第二十三章
非临床用微生物药物
第一节 聚醚类抗生素
第二节 非典型大环内酯类抗生素
第三节 其他类别的非临床用微生物药物
第一节 聚醚类抗生素
? 所谓聚醚类抗生素，即是指分子中含有众多环
状醚键的化合物。这类抗生素在结构上的共同
特征是,在分子的一端带有一个游离的羧基、
C-甲基,C-乙基一系列的含氧官能团 (包括醚
基、羧基、羟基和羰基 ),以及存在有半缩醛和
螺缩酮。这类抗生素的最大特点是具有抑制球
虫的活性,它们对家禽的球虫显示选择毒性,且
很少为宿主的消化道所吸收。这类抗生素的作
用是作为离子载体干涉细胞膜离子的转运。
第一节 聚醚类抗生素
? 细胞为了正常的生长和繁殖,就必须通过细胞质膜
将各种物质摄入胞内或将无用的物质排至胞外。
对各种特异地透过细胞膜的物质,要以存在于膜上
的载体作媒介进行转运。已知其中包括 Na+-K+-
ATP酶、结合蛋白系统、磷酸转移酶系统等。聚
醚类抗生素如盐霉素、莫能菌素以及具有酯肽结
构的撷氨霉素等的作用机制为充当 K+类离子的载
体。如撷氨霉素和 K+等一价阳离子生成脂溶性的
复合物,它与 K+形成的复合物的稳定性要比与 Na+
的复合物的大一万倍。撷氨霉素如同膜上的载体,
与 K+离子形成的复合物透过细胞质膜后被解离。
O O O
O
H
C H 3
C H 3
H O
O H
H
H 3 C
C H 3
HC H 3
HO
H O
H 3 C
C H 3
H 3 C O
H
C O O H
H 3 C O O O
O
H
C H 3
C H 3
H O C H 3
H
O
C H 3
HO
H O
C H 3O
H
H
H 3 C
O H
H 3 C O
C O O N H 4
O C H 3
H 3 C
O C H 3
O C H 3
O C H 3
H
C H 3
H O
H 3 C
C O O H
O
O
O
H
C H 3
O H
C H 3
C H 3
C H 3
C H 3H
O HH
HH 3 C
H
H
C H 3
盐霉素
莫能菌素
马杜拉霉素
沙里拉霉素
O O
H
C H 3
H
H 3 C
H
C H 3
C H 3
O H
H O O C
C H 3 C H 3
O
O
O
C H 3
O
O H
C H 3
H
C H 3
O H
C H 3
饲料（碳水化合物）
单糖
丙酮酸盐
a b
丙酸 乙酸
丁酸
瘤胃中碳水化合物的发酵降解途径
聚醚抗生素对某些离子的选样结合特性
抗生素名称 离子选择性
对一价离子的选择性 对二价离子的选择性
盐霉素 K+>Rb+>Na+>Ca+>Li+
莫能菌素 Na+>>K+>Rb+>Li+>Cs+
尼日利亚霉素 K+>Rb+>Na+>Cs+>Li+
Lasalocid A Cs+>Rb+>,K+>Na+>Li+ Ba2+>Ca2+>Mg2+
Lysocellin Rb+>K+>Na+>NH4+ Ba2+>Mg2+>Ca2+
A-23817 Li+>Na+>K+ Ca2+>Mg2+>Ba2+
抗生素 6016 NH4+,K+>Rb+,Na+>Li+ Mg2+>Ca2+>Ba2+
南昌霉素 A的化学结构
第二节
非典型大环内酯类抗生素
非典型大环内酯类抗虫抗生素是一族亲
水化合物，具有广谱抗线虫类及节肢动物
活性。就结构而言，与传统的大环内酯类
抗生素相似，但由于没有抗微生物的特性，
因此将其称之为非典型的大环内酯类
（ atypical macrocyclic lactones,AMLs）
抗虫抗生素。
主要的杀虫试剂的类别
杀 虫 剂 分 类 示 例
抗生素类杀虫剂
大环内酯类杀虫剂
Avemectin类
Milbemycin类
Allosamidin； Thuringiensin
Sprinsad
Abamectin； Doramectin
Milbemectin； Moxidectin
无机物类杀虫剂
含砷类杀虫剂
氨基甲酸盐类杀虫剂
氟类杀虫剂
copper oleate等 6种
Calcium arsenale等 5类
苯并呋喃氨甲基甲酸盐等 4类
氟化钠等 5种
有机物类杀虫试剂
昆虫生长抑制剂
nicotinoid类杀虫剂
有机氯类杀虫剂
有机磷杀虫剂
二硝基酚类杀虫剂
甲脒类杀虫剂
几丁质合成抑制剂等 8大类
nitroguanidine insecticides等 3类
bomo-DDT 等 11种
organophosphate insecticides等 7大
类
dinex等 4种
丙烯腈；二溴化物等 12种
非典型大环内酯类抗生素
? 目前，在美国有六种大环内酯类抗虫生物
药物在市场上出售,Ivermectin、
Eprinnomectin,Moxidectin、
Selamectin,Doramectin和 Milbemycin。
这些药物都是 Avermectin家族成员，其或
是直接来源于微生物代谢产物，或是经过
化学修饰的结构类似物，市场前景被非常
看好，以至有些生产商已经终止了部分化
学合成驱虫药物的生产。
二、非典型大环内酯类抗虫抗生素
的来源和结构特征
这类抗虫抗生素较细一点来分可分成为
阿维菌素类（ avermectins）和
milbemycins类抗虫抗生素，就结构而言，
milbemycins其实就是在 C13处不存在糖结
构，因此，也称之为无糖型阿维菌素类。
名称
（商品名）
来源（生产商） 结构特征
Avermectins 由 Streptomyces avermitilis产生。日
本北里大学和北里研究所以及
Merck公司为主的研究小组分别
对它进行了深入的研究。
野生型产生菌产生 8个结构类似物，
其中 4个含量较高的为
A1a, A2a,B1a,B2a,4个含量较
低的为 A1b, A2b,
B1b,B2b。另外在发酵过程中还产
生微量的寡霉素。
化学结构见图 23－ 4。
Abamectin
（ Agri-
Mek；
Avid；
Zephyr）
为从 Avermectin发酵液中分离 B1a
（不低于 80%）和 B1b（不高于
20%）的混合物。
(Novartis)
化学结构见图 23－ 4。
O
C H
3
O
O
O
O
C H
3
O H
O H
C H
3
H
H
H
O
H
3
C
OH
3
C
O C H
3
O
OH
3
C
H O
O C H
3
C o m p o n e n t B
1 a
R = C H
2
C H
3
C o m p o n e n t B
1 b
H
H
H
R = C H
3
C H
3
H R
Ivermectin
（ Cardomec ；
Cardotek-30 ；
Eqvalan ；
Heartgard 30 ；
Ivomec ；
Mectizan ；
Stromectol ；
Zimecterin
）
为 Abamectin的半合成
衍生物：其中 22,23-
dihydroavermectin B1a
大于 80%； 22,23-
dihydroavermectin B1b
小于 20%。
（ Merck and Co.）
O
O
O
O O
O O
O
C H
3
C H
3
O C H
3
H
N
H
3
C
O C H
3
H
3
C
C H
3
O H
H
O H
C H
3
H
H
H
3
C
C o m p o n e n t B
1 a
H
H
R = C H
2
C H
3
C o m p o n e n t B
1 b
R
H
O
H
3
C
R = C H
3
Emanectin
（ Affirm；
Proclaim)
为 Avermectins的半合成
衍生物：其中含有 (9：
1)的 4primeprime- epi-
(methylamino)-
4primeprime-
deoxyavermectin B1a和
4primeprime- epi-
(methyl amino)-
4primeprime-
deoxyavermectin B1b 。
(Novartis)
O
O
O
O O
O O
O
C H
3
C H
3
O C H
3
H
N
H
3
C
H
O C H
3
H
3
C
H
H
3
C
C H
3
O H
H
O H
C H
3
H
H
H
R
H
O
H
3
C
O
c o m p o n e n t B
1 a
,R = C
2
H
5
c o m p o n e n t B
1 b
,R = C H
3
Eprinomectin
（ Eprinex
）
为 Avermectins的半合成
衍生物：其中
(4primeprime R )-
4primeprime- epi-
(Acetylamino)-
4primeprime-
deoxyavermectin B1a不
低于 90%,(4primeprime
R )-4primeprime- epi-
(Acetylamino)-
4primeprime-
deoxyavermectin B1b不
高于 10%。
(Merck and Co.)
O
H
3
C O
O H
O
O
H
3
C
H
3
C O
O
O
O
C H
3
O
H
3
C
O
Y
X
C H
3
R
2
O
C H
3
R
1
O H
1
7
5
4
2 2
2 3
2 5
C H
3
Doramectin
（
Dectomax）
利用 Avermectins产生菌的
阻断突变株，在其发酵培养
过程中添加环己酸，进行定
向生物合成得到。为 25-
cyclohexylavermectin B 1。
(Pfizer)
R2=环己烷
O
H O
O O
O
O
O
O
C H 3
O C H
3
H 3 C
H
3
C
C H 3
O H
H
C H
3
H
H
H
N
H O
Selamectin
（ Revolution
）
为半合成产品,5-
oxoimino-25-cyclohexyl
avermectin B1
monosaccharide
(Pfizer)
Mibemycins 由 Streptomyces
hygroscopicus subsp,
aureola crimosus直接产生。
或者由其突变株及
Streptomyces sp E225产生。
野生型菌株可产生 a1～ a10和 b1～ b3等 多个
同
系物。如图 23－ 5所示
突变株可产生 D,E,F,G,H,J,K等
Streptomyces sp E225在不同条件下可产生另外
14种新
的结构类似物。
O
O O
O R
C H
3
H
3
C
C H
3
H
H
O
C H
3
O H
O H
H
H
M i l b e m y c i n A
3
R = C H
3
M i l b e m y c i n A
4
R = C H
2
C H
3
Milbemectin
（ Koromite
,
Milbeknock)
由 Streptomyces
hygroscopicus subsp,
aureolacrimosus SANK
60576直接发酵产生,
为 milbemycin A3 和 A 4
的 3,7组分的混合物。
(Sankyo)
O
O
O
O
C H
3
O H
O
C H
3
1
2
5
6
8
1 2
1 3
1 7
1 9
2 2
2 3
2 4
N O H
H
3
C
H
C o m p o n e n t A
4
R = C H
2
C H
3
C o m p o n e n t A
3
R = C H
3
R
H
Milbemycin
Oxime
（
Interceptor
,Milbemax)
为 milbemycins的肟半合
成衍生物，其中
milbemycin A4 5-肟不低
于 80%,milbemycin A3
5-肟不高于 20%。
（ Ciba-Geigy)
O
O O
O
C H
3
H
3
C
C H
3
H
C H
3
C H
3
H
O
C H
3
O H
O H
H
H
C H
3
O H
Nemadectin 由 Streptomyces
cyaneogriseus ssp,
noncyanogenus 和
Streptomyces
thermoachaensis产生，作
为用于制备 Moxidectin的前
体。
O
O O
O
C H
3
H
3
C
C H
3
H
C H
3
C H
3
H
O
C H
3
O H
O H
H
H
N
C H
3
H
3
C O
Moxidectin
（
Cydectin；
Moxidec；
Vetdectin ）
为发酵产物 Nemadectin的 23-
甲基肟半合成衍生物。
(Am,Cyanamid)
O C O C H (C H 2)3C H 3CH 3
O C O C H (C H 2)3C H 3CH 3
O C O C H (C H 2)3C H 3CH 3
O C O C H (C H 2)3C H 3CH 3
NHCH3OCO
NHCH3OCO
NHCH3OCO
Milbemycins R1 R2 R3 R4 R5
?1 OH CH3 CH3 H H
?2 OCH3 CH3 CH3 H H
?3 OH CH3 C2H5 H H
?4 OCH3 CH3 C2H5 H H
?5 OH CH3 CH3 OH
?6 OCH3 CH3 CH3 OH
?7 OH CH3 C2H5 OH
?8 OCH3 CH3 C2H5 OH
?9 OH CH3 H H
?10 OH C2H5 H H
?1＊ OCH3 CH3 CH3 H H
?2＊ OCH3 CH3 H H
?3＊ OH CH3 CH3 H H
D OH CH3 CH(CH3)2 H H
F OH CH(CH3)2 H H
G OCH3 CH3 CH(CH3)2 H H
J =O CH3 CH3 H H
梅蛉霉素的化学结构
第三节 其他类别的非临床用抗生素
赤霉素（ gibberellin），也称赤霉酸（ gibberellin acid,GA），是一种高效
能的植物生长刺激素，对多种农作物有很强的刺激作用。赤霉素首先由日本东
京大学于 1938年发现，已经分离到的天然赤霉素类化合物达 130多种。目前工
业化的微生物菌种为赤霉菌（ Gibberella fujikuroi）。
H
O H
C H
2
C O O H
H
H O
C H
3
O
O
赤霉素 A3的化学结构
有效霉素 A的化学结构
H O
O H
H O
H N
V a l i d a m y c i n A
H O
H O
O H
O H
O
H O
O H
O H
O H
O
井冈霉素（ jinggangmycin）是防治水稻纹枯病（ Rhizoctonia solani）的高效、
低毒的农用抗生素，它与日本的有效霉素（ validamycin）同属吸水链霉菌不同变
种产生的同一种物质，其主要有效组分为有效霉素 A
除莠霉素 A的化学结构 N
O
O
O
Me
OMe
Me
OMe
OMe
Me Me
O Me
O
2
C NH
2
H
I
除莠霉素（ herbinycin）是 1978年首先有日本学者 Satoshi Omura等在定向
筛选除草剂时，从吸水链霉菌（ Streptomyces hygrocopicus）发酵液中发
现，因为它具有除草活性，所以称之为除莠霉素，为安莎类抗生素。
除莠霉素 A
? 除莠霉素 A 的除草特点是它能选择性地抑制杂草
而对水稻没有影响。这是因为水稻和卑草分别属
于 C3和 C4植物，即 C3植物光合作用的关键酶是
1,5-二磷酸核酮糖羧化酶（ RubisCO），而 C4植
物光合作用的关键酶是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶
（ PEPC）。除莠霉素的作用靶位是磷酸烯醇式
丙酮酸羧化酶，对 1,5-二磷酸核酮糖羧化酶没有
影响。
? 除莠霉素除了正在作为除草剂开发外，目前对
它的抗病毒和抗肿瘤作用的研究比较多。已经发
现，除莠霉素对酪氨酸激酶和肿瘤血管生成都具
有较强的抑制作用。
多杀菌素
? 多杀菌素（ spinosyns）是 1985年由美国礼来公
司的 Mertz和 Yao等从刺糖多胞菌
（ Saccharopolyspora spinosa）发酵液中分离
到的一类大环内酯化合物。在天然多杀菌素分离
提取物中，两个最高活性组分多杀菌素 A和 D的混
合物被称之为 spinosad，中文通用名为多杀菌素，
它是目前商业化产品的主要成分。 1999年已经在
24个国家,100多种作物上进行了注册登记，并
在全世界范围内为广大种植者所接受。
存在于发酵液中的多杀菌素类的化学结构
脱落酸
? 脱落酸（ abscisic acid）与生长素、乙烯、
赤霉素和细胞分裂素并列为植物五大类激
素。 1963年，脱落酸首次由 Addcott
Ohkuma 等从棉花幼果中提取得到。大量
的研究证明，脱落酸在调控植物生长发育、
帮助植物抵抗不良生长环境等许多方面有
着重要的生理活性和应用价值。存在于植
物生物体内的天然活性脱落酸光学构型为
S-(+)-脱落酸，而非天然型的 R-(-)-脱落酸
仅为前者的 20~30%左右。
脱落酸的化学结构
C H
3
C O O H
O
C H
3
O H
C H
3
H
3
C
脱落酸的功能
? （ 1）促进种子和果实的贮藏物质，特别是蛋白和
糖类物质的积累。
? （ 2）能够诱导植物抗寒抗冻能力的产生，被认为
是抗冷基因表达的启动子。
? （ 3）可以提高植物的抗旱力和耐盐力。
? 除此之外，脱落酸还能控制化芽分化、调节花期
和促进生根等，在花卉园艺上有很大的应用价值。
另外，它能抑制种子在保藏期内萌发的活性，这
对种子的长期保藏非常重要。
双丙磷
P
O
H
3
C
H O
C O O H
N H
2
玉米赤霉醇
? 玉米赤霉醇（ zeranol）是一种近年来用于牛和羊等动物
快速育肥的增肉剂，其通过对玉米赤霉烯酮
（ zearalenone）的羰基还原获得。赤霉烯酮首先从发霉
的玉米中发现，目前通过 Gibberella zeae (Fusarium
graminearum)）的发酵获得，其化学结构如图 23-14所
示，为非甾体激素类化合物。在美国，对这种增肉剂的使
用，就如对家畜实行防疫一样普遍，其大约有 70%的牛在
屠宰前 100天，用专用埋植枪将药物埋于牛耳背中线距耳
根 5～ 8cm处的皮脂囊或皮下，经过 50～ 90天缓解释放，
刺激脑下垂体，增加生长激素生成与分泌，促进牛体蛋白
质和机体壮大育肥，从而达到增加产肉量的目的。
玉米赤霉烯酮和玉米赤霉醇的化学结构
玉米赤霉醇
? 但是，由于玉米赤霉醇具有雌激素效应，含有玉
米赤霉醇残留的动物性产品经食用后会引起人体
性激素机能紊乱及影响第二性征的正常发育，在
外部条件诱导下，还可能致癌。此外，玉米赤霉
醇排出动物体外后，还可对饮水和食物造成二次
污染及环境污染。欧盟于 1998年明确禁止将玉米
赤霉醇等激素类药物应用于畜禽养殖。 2002年，
我国农业部也明确禁止将玉米赤霉醇等激素类药
物用于促畜禽生长。不过，最近国内仍有厂商专
门引进国外技术，制造玉米赤霉醇后出口国外，
值得关注。
纳他霉素
? 纳他霉素（ natamycin），也称游链霉素
或匹马霉素（ pimaricin）是由纳塔尔链霉
菌（ Streptomyces natalensis）产生的一
组多烯大环内酯类抗生素，其化学结构如
图 23-15。恰塔努加链霉菌
（ Streptomyces chattanovgensis）和褐
黄孢链霉菌（ Streptomyces
gilvosporeus）也能够产生该类混合物。
纳他霉素的化学结构
O
O H
C O O H
HO H
O H
O
O O
H
3
C
O
O
H O N H
2
O H
H
3
C
H
H
纳他霉素
? 纳他霉素能够专一性地抑制酵母和霉菌，阻止丝状真菌中
黄曲霉毒素的形成。与其他抗真菌物质相比，纳他霉素对
哺乳动物细胞的毒性极低，可以广泛用于由真菌引起的疾
病。除此之外，由于纳他霉素的溶解度低，可用其对食品
表面的处理以增加食品的保质期，却不影响食品的风味和
口感。因此,40多年来食品行业对它的兴趣不减。纳他霉
素作为一种天然的食品防腐剂已被批准用于某些乳制品、
肉类、水果和饮料等许多食品工业中。目前，已成为世界
30多个国家广泛使用的一种天然食品防腐剂和抗菌添加剂，
美国 FDA于 1982年批准纳他霉素可作为食品防腐剂，我
国于 1997批准作为食品防腐剂。
纳他霉素
? 纳他霉素之所以被广泛用于食品工业，主
要是具有四个特点,
? 1）剂量低，效率高，抑菌作用比山梨酸强
50倍左右；
? 2）适用 pH范围广，而一般适用的山梨酸的
防腐效果随 pH的升高而降低；
? 3）无特殊感官形状；
? 4）抑制有害真菌而不影响有益菌群。
乳链球菌素
? 乳链球菌素（ nisin）也称乳链菌肽，是某
些乳酸链球菌产生的一种多肽化合物，由
34个氨基酸组成，其化学结构如图 23－ 16
所示。乳链球菌素在英国已经有近 50年的
使用历史，全世界有 50多个国家正在使用。
乳链球菌素的化学结构
I l e
I l e – D - D h b
–
A l a
S
A l a
–
L e u
D h a
A b u
S
A l a – L y s
–
G l yP r o
G l y
A b u
S A l a
G l y
M e t
L e uA l a
A s n
M e t
L y sA l a
A b u
H i s
A l a
A b u
S
H O - L y s – D - D h a – V a l
–
H i s
–
I l e
–
S e r
–
A l a
S
A b u ? - a m i n o b u t y r i c a c i d
D h a d e h y d r o a l a n i n e
D h b d e h y d r o b u t y r i n e
=
=
=
乳链球菌素
? 乳链球菌素能有效地抑制引起食品腐败的许多革
兰阳性菌，如：肉毒梭菌、金黄色葡萄球菌、溶
血链球菌和利斯特菌的生长和繁殖，尤其对产生
孢子的革兰阳性菌，如：枯草芽孢杆菌和嗜热脂
肪芽孢杆菌等有很强的抑制作用。广泛被用于乳
制品、罐装食品、植物蛋白食品，以及肉制品的
防腐和保鲜。在添加乳链球菌素的食品中，可以
降低灭菌温度和缩短灭菌时间，以及改善食品的
品质和降低能耗。我国于 1990年批准用于食品添
加剂。
非临床用微生物药物
第一节 聚醚类抗生素
第二节 非典型大环内酯类抗生素
第三节 其他类别的非临床用微生物药物
第一节 聚醚类抗生素
? 所谓聚醚类抗生素，即是指分子中含有众多环
状醚键的化合物。这类抗生素在结构上的共同
特征是,在分子的一端带有一个游离的羧基、
C-甲基,C-乙基一系列的含氧官能团 (包括醚
基、羧基、羟基和羰基 ),以及存在有半缩醛和
螺缩酮。这类抗生素的最大特点是具有抑制球
虫的活性,它们对家禽的球虫显示选择毒性,且
很少为宿主的消化道所吸收。这类抗生素的作
用是作为离子载体干涉细胞膜离子的转运。
第一节 聚醚类抗生素
? 细胞为了正常的生长和繁殖,就必须通过细胞质膜
将各种物质摄入胞内或将无用的物质排至胞外。
对各种特异地透过细胞膜的物质,要以存在于膜上
的载体作媒介进行转运。已知其中包括 Na+-K+-
ATP酶、结合蛋白系统、磷酸转移酶系统等。聚
醚类抗生素如盐霉素、莫能菌素以及具有酯肽结
构的撷氨霉素等的作用机制为充当 K+类离子的载
体。如撷氨霉素和 K+等一价阳离子生成脂溶性的
复合物,它与 K+形成的复合物的稳定性要比与 Na+
的复合物的大一万倍。撷氨霉素如同膜上的载体,
与 K+离子形成的复合物透过细胞质膜后被解离。
O O O
O
H
C H 3
C H 3
H O
O H
H
H 3 C
C H 3
HC H 3
HO
H O
H 3 C
C H 3
H 3 C O
H
C O O H
H 3 C O O O
O
H
C H 3
C H 3
H O C H 3
H
O
C H 3
HO
H O
C H 3O
H
H
H 3 C
O H
H 3 C O
C O O N H 4
O C H 3
H 3 C
O C H 3
O C H 3
O C H 3
H
C H 3
H O
H 3 C
C O O H
O
O
O
H
C H 3
O H
C H 3
C H 3
C H 3
C H 3H
O HH
HH 3 C
H
H
C H 3
盐霉素
莫能菌素
马杜拉霉素
沙里拉霉素
O O
H
C H 3
H
H 3 C
H
C H 3
C H 3
O H
H O O C
C H 3 C H 3
O
O
O
C H 3
O
O H
C H 3
H
C H 3
O H
C H 3
饲料（碳水化合物）
单糖
丙酮酸盐
a b
丙酸 乙酸
丁酸
瘤胃中碳水化合物的发酵降解途径
聚醚抗生素对某些离子的选样结合特性
抗生素名称 离子选择性
对一价离子的选择性 对二价离子的选择性
盐霉素 K+>Rb+>Na+>Ca+>Li+
莫能菌素 Na+>>K+>Rb+>Li+>Cs+
尼日利亚霉素 K+>Rb+>Na+>Cs+>Li+
Lasalocid A Cs+>Rb+>,K+>Na+>Li+ Ba2+>Ca2+>Mg2+
Lysocellin Rb+>K+>Na+>NH4+ Ba2+>Mg2+>Ca2+
A-23817 Li+>Na+>K+ Ca2+>Mg2+>Ba2+
抗生素 6016 NH4+,K+>Rb+,Na+>Li+ Mg2+>Ca2+>Ba2+
南昌霉素 A的化学结构
第二节
非典型大环内酯类抗生素
非典型大环内酯类抗虫抗生素是一族亲
水化合物，具有广谱抗线虫类及节肢动物
活性。就结构而言，与传统的大环内酯类
抗生素相似，但由于没有抗微生物的特性，
因此将其称之为非典型的大环内酯类
（ atypical macrocyclic lactones,AMLs）
抗虫抗生素。
主要的杀虫试剂的类别
杀 虫 剂 分 类 示 例
抗生素类杀虫剂
大环内酯类杀虫剂
Avemectin类
Milbemycin类
Allosamidin； Thuringiensin
Sprinsad
Abamectin； Doramectin
Milbemectin； Moxidectin
无机物类杀虫剂
含砷类杀虫剂
氨基甲酸盐类杀虫剂
氟类杀虫剂
copper oleate等 6种
Calcium arsenale等 5类
苯并呋喃氨甲基甲酸盐等 4类
氟化钠等 5种
有机物类杀虫试剂
昆虫生长抑制剂
nicotinoid类杀虫剂
有机氯类杀虫剂
有机磷杀虫剂
二硝基酚类杀虫剂
甲脒类杀虫剂
几丁质合成抑制剂等 8大类
nitroguanidine insecticides等 3类
bomo-DDT 等 11种
organophosphate insecticides等 7大
类
dinex等 4种
丙烯腈；二溴化物等 12种
非典型大环内酯类抗生素
? 目前，在美国有六种大环内酯类抗虫生物
药物在市场上出售,Ivermectin、
Eprinnomectin,Moxidectin、
Selamectin,Doramectin和 Milbemycin。
这些药物都是 Avermectin家族成员，其或
是直接来源于微生物代谢产物，或是经过
化学修饰的结构类似物，市场前景被非常
看好，以至有些生产商已经终止了部分化
学合成驱虫药物的生产。
二、非典型大环内酯类抗虫抗生素
的来源和结构特征
这类抗虫抗生素较细一点来分可分成为
阿维菌素类（ avermectins）和
milbemycins类抗虫抗生素，就结构而言，
milbemycins其实就是在 C13处不存在糖结
构，因此，也称之为无糖型阿维菌素类。
名称
（商品名）
来源（生产商） 结构特征
Avermectins 由 Streptomyces avermitilis产生。日
本北里大学和北里研究所以及
Merck公司为主的研究小组分别
对它进行了深入的研究。
野生型产生菌产生 8个结构类似物，
其中 4个含量较高的为
A1a, A2a,B1a,B2a,4个含量较
低的为 A1b, A2b,
B1b,B2b。另外在发酵过程中还产
生微量的寡霉素。
化学结构见图 23－ 4。
Abamectin
（ Agri-
Mek；
Avid；
Zephyr）
为从 Avermectin发酵液中分离 B1a
（不低于 80%）和 B1b（不高于
20%）的混合物。
(Novartis)
化学结构见图 23－ 4。
O
C H
3
O
O
O
O
C H
3
O H
O H
C H
3
H
H
H
O
H
3
C
OH
3
C
O C H
3
O
OH
3
C
H O
O C H
3
C o m p o n e n t B
1 a
R = C H
2
C H
3
C o m p o n e n t B
1 b
H
H
H
R = C H
3
C H
3
H R
Ivermectin
（ Cardomec ；
Cardotek-30 ；
Eqvalan ；
Heartgard 30 ；
Ivomec ；
Mectizan ；
Stromectol ；
Zimecterin
）
为 Abamectin的半合成
衍生物：其中 22,23-
dihydroavermectin B1a
大于 80%； 22,23-
dihydroavermectin B1b
小于 20%。
（ Merck and Co.）
O
O
O
O O
O O
O
C H
3
C H
3
O C H
3
H
N
H
3
C
O C H
3
H
3
C
C H
3
O H
H
O H
C H
3
H
H
H
3
C
C o m p o n e n t B
1 a
H
H
R = C H
2
C H
3
C o m p o n e n t B
1 b
R
H
O
H
3
C
R = C H
3
Emanectin
（ Affirm；
Proclaim)
为 Avermectins的半合成
衍生物：其中含有 (9：
1)的 4primeprime- epi-
(methylamino)-
4primeprime-
deoxyavermectin B1a和
4primeprime- epi-
(methyl amino)-
4primeprime-
deoxyavermectin B1b 。
(Novartis)
O
O
O
O O
O O
O
C H
3
C H
3
O C H
3
H
N
H
3
C
H
O C H
3
H
3
C
H
H
3
C
C H
3
O H
H
O H
C H
3
H
H
H
R
H
O
H
3
C
O
c o m p o n e n t B
1 a
,R = C
2
H
5
c o m p o n e n t B
1 b
,R = C H
3
Eprinomectin
（ Eprinex
）
为 Avermectins的半合成
衍生物：其中
(4primeprime R )-
4primeprime- epi-
(Acetylamino)-
4primeprime-
deoxyavermectin B1a不
低于 90%,(4primeprime
R )-4primeprime- epi-
(Acetylamino)-
4primeprime-
deoxyavermectin B1b不
高于 10%。
(Merck and Co.)
O
H
3
C O
O H
O
O
H
3
C
H
3
C O
O
O
O
C H
3
O
H
3
C
O
Y
X
C H
3
R
2
O
C H
3
R
1
O H
1
7
5
4
2 2
2 3
2 5
C H
3
Doramectin
（
Dectomax）
利用 Avermectins产生菌的
阻断突变株，在其发酵培养
过程中添加环己酸，进行定
向生物合成得到。为 25-
cyclohexylavermectin B 1。
(Pfizer)
R2=环己烷
O
H O
O O
O
O
O
O
C H 3
O C H
3
H 3 C
H
3
C
C H 3
O H
H
C H
3
H
H
H
N
H O
Selamectin
（ Revolution
）
为半合成产品,5-
oxoimino-25-cyclohexyl
avermectin B1
monosaccharide
(Pfizer)
Mibemycins 由 Streptomyces
hygroscopicus subsp,
aureola crimosus直接产生。
或者由其突变株及
Streptomyces sp E225产生。
野生型菌株可产生 a1～ a10和 b1～ b3等 多个
同
系物。如图 23－ 5所示
突变株可产生 D,E,F,G,H,J,K等
Streptomyces sp E225在不同条件下可产生另外
14种新
的结构类似物。
O
O O
O R
C H
3
H
3
C
C H
3
H
H
O
C H
3
O H
O H
H
H
M i l b e m y c i n A
3
R = C H
3
M i l b e m y c i n A
4
R = C H
2
C H
3
Milbemectin
（ Koromite
,
Milbeknock)
由 Streptomyces
hygroscopicus subsp,
aureolacrimosus SANK
60576直接发酵产生,
为 milbemycin A3 和 A 4
的 3,7组分的混合物。
(Sankyo)
O
O
O
O
C H
3
O H
O
C H
3
1
2
5
6
8
1 2
1 3
1 7
1 9
2 2
2 3
2 4
N O H
H
3
C
H
C o m p o n e n t A
4
R = C H
2
C H
3
C o m p o n e n t A
3
R = C H
3
R
H
Milbemycin
Oxime
（
Interceptor
,Milbemax)
为 milbemycins的肟半合
成衍生物，其中
milbemycin A4 5-肟不低
于 80%,milbemycin A3
5-肟不高于 20%。
（ Ciba-Geigy)
O
O O
O
C H
3
H
3
C
C H
3
H
C H
3
C H
3
H
O
C H
3
O H
O H
H
H
C H
3
O H
Nemadectin 由 Streptomyces
cyaneogriseus ssp,
noncyanogenus 和
Streptomyces
thermoachaensis产生，作
为用于制备 Moxidectin的前
体。
O
O O
O
C H
3
H
3
C
C H
3
H
C H
3
C H
3
H
O
C H
3
O H
O H
H
H
N
C H
3
H
3
C O
Moxidectin
（
Cydectin；
Moxidec；
Vetdectin ）
为发酵产物 Nemadectin的 23-
甲基肟半合成衍生物。
(Am,Cyanamid)
O C O C H (C H 2)3C H 3CH 3
O C O C H (C H 2)3C H 3CH 3
O C O C H (C H 2)3C H 3CH 3
O C O C H (C H 2)3C H 3CH 3
NHCH3OCO
NHCH3OCO
NHCH3OCO
Milbemycins R1 R2 R3 R4 R5
?1 OH CH3 CH3 H H
?2 OCH3 CH3 CH3 H H
?3 OH CH3 C2H5 H H
?4 OCH3 CH3 C2H5 H H
?5 OH CH3 CH3 OH
?6 OCH3 CH3 CH3 OH
?7 OH CH3 C2H5 OH
?8 OCH3 CH3 C2H5 OH
?9 OH CH3 H H
?10 OH C2H5 H H
?1＊ OCH3 CH3 CH3 H H
?2＊ OCH3 CH3 H H
?3＊ OH CH3 CH3 H H
D OH CH3 CH(CH3)2 H H
F OH CH(CH3)2 H H
G OCH3 CH3 CH(CH3)2 H H
J =O CH3 CH3 H H
梅蛉霉素的化学结构
第三节 其他类别的非临床用抗生素
赤霉素（ gibberellin），也称赤霉酸（ gibberellin acid,GA），是一种高效
能的植物生长刺激素，对多种农作物有很强的刺激作用。赤霉素首先由日本东
京大学于 1938年发现，已经分离到的天然赤霉素类化合物达 130多种。目前工
业化的微生物菌种为赤霉菌（ Gibberella fujikuroi）。
H
O H
C H
2
C O O H
H
H O
C H
3
O
O
赤霉素 A3的化学结构
有效霉素 A的化学结构
H O
O H
H O
H N
V a l i d a m y c i n A
H O
H O
O H
O H
O
H O
O H
O H
O H
O
井冈霉素（ jinggangmycin）是防治水稻纹枯病（ Rhizoctonia solani）的高效、
低毒的农用抗生素，它与日本的有效霉素（ validamycin）同属吸水链霉菌不同变
种产生的同一种物质，其主要有效组分为有效霉素 A
除莠霉素 A的化学结构 N
O
O
O
Me
OMe
Me
OMe
OMe
Me Me
O Me
O
2
C NH
2
H
I
除莠霉素（ herbinycin）是 1978年首先有日本学者 Satoshi Omura等在定向
筛选除草剂时，从吸水链霉菌（ Streptomyces hygrocopicus）发酵液中发
现，因为它具有除草活性，所以称之为除莠霉素，为安莎类抗生素。
除莠霉素 A
? 除莠霉素 A 的除草特点是它能选择性地抑制杂草
而对水稻没有影响。这是因为水稻和卑草分别属
于 C3和 C4植物，即 C3植物光合作用的关键酶是
1,5-二磷酸核酮糖羧化酶（ RubisCO），而 C4植
物光合作用的关键酶是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶
（ PEPC）。除莠霉素的作用靶位是磷酸烯醇式
丙酮酸羧化酶，对 1,5-二磷酸核酮糖羧化酶没有
影响。
? 除莠霉素除了正在作为除草剂开发外，目前对
它的抗病毒和抗肿瘤作用的研究比较多。已经发
现，除莠霉素对酪氨酸激酶和肿瘤血管生成都具
有较强的抑制作用。
多杀菌素
? 多杀菌素（ spinosyns）是 1985年由美国礼来公
司的 Mertz和 Yao等从刺糖多胞菌
（ Saccharopolyspora spinosa）发酵液中分离
到的一类大环内酯化合物。在天然多杀菌素分离
提取物中，两个最高活性组分多杀菌素 A和 D的混
合物被称之为 spinosad，中文通用名为多杀菌素，
它是目前商业化产品的主要成分。 1999年已经在
24个国家,100多种作物上进行了注册登记，并
在全世界范围内为广大种植者所接受。
存在于发酵液中的多杀菌素类的化学结构
脱落酸
? 脱落酸（ abscisic acid）与生长素、乙烯、
赤霉素和细胞分裂素并列为植物五大类激
素。 1963年，脱落酸首次由 Addcott
Ohkuma 等从棉花幼果中提取得到。大量
的研究证明，脱落酸在调控植物生长发育、
帮助植物抵抗不良生长环境等许多方面有
着重要的生理活性和应用价值。存在于植
物生物体内的天然活性脱落酸光学构型为
S-(+)-脱落酸，而非天然型的 R-(-)-脱落酸
仅为前者的 20~30%左右。
脱落酸的化学结构
C H
3
C O O H
O
C H
3
O H
C H
3
H
3
C
脱落酸的功能
? （ 1）促进种子和果实的贮藏物质，特别是蛋白和
糖类物质的积累。
? （ 2）能够诱导植物抗寒抗冻能力的产生，被认为
是抗冷基因表达的启动子。
? （ 3）可以提高植物的抗旱力和耐盐力。
? 除此之外，脱落酸还能控制化芽分化、调节花期
和促进生根等，在花卉园艺上有很大的应用价值。
另外，它能抑制种子在保藏期内萌发的活性，这
对种子的长期保藏非常重要。
双丙磷
P
O
H
3
C
H O
C O O H
N H
2
玉米赤霉醇
? 玉米赤霉醇（ zeranol）是一种近年来用于牛和羊等动物
快速育肥的增肉剂，其通过对玉米赤霉烯酮
（ zearalenone）的羰基还原获得。赤霉烯酮首先从发霉
的玉米中发现，目前通过 Gibberella zeae (Fusarium
graminearum)）的发酵获得，其化学结构如图 23-14所
示，为非甾体激素类化合物。在美国，对这种增肉剂的使
用，就如对家畜实行防疫一样普遍，其大约有 70%的牛在
屠宰前 100天，用专用埋植枪将药物埋于牛耳背中线距耳
根 5～ 8cm处的皮脂囊或皮下，经过 50～ 90天缓解释放，
刺激脑下垂体，增加生长激素生成与分泌，促进牛体蛋白
质和机体壮大育肥，从而达到增加产肉量的目的。
玉米赤霉烯酮和玉米赤霉醇的化学结构
玉米赤霉醇
? 但是，由于玉米赤霉醇具有雌激素效应，含有玉
米赤霉醇残留的动物性产品经食用后会引起人体
性激素机能紊乱及影响第二性征的正常发育，在
外部条件诱导下，还可能致癌。此外，玉米赤霉
醇排出动物体外后，还可对饮水和食物造成二次
污染及环境污染。欧盟于 1998年明确禁止将玉米
赤霉醇等激素类药物应用于畜禽养殖。 2002年，
我国农业部也明确禁止将玉米赤霉醇等激素类药
物用于促畜禽生长。不过，最近国内仍有厂商专
门引进国外技术，制造玉米赤霉醇后出口国外，
值得关注。
纳他霉素
? 纳他霉素（ natamycin），也称游链霉素
或匹马霉素（ pimaricin）是由纳塔尔链霉
菌（ Streptomyces natalensis）产生的一
组多烯大环内酯类抗生素，其化学结构如
图 23-15。恰塔努加链霉菌
（ Streptomyces chattanovgensis）和褐
黄孢链霉菌（ Streptomyces
gilvosporeus）也能够产生该类混合物。
纳他霉素的化学结构
O
O H
C O O H
HO H
O H
O
O O
H
3
C
O
O
H O N H
2
O H
H
3
C
H
H
纳他霉素
? 纳他霉素能够专一性地抑制酵母和霉菌，阻止丝状真菌中
黄曲霉毒素的形成。与其他抗真菌物质相比，纳他霉素对
哺乳动物细胞的毒性极低，可以广泛用于由真菌引起的疾
病。除此之外，由于纳他霉素的溶解度低，可用其对食品
表面的处理以增加食品的保质期，却不影响食品的风味和
口感。因此,40多年来食品行业对它的兴趣不减。纳他霉
素作为一种天然的食品防腐剂已被批准用于某些乳制品、
肉类、水果和饮料等许多食品工业中。目前，已成为世界
30多个国家广泛使用的一种天然食品防腐剂和抗菌添加剂，
美国 FDA于 1982年批准纳他霉素可作为食品防腐剂，我
国于 1997批准作为食品防腐剂。
纳他霉素
? 纳他霉素之所以被广泛用于食品工业，主
要是具有四个特点,
? 1）剂量低，效率高，抑菌作用比山梨酸强
50倍左右；
? 2）适用 pH范围广，而一般适用的山梨酸的
防腐效果随 pH的升高而降低；
? 3）无特殊感官形状；
? 4）抑制有害真菌而不影响有益菌群。
乳链球菌素
? 乳链球菌素（ nisin）也称乳链菌肽，是某
些乳酸链球菌产生的一种多肽化合物，由
34个氨基酸组成，其化学结构如图 23－ 16
所示。乳链球菌素在英国已经有近 50年的
使用历史，全世界有 50多个国家正在使用。
乳链球菌素的化学结构
I l e
I l e – D - D h b
–
A l a
S
A l a
–
L e u
D h a
A b u
S
A l a – L y s
–
G l yP r o
G l y
A b u
S A l a
G l y
M e t
L e uA l a
A s n
M e t
L y sA l a
A b u
H i s
A l a
A b u
S
H O - L y s – D - D h a – V a l
–
H i s
–
I l e
–
S e r
–
A l a
S
A b u ? - a m i n o b u t y r i c a c i d
D h a d e h y d r o a l a n i n e
D h b d e h y d r o b u t y r i n e
=
=
=
乳链球菌素
? 乳链球菌素能有效地抑制引起食品腐败的许多革
兰阳性菌，如：肉毒梭菌、金黄色葡萄球菌、溶
血链球菌和利斯特菌的生长和繁殖，尤其对产生
孢子的革兰阳性菌，如：枯草芽孢杆菌和嗜热脂
肪芽孢杆菌等有很强的抑制作用。广泛被用于乳
制品、罐装食品、植物蛋白食品，以及肉制品的
防腐和保鲜。在添加乳链球菌素的食品中，可以
降低灭菌温度和缩短灭菌时间，以及改善食品的
品质和降低能耗。我国于 1990年批准用于食品添
加剂。
