O
C
H
O
O
N
C H
3
S p i r a m y c i n I R = H
S p i r a m y c i n I I
C H
3
C H
3
R = C O C H
3
S p i r a m y c i n I I I
O
O
C H
3
N C H
3
H
3
C
O
R = C O C H
2
C H
3
H O
O
O H
O H
C H
3
C H
3
O
O
H
3
C
O H
O
O
H
3
C
H
3
C
H
3
C
O
C H
3
C H
3
O
O
C H
3
O C H
3
O H
O
N
H
3
C
C H
3
C H
3
O
H O
竹桃霉素
O
O
H
3
C
O
O H
H
3
C
C H
3
C H
3
H C
O
O
N
H
3
C
C H
3
H O
C H
3
O
O H
C H
3
O H
C H
3
O
O
O
O
O C H
3O C H
3
H O
H
3
C
泰乐菌素
H
3
C O
OH
3
C
O H
O
O
C H
3
C H
3
O R
C H
3
O H
N
H
3
C
C H
3
OH O
O
R =
O
O C H
3
O
C H
3
C H
3
C H
3
O
H C
O
交沙霉素
N
O
C H
3
H
3
C
N H
C HH O
C H
3
O
O H
C H
S C H
3
O H
H O
林可霉素类抗生素的化学结构
链阳
性菌
素 A
链阳性菌素 B
第七章 MLS类抗生素及细菌耐药性
第一节 MLS类抗生素的结构特性
MLS类抗生素的作用机制
一般认为,MLS类抗生素为第 Ⅰ 类型的蛋白
质合成抑制剂，即阻断 50S中肽酰转移酶中
心的功能,使 P位上的肽酰 tRNA不能与 A位
上的氨基酰 tRNA结合形成肽键。
大环内酯类抗生素与 50S核糖体亚单位可逆性地结合，阻断肽链的延伸
MLSB类抗生素对 50S核糖体亚基结合位点的拓模式
MLS类抗生素对 50S核糖体上肽酰基转移酶
结构域的结合位点
MLS类抗生素
肽酰基转移酶结构域
Ⅰ
Ⅱ
III
链阳性菌素 B类
14元大环内酯类
16元大环内酯类
链阳性菌素 A类
林可类
VS
ERY
LEU/SPM
VM
LIN
MLSB类抗生素对 50S核糖体亚基结合位点的拓模式
一、红霉素的抗菌作用机制
核糖体是细胞中蛋白合成场所, 无论原核或真
核细胞内核糖体的含量都与细胞蛋白合成活性
直接相关 。 一旦核糖体功能受到破坏, 细胞会
由于不能合成蛋白而死亡 。
红霉素在细胞中的作用对象就是核糖体，其作
用方式有两种,
一是抑制 50S核糖体大亚基的形成 ;
另一个是抑制核糖体的翻译作用。
1、红霉素抑制 50S核糖体大亚基的形成
50S大亚基是由 23S rRNA,5S rRNA和 20多种蛋白组
装而成的，组装过程中先后有 32S,42S中间产物产
生。
当细菌生长环境中存在红霉素时，正在组装中的尚
未有功能的 50S亚单位就可能会和红霉素结合上
（结合位点与红霉素在成熟 50S大亚基上的结合位
点相似但不完全相同），于是 50S大亚基的组装就
被停止，而这个无功能的 50S大亚基中间产物因不
能进一步形成有功能的核糖体，最终会被核糖核酸
酶（如 RNaseE）降解掉。
从细胞水平上看，细胞核糖体数量下降，蛋白合成
能力降低，细菌的生长被抑制住了。
1、红霉素抑制 50S核糖体大亚基的形成
一般来说，大环内酯类抗生素对于 50S大亚基形成
的 抑制作用是特异性的,即 30S亚基的形成不受抗
生素的影响，而且已组装好了的 50S大亚基也不会
被降解。
但是新近文献报道在流感嗜血细胞中酮内酯类抗
生素泰利霉素（ telithromycin）及 ABT-773能在
相同程度上抑制 50S和 30S亚基的组装。
2、红霉素抑制核糖体的翻译
核糖体是蛋白合成场所，它能把翻译中的各种组
分聚集起来完成遗传信息 mRNA到多肽链的转变。
核糖体上与多肽合成有关的活性位点有 5个,
1） mRNA结合部位；
2） 接受 AA-tRNA的部位；
3） 结合或接受肽基 tRNA的部位；
4） 肽基转移部位（ P位）；
5） 形成肽链的部位（肽酰转移酶中心）。
红霉素抑制核糖体的翻译作用就是通过影响肽链
转移酶来完成的。
2、红霉素抑制核糖体的翻译
肽酰转移酶中心定位在 23S rRNA结构域 V的中心
环部位，这个中心环还向外发散着一些发夹环，
发夹环中间的空挡由多个蛋白填充起来，并由这
些蛋白中和 rRNA磷酸骨架所带的电荷在肽链转移
酶中心的下方有一个新生肽释放隧道（见图）；
新生肽释放隧道主要是由 RNA组成，但它也含有
L4和 L22等蛋白，并且这个隧道最狭小的部分就是
由 L22和 L4组成的（见图），这两个蛋白从隧道的
背面互相靠近形成了一个门防（这种限制的功能
至今未知，推测可能通过由 L22和 L4形成的这个限
制来感应释放隧道中蛋白链的信息）。
新生肽释放隧道的部分示意图
1）红霉素在核糖体上的结合位点
L22和 L4形成的门防就是红霉素结合的靶位
点之一。
通过两种放射性标记了的红霉素衍生物
与核糖体结合实验发现 L22及 L4上有放射性，
并且还发现蛋白质 L15能脱离 50S 大亚基在
溶液中与红霉素作用，但结合作用较为微
弱。
2）红霉素抑制核糖体翻译作用的机制
红霉素抑制核糖体的翻译作用实际上通过两个效
应实现的,
一是 红霉素可抑制蛋白合成延伸；
二是 红霉素能促进肽酰 tRNA的脱落，也就是当
AA-tRNA结合到核糖体 A位并与 P位上的肽链形成肽
键时，红霉素能阻断肽酰 tRNA（ ptRNA）从核糖体
A位到 P位的转位，并刺激 ptRNA 从核糖体上脱落，
脱落下来的 ptRNA会被 ptRNA水解酶降解释放出未
成熟的肽链。
二、链阳性菌素的协同作用机制
—— 链阳菌素 A和 B组分在体内的协同作用
组分 MIC(ml/L) CFU 蛋白质合成
抑制模式
A或 B 100 不变 可逆
A+B 1 降低 10-2 ～
10-3
不可逆
链阳菌素 A和 B组分在体内的协同作用
链阳菌素 A和 B组分在体内的协同作用
链阳性菌素独特的作用机制表现为,
1)与核糖体非共价结合的强度异常大 ;
2)当其 A组分与 50S 亚基结合后能够诱导产生
永久性即使 A组分去除的构像变化，这种变
化一直保持到核糖体解离至亚基准备进入
第二次循环。
链阳性菌素对 50S核糖体表现有特殊的作用机制,
链链阳性菌素 A起着阻断底物附着于肽酰转移酶中
心的供位和受位，即起着阻断肽链延长的开始；
而链阳性菌素 B和其它一些大环内酯类抗生素一样
阻断蛋白链的延长；
另外，链阳性菌素 A仅能结合在 50S中不含氨基
酰－ tRNA的 A位和 P位，这种结合后能够诱导核糖
体 产生永久性的构像变化并产生一个多余的 60S亚
基 （这可能是由 70S亚基分离而来），从而增加对
B组分的特殊亲和力，使达到杀菌作用，而链阳性
菌素 B和其它大环内酯类抗生素能够在任何步骤与
核糖体结合。
因此，链阳性菌素 A 和 B的混合物就是通过这种双
重代谢阻断来达到抗菌作用的。
链阳性菌素对 50S核糖体表现有特殊的作用机制,
喹奴普丁 -达福普丁对金黄色葡萄球菌表现有特
殊的抗生素后效应,它不仅在细菌的对数生长期，
同时在迟滞期也有抗生素后效应 （ 0.4～ 6.9小
时），而其它诸如万古霉素、庆大霉素、罗红霉
素和一些 β -内酰胺类抗生素在细菌生长的迟滞期
基本上都没有后效应。
这是由于这种药物能够与核糖 体形成稳定的喹
奴普丁 -核糖体 -达福普丁复合物,使体内的浓度
大大地提高（体内浓度高于体外 58倍）所致。喹
奴普丁 -达福普丁具有与链阳性菌素 A和 B化合物相
同的协同作用的抗菌机制。
链阳性菌素可能的分子作用模式
第三节
细菌对 MLS类抗生素产生耐药性的作用机制
细菌对 MLS类抗生素产生耐药性的作用机制
尽管 MLS类抗生素的抗菌作用机制与其结构
特征基本无关，但细菌对这类抗生素产生
耐药性的作用机制是不同的，它包括,
内在性耐药（ intrinsic resistance）；
获得性耐药（ acquired resistance）。
内在性耐药
所谓的内在性耐药即为细菌的天然耐药性，如许
多革兰氏阴性杆菌尤其是一些肠杆菌、假单孢菌
和不动杆菌对 MLS类抗生素的耐药似乎是由于细胞
外膜的渗透性所致。
这些细菌的细胞外膜限制脂溶性抗菌药物和分
子量大于 500的 MLS类抗生素进入胞内。细菌的这
种内在性耐药影响了所有的 MLS类抗生素的抗菌活
性。
细菌对 MLS类抗生素获得性耐药的三种机理
药物作用靶位分子发生了变异；
抗生素活性分子被钝化；
细菌产生药物主动转运。
其实，这是细菌对所有抗菌药物产生耐
药性的主要作用机制。
葡萄球菌对 MLS类抗生素产生耐药性
的三种作用机制
耐药机制 基因 对各种 MLS类抗生素产生耐药性 a
Ery Ole Mac Lin Cli SgB SgA Sg
靶位修饰 ermb
ermc
R
R
S/R
R
S
R
S
R
S
R
S
R
S
S
S
s
药物钝化 linA
lsa
saa-sbh
S
S
S
S
S
S
S
S
S
R
I
S/I
s
I
S/I
S
S
R
S
R
R
S
I
R
主动转运 epAd
msrA
R
R
R
R
S
S
S
S
S
S
S
Re
S
S
S
ND
一、细菌对红霉素产生耐药性的作用机制
① 影响红霉素在胞内的积累（大环内酯的外
排机制）；
② 破坏红霉素的结构使其失去抗菌作用；
③ 改造或修饰红霉素在核糖体上的结合作用
（一）外排机制介导的细菌对大环内酯类
抗生素产生的耐药性
革兰阳性菌和革兰氏阴性菌都可以通过过量表达
外排泵这种膜蛋白来产生红霉素抗性作用；
外排泵是一种运输蛋白，用于将有毒物质（包
括临床上所用的抗生素）排出细胞外；
当细胞膜上的外排泵蛋白将红霉素泵出细胞外
的速度远远快于红霉素流进细胞内的速度时，胞
内的红霉素浓度就会降低，于是大部分核糖体因
没有红霉素的结合而继续合成蛋白，细胞也就能
外
排
机
制
外排机制
钝化
酶机
制介
导的
细菌
对大
环内
酯类
抗生
素产
生的
耐药
性
细菌名称 被钝化的
抗生素
钝化酶名称 基因定位 基因
名 称
金黄色葡萄球菌 SA
SB
L
L
SA O-酰基转移酶
SB 水解酶
ND
４ -L O-核苷酰转移酶
pIP524
pIP524
ND
pIP856
saa
sbh
LinA’
人葡萄球菌 M ND pIP860
溶血葡萄球菌 L ４ -L O-核苷酰转移酶 pIP855 LinA’
乳房链球菌 L ４ -L O-核苷酰转移酶 ND LinA’
屎链球菌 SA ND pIP815
乳酸杆菌属 M
SA
ML
MS
MLS
ND
ND
ND
产气荚膜梭状
芽孢杆菌
S ND ND
链霉菌 M
L
L
ND
3-L O-磷酸转移酶
3-L O-核苷酰转移酶
ND
ND
ND
假单孢菌 M ND ND
大肠艾希氏菌 M
M
M
红霉素 I型酯酶
红霉素 II型酯酶
大环内酯 2’-磷酸转移酶
pIP1100
pIP1527
ND
ereA
ereB
红霉素
酯酶的
作用机
制
（三）核糖体改变或修饰机制介导大的细菌对大
环内酯类抗生素产生的耐药性
抗性细菌第三个产生耐药性的途径就是改
造或修饰核糖体上的红霉素作用位点，也
就是通过直接作用核糖体上的红霉素作用
位点来影响红霉素抗菌作用，这种直接作
用方式既可以通过突变作用位点的碱基及
蛋白来完成；
也可以通过产生一种抗性短肽直接将红霉
素从核糖体的结合位点上替代下来。
1、核糖体大亚基的 23SrRNA
碱基突变产生的抗性
核糖体大亚基的 23 SrRNA 碱基突变引起红霉
素耐药性的报道很多，主要集中在结构域 Ⅱ 和
结构域 V两个位置上发生突变；结构域 V的碱基
突变主要在 G2057,A2058,A2059,C2611位置
上,由于 G2057～ C2611碱基对既能稳定核糖体
23S rRNA的三级结构，又是红霉素在结构域上
的结合位点。
所以由 G2057,C2611碱基突变引起的 2057～
2611碱基对破坏能导致组成型核糖体变化，造
成红霉素对核糖体亲和力降低，从而产生红霉
素抗性。
肽酰转移酶环结构
肽酰转移酶环及邻近碱基的改变对抗生素敏感性的影响
碱基发生改变的位点及种类 微生物名称 对抗生素敏感性的影响
C2611U
C2611U
C2611G
C2611G
C2611G
大肠艾希氏菌
Chlamydomonas reinhardtii
酿酒酵母
Chlamydomonas moewusei
Chlamydomonas reinhardtii
Eryr Linr Sgbr
Eryr Clnr
Eryr Spir
Eryr
Eryr Clnr
G2032A
G2032A
G2032U
G2032C
Nicotiana pltonbaginafolia
大肠艾希氏菌
大肠艾希氏菌
大肠艾希氏菌
Linr
Eryhs Clnr Camr
Eryhs Clns Camr
Eryhs Clns Cams
G2057A
G2057A
Chlamydomonas reinhardtii
大肠艾希氏菌
Eryr Lins Clns
Eryr Camr
A2058G
A2058G
A2058G
A2058G
A2058G
A2058C
A2058U
A2058U
Chlamydomonas reinhardtii
大肠艾希氏菌
Nicotiana pltonbaginafolia
酿酒酵母
intracellulare 分支杆菌
intracellulare 分支杆菌
大肠艾希氏菌
intracellulare 分支杆菌
Eryr Linr Camr
Eryr
Linr
Eryr
Clar
Clar
Eryr
Clar
A2059G Nicotiana
pltonbaginafolia
Linr
A2062C halobiton嗜盐菌 Camr
G2447C
G2447A
Honia sapiens
酿酒酵母
Anir
Camr
A2451U Musmucseulus Camr
C2452A
C2452A
C2452U
C2452U
C2452U
Honia sapiens
Honia sapiens
Musmucseulus
Sulfolobus
acidoculdarius
Tetrahymena thermophila
Camr
Camr
Camr
Camr Carr Celr
Anir
A2453C Halobiton嗜盐菌 Anir
A2503C
A2503C
大肠艾希氏菌
酿酒酵母
Camr
Camr
U2504C
U2504A
U2503C
Honia sapiens
Honia sapiens
Musmucseulus
Camr
Camr
Camr
2、甲基转移酶 Erm家族催化的 A2058
甲基化引起的抗性
最广泛的红霉素抗性产生及传播的机制是
通过在 A2058的 N6上单甲基和双甲基化 来降
低红霉素与 RNA的亲和力而产生抗性，这个
修饰是由 S-腺苷 -L-甲硫氨酸（ AdoMet）依
赖的甲基转移酶 Erm家族催化的,Erm家族
成员的序列具有 24.6%～ 85%
2、甲基转移酶 Erm家族催化的 A2058
甲基化引起的抗性
Erm机制是金黄色葡萄球菌产生红霉素抗性的主
ermA,ermB、
ermC及 ermF这四个基因的产物来甲基化修饰碱基
而得到红霉素抗性的，这些红霉素抗性菌株可以
分成两种类型,
一类是组成型抗性菌株,其能在超过 100μg/mL 的
红霉素浓度下生长；
另一类是诱导型抗性菌株,能在亚抑制单位的抗
生素浓度诱导下对高浓度的红霉素形成抗性。这
种诱导调节的作用机制可以用图来解释。
基因 微生物来源
ermA 金黄色葡萄球菌
emAM 血链球菌
ermB 金黄色葡萄球菌
ermBC 大肠艾希氏菌
ermB类 粪链球菌
ermC 金黄色葡萄球菌
ermCD 白喉棒壮杆菌
ermD 地衣型芽孢杆菌
ermE 红霉糖多孢菌
ermF 脆弱拟杆菌,
ermFS 脆弱拟杆菌
ermFU 脆弱拟杆菌
ermG 芽孢杆菌
ermGT reuteri乳酸杆菌
ermIM 枯草杆菌
ermJ 炭疽杆菌
ermK 地衣型芽孢杆菌
ermM 表皮葡萄球菌
ermP 产气荚膜梭状芽孢杆菌
ermQ 产气荚膜梭状芽孢杆菌
ermR(ermA’AR) 藤黄节杆菌
ermSF 费氏链霉菌
ermTR 酿脓链球菌
ermZ 艰难梭菌
不
同
微
生
物
来
源
的
甲
基
化
酶
的
基
因
3、核糖体大亚基上蛋白质突变引起的抗性
核糖体蛋白质 L4和 L22突变能引起红霉素抗性，在
大肠埃希氏菌和肺炎链球菌的抗性菌株中均发现
这一现象。对 L4和 L22蛋白突变所引起的抗性机制
的解释是,
一是 结合在 23S rRNA 结构域 I上的 L4和 L22突
变会造成整个 23S rRNA的整体结构变化，从而影
响了红霉素作用的其它靶位点与红霉素的结合；
二是 L4和 L22突变降低了红霉素与核糖体的结合
作用，因为红霉素是通过结合在肽链释放隧道上
L4和 L22形成的狭小门防位置，而促使肽链无法进
入才抑制蛋白合成的。
4、抗性短肽所引起的抗性
近来发现了一种新的红霉素抗性机制，是
通过一些特殊的短肽与核糖体相互作用而
产生的。在大肠埃希氏菌中一些 23S rRNA
片段（均包含碱基 1233～ 1348）的过量表
达能导致产生红霉素抗性的现象，这些片
段称为 E-RNA；
经缺失分析发现其实只需有小片段（碱基
1235～ 1268）的表达就足以提供红霉素的
抗性了，这个片段称为 E-RNA34。
二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制
对链阳性菌素产生耐药性的问题首先在葡
萄球菌中发现，其仅对链阳性菌素 A组分产
生耐药性 ;
葡萄球菌中有很多编码对链阳性菌素 A产生
耐药性的基因如，编码酰基转移酶的
vat(A),vat(B)和 vat(C)；编码涉及到外
泵系统的 ATP结合蛋白的 vga(A)和 vga(B)。
二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制
? 在肠球菌中，粪肠球菌对链阳性菌素 A和 B
表现为天然抗性，而分离的大多数屎肠球
菌对其是敏感的 ;
? 在对链阳性菌素 A和 B产生耐药性的粪肠球
菌中分离到了 satA和 satG两个编码酰基转
移酶的基因，现在已经分别重新命名为
vat(D)和 vat(E)。
链阳性菌素 A衍生物达福霉素被钝化酶
（酰化酶）修饰的位点
链阳性菌素 B衍生物喹奴普丁被钝化酶
（裂合酶） 修饰的作用位点
Vgb裂合酶最小底物的结构
三、细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制
在 这两种细菌中，通过钝化酶的作用使抗
生素分子中的４位核苷酰化成为 4（ 5’-核糖
核苷） 林可霉素或氯林可霉素（如图所
示），这与在链霉菌中发现的钝化机制不
同。
细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制
第四节 新型大环内酯类抗生素的研究开发
新型大环内酯类抗生素的研究开发
O
O
O
O
O
H O
O H
O H
1
6
8
9
1 1
1 2
E M - A
O
O H
O M e
O
N M e
2
H O
4 "
2 '
3 '
* 8 - F ( 氟 红 霉 素 )
8 - O H
6 - O - 甲 基 ( 克 拉 红 霉 素 )
* 3 - C = O
4 " - O S O
2
- R
4 " = O,4 " = N O H,4 " - N H - R
* 4 - H,* 4 " - O - R,* 4 " - O C O - N H
2
4 " - O C O - R
9 - 氨 基 乙 叉 ( 地 红 霉 素 )
9 = N O H,9 = N - N H
2
,9 - N H
2
9 - N H - T s,* 9 - N R R ',* 9 = N O - R
* 9 - S H,* 9 - d e o x o
* 9 - d e o x o - a z a - h o m o
( 阿 齐 红 霉 素 )
9 = N O - M E M ( 罗 红 霉 素 )
* t r a n s l a c t o n i z a t i o n
( 产 物 )
1 1,1 2 - a c e t a l
1 1,1 2 - c a r b o n a t e
( D a v e r c i n )
* 1 1 - O - R,* 1 1 = O
* 1 1,1 2 - c a r b a m a t e
* 9,1 1 - o r 1 1,1 2 - m e t h y l e n e
* 1 1 - N H
2
- 6,9 - e p o p x y
* 1 2 - O - R * 1 2 - c a r b a m a t e
* 1 4 - O H * 2 1 - O H * 2 1 - N M e
2
* 6 - O C O N H
2
* 6 - O A c,* 6 - d e o x y
2 ' - p r o p i o n a t e 3 ' - l a u r y l s u l f a t e
2 ' - e t h y l s u c c i n a t e
* 2 ' - a c e t a t e 3 ' - s t e a r a t e ( A c i s t r a t e )
* 2 ' - O - T M S
3 ' - s t e a r a t e 2 ' - N M e
2
3 " - R
3 ' - l a c t o b i o n a t e
* 3 ' - c y s t e i n e s a l t ( S t i n o p r a t e )
3 ' - N M e - R,N M e
2
R - X
( * M o t i l i d e,E M 5 2 3 )
4 ' - O H
后 于 克 拉 红 霉 素
C H
3
O
O
H
3
C
N
C H
3
C H
3
H
3
C
O H
C H
3
O H
H
3
C
O H
O O
O C H
3
O
N C H
3
H
3
C
C H
3
H O
O
O C H
3O
O H
C H
3
H
3
C
O
N H
H
3
C
H
3
C
C H
3
O
O
C H
3
O
O H
C H
3
O H
H
3
C
H
3
C
O
N C H
3
H
3
C
C H
3O
H O
O
O
O C H
3
O H
C H
3
C H
3
O
H
3
C O
罗红霉素 地红霉素
O H
H
3
C
O
H
3
C
O H O C H
3
C H
3
H
3
C
C H
3
O
C H
3
O
O
O
H
3
C
O
O C H
3
C H
3
O H
C H
3
O
H O
N
C H
3
H
3
C
C H
3
克拉红霉素
氟红霉素
N
O
H
3
C
O H
O H
H
3
C
O
C H
3
C H
3
H
3
C C H
3
O H
C H
3
H
3
C
O C H
3
N
H
3
C
C H
3
O
H O
O
O C H
3
O
C H
3
O H
C H
3阿齐红霉素
O
O
H
3
C O
H
3
C O H
O H
C H
3
H C
O
O
N C H
3
H
3
C
C H
3
H O
O
O
O
O
C H
3
C H
3
O
C H
3
O
O
C H
3
罗他霉素
O
O
C H
3
O
O
H
3
C O
O
H
3
C
O
H O
C H
3
O
O
O
C H
3
O
C H
3
O
N
C H
3
H C
O
O
C H
3
H
3
C
C H
3
C H
3
O
C H
3
O
乙酰麦迪霉素
品名 化学结构 抗菌谱 临床药理
罗红霉素 (RXM) 14元环 C-9肟衍生物 与 EM近似 血峰浓度高，消除半衰期
12 h，组织渗透性好
地红霉素 (DRM) 14元环 C-9,11恶嗪
衍生物
与 EM近似 组织浓度高且持久，血药
克拉红霉素 (CAM) 14元环 6-O-甲基衍生
物
抗革兰阴性菌及军团
菌
血药浓度与组织浓度均高
氟红霉素 (FUM) 14元环 8-氟基衍生物 与 EM近似 组织浓度较高，血中半衰
期 8h
阿齐红霉素 (AZM) 15元环 C-9”叔胺衍生
物
抗革兰阴性菌 组织浓度明显高于血药浓
度且持久，胞内浓度
高
罗他霉素 (RKM) 16元环 3”-酯衍生物 抗军团菌、支原体和
部分耐 EM葡球菌
组织浓度高于血药浓度，
胞内浓度高
米欧卡霉素（ MOM，
乙酰麦迪霉素）
16元环 3”-酯衍生物 与 RKM近似 血药浓度及半衰期均优于
母体化合物麦迪霉素
新大环内酯抗生素特征比较
抗菌药物名称 试验浓度范围
（ μg/ml ）
MIC（ μg/ml ）
范围 50% 90%
二甲胺四环素 0.0078— 8 0.062— 0.25 0.125 0.25
红霉素 0.00024— 0.25 0.0019— 0.0078 0.0039 0.0078
甲红霉素 0.00024— 0.25 0.00048—
0.0039
0.0019 0.0019
罗红霉素 0.00024— 0.25 0.0019— 0.0078 0.0039 0.0078
阿齐霉素 0.00003—
0.031
0.00006—
0.00048
0.00024 0.00048
交沙霉素 0.00024— 0.25 0.0019— 0.0313 0.0078 0.0156
左氧氟沙星 0.0078— 8 0.125— 0.5 0.25 0.25
泰莱霉素 0.00003—
0.031
0.00024—
0.0019
0.00097 0.00097
泰利霉素和其它一些抗菌药物的抗肺炎支原体活性比较
泰利霉素的化学结构
菌 株 MIC（ μg/ml ）
泰利霉素 红霉素
康氏立克次氏体 (Richettsia conorii) Moroccan (ATC VR— 14) 0.5 8
康氏立克次氏体 (Richettsia conorii) serotype Israeli 0.5 8
立氏立克次氏体 (Richettsi rickettsii) Sheila Smith
(ATCC VR— 149)
0.5-1 8
Rickettsia africae 0.5 8
斑疹伤寒立克次氏体 (Rickettsia typhi) Wilnmington (ATCC VR— 144) 0.5 0.5-1
普氏立克次氏体 (Rickettsia prowazekii) Breinl (ATCC VR— 142) 0.5 0.125-0.25
汉氏巴尔通氏体 (Bartonella henselae) Houston 1 (ATCC 49882)和 UR.LL.E.9 0.003 0.06-0.25
五日热巴尔通氏体 (Bartonella quinana) Oklahoma (ATCC49793)和 UR.P.IE.H2 0.006 0.006-0.12
杆状巴尔通氏体 (Bartonella baciliiformis)KC583(ATCC35685)KC584(ATCC35686) 0.015 0.06
Acochaca 812，和 Moazon 269 伯氏考克氏体
Nine Mile 1 8
Q212 1 8
Priscilla 1 8
和红霉素对立克次氏体、巴尔通氏体和伯氏考克氏体的 MICs比较
Cethromycin的化学结构
抗菌药物 MIC（ μg/ml ） MBC（ μg/ml ）
90% 范围 50% 90% 范围
Cethromycin 0.008-0.015 0.015 0.015 0.008-0.015 0.015
泰莱霉素 0.015-0.25 0.03 0.06 0.015-0.25 0.06
阿齐霉素 0.015-0.125 0.06 0.125 0.015-0.125 0.125
甲红霉素 0.015-0.125 0.03 0.06 0.015-0.125 0.06
红霉素 0.015-0.06 0.03 0.06 0.015-0.06 0.06
左氧氟沙星 0.125-0.25 0.25 0.25 0.125-0.25 0.25
Cethromycin与其它 5种抗菌药物对 20株肺炎衣原体分离株的体外活性
EA-0769的化学结构
第五节
大环内酯类抗生素的拓宽应用研究
大环内酯类抗生素的拓宽应用研究
1
2、肺囊性纤维症 (DPB) ；
3、肺炎衣原体感染 ；
4、促进胃排空 ；
5、恶性胸水 ；
6、抗血管生成；
7、铜绿假单孢菌感染 ；
8、其它 。
化合物 R1 R2 R3
EM 574(1) i-Pr H H
EM 523(2) Et H H
EM 574P1(3) i-Pr H OH
EM 574P2(4) i-Pr OH H
EM 523P1(5) Et H OH
EM 523P2(5) Et OH H
EM-574,EM523及其类似物的化学结构
化合物 收缩活力 EC50 nm GMS活力 ED200 μ g/kg.iv
EM 574(1) 1.6 0.96
EM 523(2) 3.6 6.1
EM 574P1(3) 2.6 0.38
EM 574P2(4) 1.3 0.40
EM 523P1(5) 2.7 4.0
EM 523P2(5) 3.6 2.1
EM-574,EM523及其类似物的药理学活性
当前大环内酯类抗生素结构改造的研究方向
(1)继续修饰红霉素化学结构；
(2)寻找具有抗菌特点的新大环内酯；
(3)探索具有抗菌活性以外其他生理活性的物
质；
(4)
谢谢
第一节 MLS类抗生素的结构特性
MLS类抗生素的结构特性
MLS(macrolides-lincosamids-
streptogramins)是一类包括,
十四、十五和十六元大环内酯类抗生素；
林可霉素类抗生素；
链阳性菌素类抗生素。
MLS类抗生素的结构特性
1,化学结构差异大, 但其抗菌机制和细菌
耐药性机制非常相似；
2,抗菌谱较窄, 对革兰氏阳性球菌 （ 特别
是葡萄球菌, 链球菌和肠球菌 ） 和杆菌以
及革兰阴性球菌有效；
3,这些药物尤其是氯林可霉素对厌氧菌也
有效；
4,革兰氏阴性杆菌通常对这类药物不敏感,
但某些肠杆菌和嗜血杆菌在体外对阿齐霉
素敏感 。
O
H
3
C
O H
C H
3
O
C H
3
O
O
O H
C H
3
O
H
3
C
O H
H
3
C C H
3
O
O H
C H
3
O C H
3
O
H O
E r y t h r o m y c i n A
N
H
3
C
C H
3
C H
3
C H
3
2 '
O
O H
C H
3
O
O H
H
3
C O
O
H
3
C
O
H O
C H
3
O
O
O H
C H
3
O
O
C H
3
C H
3
N
H
3
C
C H
3
L e u c o m y c i n A
1
H C
O
C H
3
O
O H
C H
3
O
O
H
3
C O
O
H
3
C
O
H O
C H
3
O
O
O H
C H
3
O
C H
3
O
N
C H
3
H C
O
O
C H
3
M i d e c a m y c i n A
1
H
3
C
C H
3
O
C H
3
O R
H
3
C O
H
3
C
O
C
H
O
O
N
C H
3
S p i r a m y c i n I R = H
S p i r a m y c i n I I
C H
3
C H
3
R = C O C H
3
S p i r a m y c i n I I I
O
O
C H
3
N C H
3
H
3
C
O
R = C O C H
2
C H
3
H O
O
O H
O H
C H
3
C H
3
O
O
H
3
C
O H
O
O
H
3
C
H
3
C
H
3
C
O
C H
3
C H
3
O
O
C H
3
O C H
3
O H
O
N
H
3
C
C H
3
C H
3
O
H O
竹桃霉素
O
O
H
3
C
O
O H
H
3
C
C H
3
C H
3
H C
O
O
N
H
3
C
C H
3
H O
C H
3
O
O H
C H
3
O H
C H
3
O
O
O
O
O C H
3O C H
3
H O
H
3
C
泰乐菌素
H
3
C O
OH
3
C
O H
O
O
C H
3
C H
3
O R
C H
3
O H
N
H
3
C
C H
3
OH O
O
R =
O
O C H
3
O
C H
3
C H
3
C H
3
O
H C
O
交沙霉素
N
O
C H
3
H
3
C
N H
C HH O
C H
3
O
O H
C H
S C H
3
O H
H O
林可霉素类抗生素的化学结构
链阳
性菌
素 A
链阳性菌素 B
第七章 MLS类抗生素及细菌耐药性
第一节 MLS类抗生素的结构特性
MLS类抗生素的作用机制
一般认为,MLS类抗生素为第 Ⅰ 类型的蛋白
质合成抑制剂，即阻断 50S中肽酰转移酶中
心的功能,使 P位上的肽酰 tRNA不能与 A位
上的氨基酰 tRNA结合形成肽键。
大环内酯类抗生素与 50S核糖体亚单位可逆性地结合，阻断肽链的延伸
MLSB类抗生素对 50S核糖体亚基结合位点的拓模式
MLS类抗生素对 50S核糖体上肽酰基转移酶
结构域的结合位点
MLS类抗生素
肽酰基转移酶结构域
Ⅰ
Ⅱ
III
链阳性菌素 B类
14元大环内酯类
16元大环内酯类
链阳性菌素 A类
林可类
VS
ERY
LEU/SPM
VM
LIN
MLSB类抗生素对 50S核糖体亚基结合位点的拓模式
一、红霉素的抗菌作用机制
核糖体是细胞中蛋白合成场所, 无论原核或真
核细胞内核糖体的含量都与细胞蛋白合成活性
直接相关 。 一旦核糖体功能受到破坏, 细胞会
由于不能合成蛋白而死亡 。
红霉素在细胞中的作用对象就是核糖体，其作
用方式有两种,
一是抑制 50S核糖体大亚基的形成 ;
另一个是抑制核糖体的翻译作用。
1、红霉素抑制 50S核糖体大亚基的形成
50S大亚基是由 23S rRNA,5S rRNA和 20多种蛋白组
装而成的，组装过程中先后有 32S,42S中间产物产
生。
当细菌生长环境中存在红霉素时，正在组装中的尚
未有功能的 50S亚单位就可能会和红霉素结合上
（结合位点与红霉素在成熟 50S大亚基上的结合位
点相似但不完全相同），于是 50S大亚基的组装就
被停止，而这个无功能的 50S大亚基中间产物因不
能进一步形成有功能的核糖体，最终会被核糖核酸
酶（如 RNaseE）降解掉。
从细胞水平上看，细胞核糖体数量下降，蛋白合成
能力降低，细菌的生长被抑制住了。
1、红霉素抑制 50S核糖体大亚基的形成
一般来说，大环内酯类抗生素对于 50S大亚基形成
的 抑制作用是特异性的,即 30S亚基的形成不受抗
生素的影响，而且已组装好了的 50S大亚基也不会
被降解。
但是新近文献报道在流感嗜血细胞中酮内酯类抗
生素泰利霉素（ telithromycin）及 ABT-773能在
相同程度上抑制 50S和 30S亚基的组装。
2、红霉素抑制核糖体的翻译
核糖体是蛋白合成场所，它能把翻译中的各种组
分聚集起来完成遗传信息 mRNA到多肽链的转变。
核糖体上与多肽合成有关的活性位点有 5个,
1） mRNA结合部位；
2） 接受 AA-tRNA的部位；
3） 结合或接受肽基 tRNA的部位；
4） 肽基转移部位（ P位）；
5） 形成肽链的部位（肽酰转移酶中心）。
红霉素抑制核糖体的翻译作用就是通过影响肽链
转移酶来完成的。
2、红霉素抑制核糖体的翻译
肽酰转移酶中心定位在 23S rRNA结构域 V的中心
环部位，这个中心环还向外发散着一些发夹环，
发夹环中间的空挡由多个蛋白填充起来，并由这
些蛋白中和 rRNA磷酸骨架所带的电荷在肽链转移
酶中心的下方有一个新生肽释放隧道（见图）；
新生肽释放隧道主要是由 RNA组成，但它也含有
L4和 L22等蛋白，并且这个隧道最狭小的部分就是
由 L22和 L4组成的（见图），这两个蛋白从隧道的
背面互相靠近形成了一个门防（这种限制的功能
至今未知，推测可能通过由 L22和 L4形成的这个限
制来感应释放隧道中蛋白链的信息）。
新生肽释放隧道的部分示意图
1）红霉素在核糖体上的结合位点
L22和 L4形成的门防就是红霉素结合的靶位
点之一。
通过两种放射性标记了的红霉素衍生物
与核糖体结合实验发现 L22及 L4上有放射性，
并且还发现蛋白质 L15能脱离 50S 大亚基在
溶液中与红霉素作用，但结合作用较为微
弱。
2）红霉素抑制核糖体翻译作用的机制
红霉素抑制核糖体的翻译作用实际上通过两个效
应实现的,
一是 红霉素可抑制蛋白合成延伸；
二是 红霉素能促进肽酰 tRNA的脱落，也就是当
AA-tRNA结合到核糖体 A位并与 P位上的肽链形成肽
键时，红霉素能阻断肽酰 tRNA（ ptRNA）从核糖体
A位到 P位的转位，并刺激 ptRNA 从核糖体上脱落，
脱落下来的 ptRNA会被 ptRNA水解酶降解释放出未
成熟的肽链。
二、链阳性菌素的协同作用机制
—— 链阳菌素 A和 B组分在体内的协同作用
组分 MIC(ml/L) CFU 蛋白质合成
抑制模式
A或 B 100 不变 可逆
A+B 1 降低 10-2 ～
10-3
不可逆
链阳菌素 A和 B组分在体内的协同作用
链阳菌素 A和 B组分在体内的协同作用
链阳性菌素独特的作用机制表现为,
1)与核糖体非共价结合的强度异常大 ;
2)当其 A组分与 50S 亚基结合后能够诱导产生
永久性即使 A组分去除的构像变化，这种变
化一直保持到核糖体解离至亚基准备进入
第二次循环。
链阳性菌素对 50S核糖体表现有特殊的作用机制,
链链阳性菌素 A起着阻断底物附着于肽酰转移酶中
心的供位和受位，即起着阻断肽链延长的开始；
而链阳性菌素 B和其它一些大环内酯类抗生素一样
阻断蛋白链的延长；
另外，链阳性菌素 A仅能结合在 50S中不含氨基
酰－ tRNA的 A位和 P位，这种结合后能够诱导核糖
体 产生永久性的构像变化并产生一个多余的 60S亚
基 （这可能是由 70S亚基分离而来），从而增加对
B组分的特殊亲和力，使达到杀菌作用，而链阳性
菌素 B和其它大环内酯类抗生素能够在任何步骤与
核糖体结合。
因此，链阳性菌素 A 和 B的混合物就是通过这种双
重代谢阻断来达到抗菌作用的。
链阳性菌素对 50S核糖体表现有特殊的作用机制,
喹奴普丁 -达福普丁对金黄色葡萄球菌表现有特
殊的抗生素后效应,它不仅在细菌的对数生长期，
同时在迟滞期也有抗生素后效应 （ 0.4～ 6.9小
时），而其它诸如万古霉素、庆大霉素、罗红霉
素和一些 β -内酰胺类抗生素在细菌生长的迟滞期
基本上都没有后效应。
这是由于这种药物能够与核糖 体形成稳定的喹
奴普丁 -核糖体 -达福普丁复合物,使体内的浓度
大大地提高（体内浓度高于体外 58倍）所致。喹
奴普丁 -达福普丁具有与链阳性菌素 A和 B化合物相
同的协同作用的抗菌机制。
链阳性菌素可能的分子作用模式
第三节
细菌对 MLS类抗生素产生耐药性的作用机制
细菌对 MLS类抗生素产生耐药性的作用机制
尽管 MLS类抗生素的抗菌作用机制与其结构
特征基本无关，但细菌对这类抗生素产生
耐药性的作用机制是不同的，它包括,
内在性耐药（ intrinsic resistance）；
获得性耐药（ acquired resistance）。
内在性耐药
所谓的内在性耐药即为细菌的天然耐药性，如许
多革兰氏阴性杆菌尤其是一些肠杆菌、假单孢菌
和不动杆菌对 MLS类抗生素的耐药似乎是由于细胞
外膜的渗透性所致。
这些细菌的细胞外膜限制脂溶性抗菌药物和分
子量大于 500的 MLS类抗生素进入胞内。细菌的这
种内在性耐药影响了所有的 MLS类抗生素的抗菌活
性。
细菌对 MLS类抗生素获得性耐药的三种机理
药物作用靶位分子发生了变异；
抗生素活性分子被钝化；
细菌产生药物主动转运。
其实，这是细菌对所有抗菌药物产生耐
药性的主要作用机制。
葡萄球菌对 MLS类抗生素产生耐药性
的三种作用机制
耐药机制 基因 对各种 MLS类抗生素产生耐药性 a
Ery Ole Mac Lin Cli SgB SgA Sg
靶位修饰 ermb
ermc
R
R
S/R
R
S
R
S
R
S
R
S
R
S
S
S
s
药物钝化 linA
lsa
saa-sbh
S
S
S
S
S
S
S
S
S
R
I
S/I
s
I
S/I
S
S
R
S
R
R
S
I
R
主动转运 epAd
msrA
R
R
R
R
S
S
S
S
S
S
S
Re
S
S
S
ND
一、细菌对红霉素产生耐药性的作用机制
① 影响红霉素在胞内的积累（大环内酯的外
排机制）；
② 破坏红霉素的结构使其失去抗菌作用；
③ 改造或修饰红霉素在核糖体上的结合作用
（一）外排机制介导的细菌对大环内酯类
抗生素产生的耐药性
革兰阳性菌和革兰氏阴性菌都可以通过过量表达
外排泵这种膜蛋白来产生红霉素抗性作用；
外排泵是一种运输蛋白，用于将有毒物质（包
括临床上所用的抗生素）排出细胞外；
当细胞膜上的外排泵蛋白将红霉素泵出细胞外
的速度远远快于红霉素流进细胞内的速度时，胞
内的红霉素浓度就会降低，于是大部分核糖体因
没有红霉素的结合而继续合成蛋白，细胞也就能
外
排
机
制
外排机制
钝化
酶机
制介
导的
细菌
对大
环内
酯类
抗生
素产
生的
耐药
性
细菌名称 被钝化的
抗生素
钝化酶名称 基因定位 基因
名 称
金黄色葡萄球菌 SA
SB
L
L
SA O-酰基转移酶
SB 水解酶
ND
４ -L O-核苷酰转移酶
pIP524
pIP524
ND
pIP856
saa
sbh
LinA’
人葡萄球菌 M ND pIP860
溶血葡萄球菌 L ４ -L O-核苷酰转移酶 pIP855 LinA’
乳房链球菌 L ４ -L O-核苷酰转移酶 ND LinA’
屎链球菌 SA ND pIP815
乳酸杆菌属 M
SA
ML
MS
MLS
ND
ND
ND
产气荚膜梭状
芽孢杆菌
S ND ND
链霉菌 M
L
L
ND
3-L O-磷酸转移酶
3-L O-核苷酰转移酶
ND
ND
ND
假单孢菌 M ND ND
大肠艾希氏菌 M
M
M
红霉素 I型酯酶
红霉素 II型酯酶
大环内酯 2’-磷酸转移酶
pIP1100
pIP1527
ND
ereA
ereB
红霉素
酯酶的
作用机
制
（三）核糖体改变或修饰机制介导大的细菌对大
环内酯类抗生素产生的耐药性
抗性细菌第三个产生耐药性的途径就是改
造或修饰核糖体上的红霉素作用位点，也
就是通过直接作用核糖体上的红霉素作用
位点来影响红霉素抗菌作用，这种直接作
用方式既可以通过突变作用位点的碱基及
蛋白来完成；
也可以通过产生一种抗性短肽直接将红霉
素从核糖体的结合位点上替代下来。
1、核糖体大亚基的 23SrRNA
碱基突变产生的抗性
核糖体大亚基的 23 SrRNA 碱基突变引起红霉
素耐药性的报道很多，主要集中在结构域 Ⅱ 和
结构域 V两个位置上发生突变；结构域 V的碱基
突变主要在 G2057,A2058,A2059,C2611位置
上,由于 G2057～ C2611碱基对既能稳定核糖体
23S rRNA的三级结构，又是红霉素在结构域上
的结合位点。
所以由 G2057,C2611碱基突变引起的 2057～
2611碱基对破坏能导致组成型核糖体变化，造
成红霉素对核糖体亲和力降低，从而产生红霉
素抗性。
肽酰转移酶环结构
肽酰转移酶环及邻近碱基的改变对抗生素敏感性的影响
碱基发生改变的位点及种类 微生物名称 对抗生素敏感性的影响
C2611U
C2611U
C2611G
C2611G
C2611G
大肠艾希氏菌
Chlamydomonas reinhardtii
酿酒酵母
Chlamydomonas moewusei
Chlamydomonas reinhardtii
Eryr Linr Sgbr
Eryr Clnr
Eryr Spir
Eryr
Eryr Clnr
G2032A
G2032A
G2032U
G2032C
Nicotiana pltonbaginafolia
大肠艾希氏菌
大肠艾希氏菌
大肠艾希氏菌
Linr
Eryhs Clnr Camr
Eryhs Clns Camr
Eryhs Clns Cams
G2057A
G2057A
Chlamydomonas reinhardtii
大肠艾希氏菌
Eryr Lins Clns
Eryr Camr
A2058G
A2058G
A2058G
A2058G
A2058G
A2058C
A2058U
A2058U
Chlamydomonas reinhardtii
大肠艾希氏菌
Nicotiana pltonbaginafolia
酿酒酵母
intracellulare 分支杆菌
intracellulare 分支杆菌
大肠艾希氏菌
intracellulare 分支杆菌
Eryr Linr Camr
Eryr
Linr
Eryr
Clar
Clar
Eryr
Clar
A2059G Nicotiana
pltonbaginafolia
Linr
A2062C halobiton嗜盐菌 Camr
G2447C
G2447A
Honia sapiens
酿酒酵母
Anir
Camr
A2451U Musmucseulus Camr
C2452A
C2452A
C2452U
C2452U
C2452U
Honia sapiens
Honia sapiens
Musmucseulus
Sulfolobus
acidoculdarius
Tetrahymena thermophila
Camr
Camr
Camr
Camr Carr Celr
Anir
A2453C Halobiton嗜盐菌 Anir
A2503C
A2503C
大肠艾希氏菌
酿酒酵母
Camr
Camr
U2504C
U2504A
U2503C
Honia sapiens
Honia sapiens
Musmucseulus
Camr
Camr
Camr
2、甲基转移酶 Erm家族催化的 A2058
甲基化引起的抗性
最广泛的红霉素抗性产生及传播的机制是
通过在 A2058的 N6上单甲基和双甲基化 来降
低红霉素与 RNA的亲和力而产生抗性，这个
修饰是由 S-腺苷 -L-甲硫氨酸（ AdoMet）依
赖的甲基转移酶 Erm家族催化的,Erm家族
成员的序列具有 24.6%～ 85%
2、甲基转移酶 Erm家族催化的 A2058
甲基化引起的抗性
Erm机制是金黄色葡萄球菌产生红霉素抗性的主
ermA,ermB、
ermC及 ermF这四个基因的产物来甲基化修饰碱基
而得到红霉素抗性的，这些红霉素抗性菌株可以
分成两种类型,
一类是组成型抗性菌株,其能在超过 100μg/mL 的
红霉素浓度下生长；
另一类是诱导型抗性菌株,能在亚抑制单位的抗
生素浓度诱导下对高浓度的红霉素形成抗性。这
种诱导调节的作用机制可以用图来解释。
基因 微生物来源
ermA 金黄色葡萄球菌
emAM 血链球菌
ermB 金黄色葡萄球菌
ermBC 大肠艾希氏菌
ermB类 粪链球菌
ermC 金黄色葡萄球菌
ermCD 白喉棒壮杆菌
ermD 地衣型芽孢杆菌
ermE 红霉糖多孢菌
ermF 脆弱拟杆菌,
ermFS 脆弱拟杆菌
ermFU 脆弱拟杆菌
ermG 芽孢杆菌
ermGT reuteri乳酸杆菌
ermIM 枯草杆菌
ermJ 炭疽杆菌
ermK 地衣型芽孢杆菌
ermM 表皮葡萄球菌
ermP 产气荚膜梭状芽孢杆菌
ermQ 产气荚膜梭状芽孢杆菌
ermR(ermA’AR) 藤黄节杆菌
ermSF 费氏链霉菌
ermTR 酿脓链球菌
ermZ 艰难梭菌
不
同
微
生
物
来
源
的
甲
基
化
酶
的
基
因
3、核糖体大亚基上蛋白质突变引起的抗性
核糖体蛋白质 L4和 L22突变能引起红霉素抗性，在
大肠埃希氏菌和肺炎链球菌的抗性菌株中均发现
这一现象。对 L4和 L22蛋白突变所引起的抗性机制
的解释是,
一是 结合在 23S rRNA 结构域 I上的 L4和 L22突
变会造成整个 23S rRNA的整体结构变化，从而影
响了红霉素作用的其它靶位点与红霉素的结合；
二是 L4和 L22突变降低了红霉素与核糖体的结合
作用，因为红霉素是通过结合在肽链释放隧道上
L4和 L22形成的狭小门防位置，而促使肽链无法进
入才抑制蛋白合成的。
4、抗性短肽所引起的抗性
近来发现了一种新的红霉素抗性机制，是
通过一些特殊的短肽与核糖体相互作用而
产生的。在大肠埃希氏菌中一些 23S rRNA
片段（均包含碱基 1233～ 1348）的过量表
达能导致产生红霉素抗性的现象，这些片
段称为 E-RNA；
经缺失分析发现其实只需有小片段（碱基
1235～ 1268）的表达就足以提供红霉素的
抗性了，这个片段称为 E-RNA34。
二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制
对链阳性菌素产生耐药性的问题首先在葡
萄球菌中发现，其仅对链阳性菌素 A组分产
生耐药性 ;
葡萄球菌中有很多编码对链阳性菌素 A产生
耐药性的基因如，编码酰基转移酶的
vat(A),vat(B)和 vat(C)；编码涉及到外
泵系统的 ATP结合蛋白的 vga(A)和 vga(B)。
二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制
? 在肠球菌中，粪肠球菌对链阳性菌素 A和 B
表现为天然抗性，而分离的大多数屎肠球
菌对其是敏感的 ;
? 在对链阳性菌素 A和 B产生耐药性的粪肠球
菌中分离到了 satA和 satG两个编码酰基转
移酶的基因，现在已经分别重新命名为
vat(D)和 vat(E)。
链阳性菌素 A衍生物达福霉素被钝化酶
（酰化酶）修饰的位点
链阳性菌素 B衍生物喹奴普丁被钝化酶
（裂合酶） 修饰的作用位点
Vgb裂合酶最小底物的结构
三、细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制
在 这两种细菌中，通过钝化酶的作用使抗
生素分子中的４位核苷酰化成为 4（ 5’-核糖
核苷） 林可霉素或氯林可霉素（如图所
示），这与在链霉菌中发现的钝化机制不
同。
细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制
第四节 新型大环内酯类抗生素的研究开发
新型大环内酯类抗生素的研究开发
O
O
O
O
O
H O
O H
O H
1
6
8
9
1 1
1 2
E M - A
O
O H
O M e
O
N M e
2
H O
4 "
2 '
3 '
* 8 - F ( 氟 红 霉 素 )
8 - O H
6 - O - 甲 基 ( 克 拉 红 霉 素 )
* 3 - C = O
4 " - O S O
2
- R
4 " = O,4 " = N O H,4 " - N H - R
* 4 - H,* 4 " - O - R,* 4 " - O C O - N H
2
4 " - O C O - R
9 - 氨 基 乙 叉 ( 地 红 霉 素 )
9 = N O H,9 = N - N H
2
,9 - N H
2
9 - N H - T s,* 9 - N R R ',* 9 = N O - R
* 9 - S H,* 9 - d e o x o
* 9 - d e o x o - a z a - h o m o
( 阿 齐 红 霉 素 )
9 = N O - M E M ( 罗 红 霉 素 )
* t r a n s l a c t o n i z a t i o n
( 产 物 )
1 1,1 2 - a c e t a l
1 1,1 2 - c a r b o n a t e
( D a v e r c i n )
* 1 1 - O - R,* 1 1 = O
* 1 1,1 2 - c a r b a m a t e
* 9,1 1 - o r 1 1,1 2 - m e t h y l e n e
* 1 1 - N H
2
- 6,9 - e p o p x y
* 1 2 - O - R * 1 2 - c a r b a m a t e
* 1 4 - O H * 2 1 - O H * 2 1 - N M e
2
* 6 - O C O N H
2
* 6 - O A c,* 6 - d e o x y
2 ' - p r o p i o n a t e 3 ' - l a u r y l s u l f a t e
2 ' - e t h y l s u c c i n a t e
* 2 ' - a c e t a t e 3 ' - s t e a r a t e ( A c i s t r a t e )
* 2 ' - O - T M S
3 ' - s t e a r a t e 2 ' - N M e
2
3 " - R
3 ' - l a c t o b i o n a t e
* 3 ' - c y s t e i n e s a l t ( S t i n o p r a t e )
3 ' - N M e - R,N M e
2
R - X
( * M o t i l i d e,E M 5 2 3 )
4 ' - O H
后 于 克 拉 红 霉 素
C H
3
O
O
H
3
C
N
C H
3
C H
3
H
3
C
O H
C H
3
O H
H
3
C
O H
O O
O C H
3
O
N C H
3
H
3
C
C H
3
H O
O
O C H
3O
O H
C H
3
H
3
C
O
N H
H
3
C
H
3
C
C H
3
O
O
C H
3
O
O H
C H
3
O H
H
3
C
H
3
C
O
N C H
3
H
3
C
C H
3O
H O
O
O
O C H
3
O H
C H
3
C H
3
O
H
3
C O
罗红霉素 地红霉素
O H
H
3
C
O
H
3
C
O H O C H
3
C H
3
H
3
C
C H
3
O
C H
3
O
O
O
H
3
C
O
O C H
3
C H
3
O H
C H
3
O
H O
N
C H
3
H
3
C
C H
3
克拉红霉素
氟红霉素
N
O
H
3
C
O H
O H
H
3
C
O
C H
3
C H
3
H
3
C C H
3
O H
C H
3
H
3
C
O C H
3
N
H
3
C
C H
3
O
H O
O
O C H
3
O
C H
3
O H
C H
3阿齐红霉素
O
O
H
3
C O
H
3
C O H
O H
C H
3
H C
O
O
N C H
3
H
3
C
C H
3
H O
O
O
O
O
C H
3
C H
3
O
C H
3
O
O
C H
3
罗他霉素
O
O
C H
3
O
O
H
3
C O
O
H
3
C
O
H O
C H
3
O
O
O
C H
3
O
C H
3
O
N
C H
3
H C
O
O
C H
3
H
3
C
C H
3
C H
3
O
C H
3
O
乙酰麦迪霉素
品名 化学结构 抗菌谱 临床药理
罗红霉素 (RXM) 14元环 C-9肟衍生物 与 EM近似 血峰浓度高，消除半衰期
12 h，组织渗透性好
地红霉素 (DRM) 14元环 C-9,11恶嗪
衍生物
与 EM近似 组织浓度高且持久，血药
克拉红霉素 (CAM) 14元环 6-O-甲基衍生
物
抗革兰阴性菌及军团
菌
血药浓度与组织浓度均高
氟红霉素 (FUM) 14元环 8-氟基衍生物 与 EM近似 组织浓度较高，血中半衰
期 8h
阿齐红霉素 (AZM) 15元环 C-9”叔胺衍生
物
抗革兰阴性菌 组织浓度明显高于血药浓
度且持久，胞内浓度
高
罗他霉素 (RKM) 16元环 3”-酯衍生物 抗军团菌、支原体和
部分耐 EM葡球菌
组织浓度高于血药浓度，
胞内浓度高
米欧卡霉素（ MOM，
乙酰麦迪霉素）
16元环 3”-酯衍生物 与 RKM近似 血药浓度及半衰期均优于
母体化合物麦迪霉素
新大环内酯抗生素特征比较
抗菌药物名称 试验浓度范围
（ μg/ml ）
MIC（ μg/ml ）
范围 50% 90%
二甲胺四环素 0.0078— 8 0.062— 0.25 0.125 0.25
红霉素 0.00024— 0.25 0.0019— 0.0078 0.0039 0.0078
甲红霉素 0.00024— 0.25 0.00048—
0.0039
0.0019 0.0019
罗红霉素 0.00024— 0.25 0.0019— 0.0078 0.0039 0.0078
阿齐霉素 0.00003—
0.031
0.00006—
0.00048
0.00024 0.00048
交沙霉素 0.00024— 0.25 0.0019— 0.0313 0.0078 0.0156
左氧氟沙星 0.0078— 8 0.125— 0.5 0.25 0.25
泰莱霉素 0.00003—
0.031
0.00024—
0.0019
0.00097 0.00097
泰利霉素和其它一些抗菌药物的抗肺炎支原体活性比较
泰利霉素的化学结构
菌 株 MIC（ μg/ml ）
泰利霉素 红霉素
康氏立克次氏体 (Richettsia conorii) Moroccan (ATC VR— 14) 0.5 8
康氏立克次氏体 (Richettsia conorii) serotype Israeli 0.5 8
立氏立克次氏体 (Richettsi rickettsii) Sheila Smith
(ATCC VR— 149)
0.5-1 8
Rickettsia africae 0.5 8
斑疹伤寒立克次氏体 (Rickettsia typhi) Wilnmington (ATCC VR— 144) 0.5 0.5-1
普氏立克次氏体 (Rickettsia prowazekii) Breinl (ATCC VR— 142) 0.5 0.125-0.25
汉氏巴尔通氏体 (Bartonella henselae) Houston 1 (ATCC 49882)和 UR.LL.E.9 0.003 0.06-0.25
五日热巴尔通氏体 (Bartonella quinana) Oklahoma (ATCC49793)和 UR.P.IE.H2 0.006 0.006-0.12
杆状巴尔通氏体 (Bartonella baciliiformis)KC583(ATCC35685)KC584(ATCC35686) 0.015 0.06
Acochaca 812，和 Moazon 269 伯氏考克氏体
Nine Mile 1 8
Q212 1 8
Priscilla 1 8
和红霉素对立克次氏体、巴尔通氏体和伯氏考克氏体的 MICs比较
Cethromycin的化学结构
抗菌药物 MIC（ μg/ml ） MBC（ μg/ml ）
90% 范围 50% 90% 范围
Cethromycin 0.008-0.015 0.015 0.015 0.008-0.015 0.015
泰莱霉素 0.015-0.25 0.03 0.06 0.015-0.25 0.06
阿齐霉素 0.015-0.125 0.06 0.125 0.015-0.125 0.125
甲红霉素 0.015-0.125 0.03 0.06 0.015-0.125 0.06
红霉素 0.015-0.06 0.03 0.06 0.015-0.06 0.06
左氧氟沙星 0.125-0.25 0.25 0.25 0.125-0.25 0.25
Cethromycin与其它 5种抗菌药物对 20株肺炎衣原体分离株的体外活性
EA-0769的化学结构
第五节
大环内酯类抗生素的拓宽应用研究
大环内酯类抗生素的拓宽应用研究
1
2、肺囊性纤维症 (DPB) ；
3、肺炎衣原体感染 ；
4、促进胃排空 ；
5、恶性胸水 ；
6、抗血管生成；
7、铜绿假单孢菌感染 ；
8、其它 。
化合物 R1 R2 R3
EM 574(1) i-Pr H H
EM 523(2) Et H H
EM 574P1(3) i-Pr H OH
EM 574P2(4) i-Pr OH H
EM 523P1(5) Et H OH
EM 523P2(5) Et OH H
EM-574,EM523及其类似物的化学结构
化合物 收缩活力 EC50 nm GMS活力 ED200 μ g/kg.iv
EM 574(1) 1.6 0.96
EM 523(2) 3.6 6.1
EM 574P1(3) 2.6 0.38
EM 574P2(4) 1.3 0.40
EM 523P1(5) 2.7 4.0
EM 523P2(5) 3.6 2.1
EM-574,EM523及其类似物的药理学活性
当前大环内酯类抗生素结构改造的研究方向
(1)继续修饰红霉素化学结构；
(2)寻找具有抗菌特点的新大环内酯；
(3)探索具有抗菌活性以外其他生理活性的物
质；
(4)
谢谢
