第一章 绪
第一节 微生物药物的定义和组成
以及微生物药学的研究内容
抗生素的定义（ Waksman,
1942）
?“抗生素是微生物在其代谢过程中
所产生的、具有抑制它种微生物
生长及活动甚至杀灭它种微生物
性能的化学物质。,
抗生素的一般定义
?“抗生素, 是在低微浓度下有选择地抑
制或影响它种生物机能的、是在微生
物生命过程中产生的具有生物活性的
次级代谢产物及其衍生物。,
抗生素与抗菌药物的区别
? 完全通过化学合成方法制备的 磺胺类、氟喹诺酮
类和恶唑烷酮类 等抗细菌药物，以及像酮康唑类
抗真菌药物被称之为抗菌药物，而不属于抗生素
的范畴。
? 而对于像 磷霉素和氯霉素 这些原来是来源于微生
物的次级代谢产物，但由于结构简单而用化学合
成的方法代替微生物发酵法来生产制备的品种，
以及像源于微生物次级代谢产物 硫霉素,后完全
用化学合成方法制备的一系列碳青霉烯类 β -内酰
胺抗生素等，通常将其归纳在抗生素的范畴。
有关专业名词
? 在很多国外的文献中通常可以看到的有,
? antibiotics;
? anti-infective agents;
? anti-microbial agents;
? anti-bacterial agents等。
微生物药物的定义
? 由微生物（包括重组微生物）在其生命活动过程
中产生的、在低微浓度下具有生理活性的次级代
谢产物及其衍生物。
? 这些具有生理活性的次级代谢产物包括：具有抗
微生物感染、抗肿瘤和抗病毒的所谓传统的抗生
素,以及具有调节原核生物和真核生物生长、复制
等生理功能的特异性酶抑制、免疫调节、受体拮
抗、抗氧化等作用的化学物质。
初级代谢产物与次级代谢产物
作为药物的差别
? 第一，初级代谢和次级代谢是完全不同的
两个代谢系统；
? 第二，初级代谢物和次级代谢物的理化特
性有着很大的区别，后者为小分子物质，
其分子量小于 3000，且化学结构多样性；
初级代谢产物与次级代谢产物
作为药物的差别
? 第三，次级代谢物对产生它的微生物的作
用不明显或没有作用；
? 第四，初级代谢物作为药物使用时尽管也
有药理活性作用，但一般往往没有确定的
作用靶点且更多的是作为辅助或营养药物，
而次级代谢物具有确切的作用靶点和明显
的治疗效果。
初级代谢产物与次级代谢产物
作为药物的差别
? 微生物产生的初级代谢产物和次级代谢产
物都属于微生物制药的范畴，但由于前者
大多可以从动物脏器中获得，因此，也常
常被作为生化药物进行描述）。
药物的归类 ——根据功能
? 预防药
? 治疗药
? 诊断药
? 保健药
? 有些药物同时具有预防、治疗和保健康复
的作用。
药物的归类 ——根据来源
? 天然药物（产物）
? 化学合成药物
? 广义的天然药物强调,来源于各种生物体
的化合物,，可以是初级代谢产物也可以
是次级代谢产物；
? 而化学合成药物一般是指通过化学方法合
成的小分子化合物。
天然药物的种类
? 生物制品
? 生化药物
? 抗生素
? 微生物药物
? 植物药物
? 中草药
? 基因工程药物
? 生物技术药物等
? 同一种药物，如果以不同的方式生产，那它可以
被归纳在不同的范畴。
微生物药学研究的内容
? 微生物药学是药学的一个分支，它与生化
药学一起构成微生物与生化药学二级学科。
? 微生物药学的研究内容包括：微生物药物
生物合成的代谢调控、产物的分离纯化、
作用机制和耐药机制的研究、产生菌的菌
种选育及寻找新微生物药物的方法和途径
等。
微生物药物的英文名称
? Monaghan(1990年 ),Biopharmaceutin
? (与 Biopharmacetics的区别 )
? 中国抗生素专业委员会（ 1992年）,
? Microbial Medicine
? （扩大了 Antibiotics的内容）
生物转化与现代制药
微生物或酶的生物转化过去大多仅涉及到
,生物有机, 或, 生物化工, 的领域，而
近年来，应用生物转化技术在很多药物以
及重要中间体的制备过程中发挥了重要作
用。
而这一技术所涉及的很多内容与微生物
药学所研究的内容相关如，微生物转化菌
种的筛选和选育、生物转化过程的调节和
控制以及转化产物的分离和纯化等。
第二节
从抗生素到微生物药物
的发展概况
开创抗生素时代的渊源
? 1876年，发现, Tyndall现象, 的物理学家
Tyndall曾记载过青霉菌属的一个菌株对细
菌的生长有抑制作用，但他认为青霉菌的
作用是妨碍细菌吸收氧气 ;
? 1877年,Pasteur和 Jonbert发现空气中某
些细菌能够抑制炭疽杆菌的生长，但他们
的注意力似乎集中在免疫学上面，而未注
意到细菌间的拮抗作用。
开创抗生素时代的渊源
? 1885年,Babes用固体培养基及液体培养基
试验出一种微生物可以产生一种物质来阻
止另一种微生物的生长。
? 1887年,Garre记述了用明胶培养基检测拮
抗性细菌的方法。
? 1889年,Bouchard注意到铜绿假单胞菌有
拮抗其他细菌的能力。
1894年,Мечииков 研究了微生
物间的拮抗作用并指出,
?,散布在自然界和人类机体内的微生物，会
在对抗传染病的斗争中给予我们很大的帮
助, 。
? 他建议应用乳酸杆菌来抑制在肠中生长的
腐败微生物。他又详细描述了细菌给予霍
乱弧菌的影响致使霍乱弧菌变成巨大的细
胞。
? 这种细菌细胞受到细菌代谢产物作用而引
起的形态学上的变化，在其后研究青霉素
的作用机制时也有发现。
图 1-1 细菌间的相互作用使霍乱弧菌的细胞形态发生改变
1、正常的霍乱弧菌 2、受球菌作用后的霍乱弧菌
微生物产生拮抗作用的可能原因
1,营养物质被消耗。
2、培养基的理化性质被改变。
3、微生物产生的酶的作用。
4、产生毒物或抗生素。
5、空间的争夺。
抗生素时代的开创
——青霉素发现的前后（ 1916~1940年）
1912年，从某种真菌中分离得到曲酸
1913年，从上述真菌中分离得到青霉素酸
1924年，报道白放线菌素和绿脓菌蓝素
1927年，报道紫色杆菌素
1929年，报道青霉素（但不受重视）
1931年，发现橘霉素
1936年，枝霉粘毒素
1939年,Dubos发现短杆菌素
抗生素时代的开创
——青霉素的发现
图 1-2 污染的青霉菌抑制周围葡萄球菌的生长
青霉素发现者 Alexander Fleming
抗生素时代的开创
——青霉素的发现
? 1929年,Fleming偶尔发现音符型青霉菌对葡萄球
菌有拮抗作用。这种青霉菌的液体培养液能够抑
制或杀死多种病原菌，并得到了粗品。但没有做
进一步的研究。
? 1932年 Clutterbuck,,1935年 Reid对这种青霉菌
的代谢产物进行过研究，都认为其性质不稳定而
不值得研究。另外，当时都热衷于飞黄腾达的磺
胺类药物的研究而将其放弃。
青霉素的发现
——Florey and Chain的作用
? Florey是使青霉素重见天日的中心人物，他早期
邀请 Chain研究 Fleming发现的具有抗菌作用的溶
菌酶，从而熟悉了关于自然界的抗生物质的大量
文献。
? 他们计划系统研究这些抗生物质的动机有两个,
? 一是他们的研究兴趣（这是主要的）；
? 二是当时的资助即将结束，而目前申请的课题对
医药又有一定的用途，容易获得资助。
青霉素的发现
——Flory and Chain具体选择
青霉素研究的原因
? 第一,Fleming已经指出青霉素对葡萄球菌有抗菌
作用，他用纯度不到 5%的粗品进行小鼠实验，取
得了惊人的效果。而当时普遍使用的磺胺药对葡
萄球菌相对来说已经没有作用。
? 第二，青霉素是一个不稳定的化学物质，对作为
生物化学家的 Chain来说具有挑战性，他希望在青
霉素提纯过程中有所创新。
青霉素的发现
——希特利的功劳
? 由于 Chain受溶菌酶的影响，认为青霉素也
是一种蛋白质，故一直得不到纯品。希特
利发明了反萃取，使得到了纯度很高的青
霉素。
抗生素时代的开创
——青霉素的工业化生产
1941年，美国政府邀请 Chain和 Florey到
美国帮助开发青霉素的生产。
最早采用牛奶瓶固体培养后分离提取。
抗生素时代的开创
——实现青霉素工业化生产的主要贡献
1、有机酸等浸没深层发酵技术已经成熟。
2、用 X-线照射进行青霉素菌种的诱变育种取
得了成功。
3、使用玉米浆发酵使青霉素发酵单位有了很
大的提高。
抗生素发展的黄金时代
? 这一时期抗生素研究的各个方面都非常活跃，发
展迅速，成就也特别多，归纳起来主要是三个方
面的贡献,
? 一是研究系统化 ——进行了有目的、有计划的科
学研究，并且所使用的方法也十分严谨；
? 二是生产方法工业化 ——建立了大规模的抗生素
制药工业，且产品达到一定的纯度以及有明确的
作用和疗效；
? 三是传染病治疗方式的改变 ——推广了化学治疗
的范围并开辟了新的用途。
链霉素发现者 Worksman
表 1-1 早期发现并在临床应用的一些重要的抗生素品种
抗生素
名称
产生菌 年份 能被抑制的主要病原体 临床给药方法
青霉素 青霉菌 1929 革兰氏阳性细菌和部分阴性细菌 注射、口服及外用
灰黄霉素 青霉菌 1939 发癣菌及表皮癣菌 口服、外用
短杆菌素 短杆菌 1939 革兰氏阳性球菌 外用
链霉素 链霉菌 1944 革兰氏阳性及阴性细菌、结核杆菌 注射、外用
氯霉素 链霉菌 1947 同上、立克次氏体及部分病毒 口服、外用
多粘菌素 多粘杆菌 1947 革兰氏阴性细菌 注射、外用
金霉素 链霉菌 1948 革兰氏阳性及阴性细菌、立克次氏
体及部分病毒和原虫
口服、注射
新霉素 链霉菌 1949 革兰氏阳性及阴性细菌、结核杆菌 局部
制霉菌素 链霉菌 1950 白念珠菌、酵母菌、阿米巴 口服、局部
土霉素 链霉菌 1950 同金霉素 口服、注射
粘菌素 细菌 1950 革兰氏阴性细菌 口服、注射
四环素 链霉菌 1952 同金霉素 口服、注射
曲古霉素 链霉菌 1952 白念珠菌、阴道滴虫、酵母菌 口服、局部
红霉素 链霉菌 1952 革兰氏阳性及阴性细菌、立克次氏
体及部分病毒
口服
碳霉素 链霉菌 1952 同上 口服
抗癌霉素 链霉菌 1953 吉田氏肉瘤细胞 注射
竹桃霉素 链霉菌 1954 同红霉素 口服
新生霉素 链霉菌 1955 革兰氏阳性细菌 口服、注射
环丝氨酸 链霉菌 1955 革兰氏阳性细菌及结核杆菌 口服
两性霉素 B 链霉菌 1956 白念珠菌等 口服、注射
万古霉素 链霉菌 1956 革兰氏阳性细菌 口服
丝裂霉素 链霉菌 1956 癌及革兰氏阳性细菌 注射
巴龙霉素 链霉菌 1956 革兰氏阳性细菌及结核杆菌 注射
卡那霉素 链霉菌 1958 革兰氏阳性细菌及结核杆菌 注射
利福霉素 链霉菌 1959 革兰氏阳性细菌及结核杆菌 口服、注射
其他抗生素的发展
? 抗肿瘤抗生素柔红霉素、丝裂霉素 C、博莱
霉素；
? 抗虫抗生素盐霉素、莫能菌素、阿弗米丁；
农用抗生素春雷霉素、有效霉素、井岗霉
素 ;
? 抗病毒抗生素 阿糖腺苷、偏端霉素 A等都
是目前具有应用价值的天然抗生素。
抗生素的发展 ——
历年上市的新抗生素数量
年代 1940～1950 1960s 1970s 1980s 1990s 2001后 合计
产品总数 47 56 52 30 26 6 217
修饰品数 5 28 46 27 25 6 137
抗生素的发展 ——
2001年以来上市的新抗生素 (6种 )
抗生素名称
(英文名 ) 商品名 开发单位
首先
上市 备注
泰利霉素
(telithromyci
n)
Ketek Aventis 法国 (2001) 酮内酯 (由红霉素修饰 )
比阿培南
(biapenem) Omegacin
Wyeth-
Laderly
日本
(2002) 碳青霉烯 (硫霉素衍生物 )
厄他培南
(ertapenem) Invanz Merck & Co,
美国
(2002) 碳青霉烯 (硫霉素衍生物 )
达托霉素
(daptomycin) Dapcin
Cubist
Pharmac,
美国
(2003) 酯肽 (由 A-21978C修饰 )
卡帕芬净
(caspofungin) Cancidas Merck & Co,
美国
(2001)
脂肽 (由 Pneumocandin
B0修饰 )
米卡芬净
(micafungin) Funguard 藤泽药品
日本
(2002)
脂肽 (由 Pneumocandin
A0修饰 )
半合成抗生素的发展
抗生素类别 50年代 60年代 70年代 80年代 90年代 合计
青霉素类 4（ 2） 12（ 12） 15（ 15） 6（ 6） 1（ 1） 38（ 36）
头孢菌素类 6（ 6） 23（ 23） 10（ 10） 11（ 11） 50（ 50）
碳青霉烯类 1（ 1） 2（ 2） 3（ 3）
单环内酰胺类 2（ 2） 2（ 2）
氨基糖苷类 6（ 0） 5（ 5） 6（ 2） 3（ 2） 1（ 1） 21（ 5）
大环内脂类 4（ 0） 3（ 1） 4（ 2） 2（ 2） 2（ 2） 15（ 7）
林可霉素类 2（ 1） 1（ 1） 3（ 2）
四环素类 4（ 0） 5（ 5） 9（ 5）
氯霉素类 3（ 3） 1（ 1） 4（ 4）
多肽类 7（ 0） 2（ 0） 2（ 0） 11（ 0）
安莎类 1（ 0） 1（ 1） 1（ 1） 1（ 1） 1（ 1） 5（ 4）
抗真菌抗生素 12（ 0） 3（ 0） 15（ 0）
抗肿瘤抗生素 1（ 0） 14（ 0） 2（ 2） 3（ 3） 1（ 1） 21（ 7）
其他抗生素 5（ 0） 2（ 0） 7（ 0）
合计 47（ 5） 56（ 28） 53（ 46） 30（ 27） 19（ 19） 204（ 125）
合成品占有率（％） 10.64 50 88.46 90 100 61.27
半合成抗生素的发展
——6-APA的发现
推动半合成青霉素研究的主要原因是由于当时大
量使用青霉素而引起的严重的细菌耐药性问题。
1959年，英国的 Chain利用大肠杆菌酰胺酶裂解青
霉素 G获得了 6-氨基青霉烷酸（ 6-
aminopenicillanic,6-APA）,
同年，英国 Beecham公司从 6-APA合成了苯乙青霉
素，以后又合成了一系列具有抗耐药菌作用的半
合成青霉素
半合成抗生素的发展
——7-ACA的发现
? 受半合成青霉素研究成功的启发，英国 Glanxo公
司的研究人员，从低活性的头孢菌素 C经化学裂解
得到了 7-氨基头孢烷酸（ 7-aminocephalosporin
acid,7-ACA），从此，半合成头孢菌素的工作开
始活跃起来，并大大地推动了整个天然抗生素结
构改造工作的开展。
? 目前临床使用的抗感染抗生素中，发达国家 beta-
内酰胺类占 60%以上，我国占 20~30%左右
化学修饰的目的 ——
1）扩展抗菌谱的修饰
? 通过向青霉素 G侧链导入氨基等的修饰，开发出氨
苄西林 (ampicillin)与阿莫西林 (amoxicillin)等
广谱青霉素；
? 向侧链导入羧基等的修饰，研制出对铜绿假单胞
菌等难控制的革兰阴性菌也有良好作用的抗菌谱
更广的羧苄西林 (carbenicillin)与磺苄西林
(sulbenicillin)，继而开发出哌拉西林
(piperacil- lin)与美洛西林 (mezlocillin)等活
性更强的广谱青霉素。
N
S
M e
M e
HH
O
N
O
R
H
C O O H
R = -H 苄青霉素 ( 青霉素 G)
-NH 2 氨苄西林
-COO H 羧苄西林
NNM e C H 2 C O N H
O O
哌拉西林
化学修饰的目的 ——
2）增强抗菌活性的修饰
? 天然头孢菌素 C、头霉素 (cephamycins)与
头菌素 (cephabacins)抗菌谱广，但抗菌活
性极低，都不能应用。经过适当的修饰非
但提高了抗菌活性，而且扩展了抗菌谱。
临床应用的头孢菌素类抗生素已由第一代
发展到第四代，成为当前最重要的一类抗
感染药物。
化学修饰的目的 ——
2）增强抗菌活性的修饰
? 利用超敏感菌株筛选出的磺酰胺菌素
(sulfazecin)等单环 β -内酰胺类化合物抗
菌活性低微，不能应用。经过大量结构修
饰，筛选出的安曲南 (azteronam)与卡鲁莫
南 (carumonam)具有很强抗革兰阴性细菌，
包括铜绿假单胞菌活性，已临床应用。
安 曲 南 卡 鲁 莫 南
N
H
M e
S O 3
O
N
S
H 2 N
N
O
N
O C C O O H
H
M e M e
N
C H 2 O C O N H 2
H
S O 3
O
N
S
H 2 N
N
O
N
O C H 2 C O O H
H
- -
化学修饰的目的 ——
2）增强抗菌活性的修饰
? 去掉土霉素的 6位氧，制得多西环素
(doxycycline)，抗菌谱同四环素，但抗菌
活性比四环素强 2～ 8倍。将四环素 4位的二
甲氨基再导入 7位，合成出米诺环素
(minocycline)，抗菌活性比四环素强 8～
12倍。
O O
O H
C O N H 2
O HO H
N ( C H 3 ) 2O HC H 3
O H
O O
O H
C O N H 2
O HO H
N ( C H 3 ) 2 N ( C H 3 ) 2
O H
多 西 环 素 米 诺 环 素
化学修饰的目的 ——
3）克服耐药性的修饰
（ 降低底物对酶的结构适应性）
? ① 向青霉素分子中受 β -内酰胺酶攻击部位附近导
入障碍性基团，使酶难与之结合，从而保护青霉
素免遭分解。如甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、
氯唑西林、二氯西林、氟氯西林等都在 β -内酰胺
基附近有甲氧基、乙氧基、苯基等空间位阻较大
的基团，对青霉素酶稳定，用于治疗产青霉素酶
的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌感染。
N
S
COOH
N
O
CONH
Me
O
O
Me
CONH
N
O
COOH
N
S
N
S
COOH
N
O
CONH
Me
O
N
S
COOH
N
O
CONH
Me
O
Cl
Cl
Cl
Cl
F
N
S
COOH
CONH
O
OMe
OMe
OE t
O
CONH
N
S
O
O
N
O
N
C H C H
2
N H
2
O H
O
NH 2
OH
Me
HO
OH
Me
H
HO
OH
OH
NH 2
COOH
苯唑西林
氯唑西林
二氯西林
氟氯西林
异帕米星
甲氧西林
萘夫西林
H
化学修饰的目的 ——
3）克服耐药性的修饰
（ 降低底物对酶的结构适应性）
? ② 向侧链导入 Z-氧亚胺基 (肟基 )或 O-烷基
取代的肟基可增强对广谱 β 内酰胺酶的稳
定性，如头孢呋辛 (cefuroxime)、头孢噻
肟 (cefotaxime)与头孢地尼 (cefdinir)等
氨噻肟型第三代以及第四代头孢菌素等，
但可被超广谱 β 内酰胺酶 (氧亚胺 β 内酰胺
酶 )分解。
O
N
N
O C H 3
O N
S
O C H 2 O C O C H 3
C O O H
H
头 孢 呋 辛 ( c e f u r o x i m e ) 头 孢 噻 肟 ( c e f o t a x i m e )
N
O N
S
O C H 2 O C O C H 3
C O O H
H
N
S
N
O C H 3
H 2 N
N
O N
S
O
C O O H
H
N
S
N
O H
H 2 N C H 2
头 孢 地 尼 ( c e f d i n i r )
化学修饰的目的 ——
3）克服耐药性的修饰
（ 降低底物对酶的结构适应性）
? ③ 向 β -内酰胺环上引入甲氧基或甲酰氨基，
增强酶稳定性。如头孢西丁 (cefoxitin)、
头孢美唑 (cefmetazole)、头孢替坦
(cefotetan)、头孢拉腙 (cefbuperazone)
与头孢米诺 (cefminox)等头霉素对超广谱
β -内酰胺酶稳定。
S
N
O N
S
O C H 2 O C O C H 3
C O O H
H O C H 3
头 孢 西 丁 ( c e f o x i t i n ) 头 孢 美 唑 ( c e f i m e t a z o l e )
N N
N
N
N
O N
S
O C H 2 S
C O O H
H O C H 3
SN C
C H 3
头 孢 米 诺 ( c e f m i n o x )
N N
N
N
N
O N
S
O C H 2 S
C O O H
H O C H 3
S
C H 3
N H 2
H O O C
化学修饰的目的 ——
3）克服耐药性的修饰
（ 消除钝化酶作用基团）
? 选择地消去氨基糖苷分子中的某些羟基、烷化氨
基或以羟基氨基酸酰化特定的氨基可有效地克服
耐药性,
? 地贝卡星 (dibekacin,双去氧卡那霉素 B)；
? 奈替米星 (netimicin,N-乙基西梭霉素 )；
? 阿米卡星 (amikacin，氨羟丁酰卡那霉素 )；
? 阿贝卡星 (arbekacin)是地贝卡星的 1位氨基被
(S)-4-氨基 -2-羟基丁酰化的新衍生物，活性比阿
米卡星强，特别对 MRSA有强大的抗菌力,MIC50与
MIC90分别为 0.39与 1.56μg/ml,是一抗 MRSA的氨
基糖苷。
O
O
O
O
CH 2 NH 2
NH 2
NH 2
H 2 N
H 2 N
HO
HO
HO
CH 2 OH
HO
HO
A A C ( 6 ' )
A A C ( 3 )
A A D ( 4 ' )
A P H ( 3 ' )
A P H ( 3 " ),A A D ( 2 ' )
磷酸转换酶
乙酰转换酶
核苷转换酶
O
O
O
O
CH 2 NH 2
NH 2
NH 2
H 2 N
H 2 N
HO
CH 2 OH
HO
HO
地贝卡星
HO
HO
CH 2 OH
HO
H 2 N
H 2 N
NH 2
CH 2 N H M e
O
N H
O
C O
C H
O
O
H 2 N C H 2 CH 2
HO
化学修饰的目的 ——
3）克服耐药性的修饰
（ 增辟新作用点 ）
? 3位为酮基的十四元大环内酯－酮内酯有两个以上的作用
点，如泰利霉素对大环内酯耐药菌尤其对肺炎球菌有很强
作用于 2001年上市。
? 赛霉素 (cethromycin,ABT-773)是进入临床试验的第二个
酮内酯，性能与泰利霉素相似，对大环内酯敏感与耐药的
肺炎链球菌、化脓性链球菌有良好作用，对流感嗜血杆菌、
卡拉莫拉菌、奈瑟菌属、李斯特菌、葡萄球菌 (MSSA)、肺
炎支原体、衣原体、军团菌、幽门螺杆菌、棒状杆菌与革
兰阳性厌氧菌亦有较好作用，对鸟分枝杆菌有中度作用，
t1/2 3.6~6.7h，血清蛋白结合率 90%，预期疗效与泰利霉
素相似。
? A-217213抗肺炎链球菌包括耐大环内酯的菌株活性比泰利
霉素强，对金黄色葡萄球菌亦有较强活性。
O
N
O
M e
M e
M eM e
O
O
O
O
M e
OM e
M e
O M e
N
M e M e
O
M e
N N
N
化学修饰的目的 ——
3）克服耐药性的修饰
（ 增辟新作用点 ）
? 向四环素类抗生素的 9位引入甘氨酰氨基得到的甘氨环素
类 (glycylcyclines)对起源于核糖体保护与外排机制的耐
药菌都有作用。
? 其中替吉环素 (tigecycline，叔丁基甘氨酰氨基米诺环素，
GRA-936)在低浓度 (≥0.12μg/ml) 下，即可抑制四环素的
高度耐药菌 (MIC≤128μg/ml),对临床分离的重要致病菌
(包括耐四环素、糖肽与氟喹诺酮类的革兰阳性菌 )有广泛
活性，对 MRSA、耐青霉素肺炎链球菌 (PRSP)与耐万古霉素
肠球菌 (VRE)的 MIC90分别为 0.5,0.03与 0.12μg/ml,优
于万古霉素、共杀菌素 (synercid)与利奈唑酮
(linezolid)，口服 300mg,Cmax 2.8μg/ml, AUC
17.9μg,h/ml,t1/2 长达 36h,已进入 III期临床试验。
N M e 2
O H
HH
O O H
O H
O
N M e 2
O H
NN
O
HH
M e
M e
M e
N H 2
O T i g e c y c l i n e
化学修饰的目的 ——
3）克服耐药性的修饰
『 增强青霉素结合蛋白 (PBPs)亲和力的修饰 』
? 向 β -内酰胺类抗生素分子中导入适当的亲脂性取
代基，探索既增强 PBP2a亲和力，又不过分增大血
清蛋白结合率的物质。
? 新头孢菌素 MC-02479对革兰阳性菌有很强抗菌活
性，抗 MRSA、粪肠球菌与肺炎链球菌的 MIC分别为
0.25~4,0.06~0.5与 0.008~1μg/ml 。 BMS-
247243对 MRSA的 MIC90为 4μg/ml 。 NB-2001抗
MRSA活性比万古霉素强,S-3578对 MRSA疗效与万
古霉素相似,TAK-599对 MRSA的 MIC为
0.88~4.72μg/ml 。
B M S - 2 4 7 2 4 3
S
S
N S
N
N
C O O
O
O
C l
C l
C O O
O
N
N O
M e
M eM e
N
SN
N
S
N
N
S
O = P H N
O
O
C O O
S
N
N
O H
O H
O C H 2 M e
M e
T A K - 5 9 9
+
H
H
+
+
_
_
H
_
N
S
S
N
S
N H 2
O
N H
N
S
N
H 2 N
O H
C l
C O O H
O
M C - 0 2 4 7 9 ( R W J - 5 4 4 2 8 )
4）改善药物动力学性能的修饰
? 适当地结构修饰可改善抗生素的药物动力
学性质，如增强稳定性，改善吸收，提高
血药浓度，延缓消除半衰期和提高生物利
用度等。
4）改善药物动力学性能的修饰
——增强稳定性的修饰,
（ 1）消除四环素分子中不稳定部分
? 四环素遇酸,6位羟基与 5a位氢脱水形成去水四环
素 (anhydrotetracycline)失去抗菌活性。经修饰
除去 6位羟基的 6-甲烯基土霉素 (美他环素,
methacycline),6-去氧土霉素 (多西环素,
doxycycline)，米诺环素 (minocycline)以及全合
成的 6-去甲基 -6-去氧 -6-硫杂四环素 (硫四环素，
thiatetracycline)等对酸稳定并兼具优异的药物
动力学性能。
OH
O OH O
CO NH 2
OH
NMe 2Me OH
OH O OH
O
CO NH 2
OH
NMe 2 Me NMe 2
OH
CO NH 2
OOH
OOH
CH 2 Me
2 N
美他环素 多西环素 米诺环素
H H H
OH O OH
O
CO NH 2
OH
NMe 2
OH OH O
CO NH 2
OH
NMe 2Me
O
OH O O
CO NH 2
OH
NMe 2Me
H
OH
+
-
O
H
O
H
脱水四环素
异四环素
4）改善药物动力学性能的修饰
——增强稳定性的修饰,
（ 2）消除红霉素分子中不稳定部分
? 红霉素的 6-羟基与 9-羰基在酸性下易缩合形成 6,9-半缩酮，
进而失水转化成脱水红霉素与 6,9;9,12-螺缩酮而失去抗
菌活性。适当地修饰参与上列反应的有关基团，如 6-羟基，
9-羰基,12-羟基乃至 8位质子，均可阻断此降解反应，提
高对酸的稳定性。
? 将红霉素的 6-羟基转变为 6-甲氧基的克拉霉素
(clarithromycin)；
? 红霉素 9-羰基肟醚化的罗红霉素 (roxithromycin)；
? 红霉素肟经 Beckmann重排,N-甲基化制得的阿奇霉素
(azithromycin) 9-红霉胺经进一步修饰筛选出的地红霉
素 (dirithromycin)等对酸稳定，药物动力学性能都有明
显改善，称为第二代大环内酯抗生素。
O
O
O
O
Me
HO
HO
Me
O
Me
Me
Me
Me
Me
O
O
O
OMe
HO
HO
Me
O
Me
Me
Me
Me
Me
O
O
O
O
Me
HO
HO
Me
O
Me
Me
Me
Me
Me
O
O
O
OMe
HO
HO
Me
O
Me
Me
Me
Me
Me
Me
HO
HO
Me
O
Me
Me
Me
Me
Me
N
O
O
O
O
O
O
Me
HO
HO
Me
O
Me
Me
Me
Me
Me
R 1 = L - c l a d i n o s e R 2 = D - d e s o s a m i n e
R 2
R 1
R 2
R 2 R 2
R 2
R 2
R 1
R 1
R 1
R 1
R 1
HO
HO
红霉素 A
6,9 - 半缩酮 脱水红霉素
M e O
M e O C H 2 CH 2 ON
Me
克拉霉素 罗红霉素
阿齐霉素
H H
+
+
4）改善药物动力学性能的修饰
——增强稳定性的修饰,
（ 3）消除头孢菌素分子中不稳定部分
? 头孢菌素 3-位乙酰氧基在体内被酯酶或非酶水解，
降解成羟基化合物，使抗菌活性大幅度降低。将 R
改变成 H、烷基、烯基、烷氧基、卤素等可阻断此
种降解，而保持抗菌活性。以适当的含氮杂环基
团取代，非但可阻断水解，而且可增强抗菌活性。
以适当的带有季氮的杂环取代，与 4-位羧基形成
内盐，除阻断代谢降解，增强抗菌活性之外，还
可以增大水溶性，提高胞膜穿透力。 第四代头孢
菌素都是这样的化合物。
4）改善药物动力学性能的修饰
——增强稳定性的修饰,
（ 4）硫霉素稳定化修饰
? 硫霉素 (thienamycin)极不稳定，甚至
10μg/ml 以上浓度自身即加速分解。经化
学修饰获得的亚胺培南 (imipenem)增强了
稳定性，可注射给药。抗菌谱广，抗菌活
性强，是当前临床评价最高的抗生素之一。
4）改善药物动力学性能的修饰
改善吸收提高血药浓度的修饰,
（ 1）制备前药改善口服吸收
? 有些抗生素口服吸收差，制成适当的前药，可增
加口服吸收率，提高血药浓度。口服氨苄西林
250mg,Tmax 2.0h,Cmax仅为 1.7μg/ml,制成前
药叔丁酰氧基甲酯 (ampicillin pivoxil)，口服
同样剂量,Tmax 1.5h,Cmax为 5.5μg/ml 。头孢
帕肟口服吸收率为 9.4%,Cmax为 0.62μg/ml,其
前药头孢帕肟乙酰氧基乙酯 (cefpodoxime
proxetil)口服吸收率提高到 58.1%,Cmax可达
8.4μg/ml 。
N
S
COO
H H
O
CHCONH
NH 3
+
-
N
S
COOCHOCOOEt
H H
O
CHCONH
NH 2
N
S
COO
H H
O
CHCONH
NH 2
N
S
COOCH 2 OC CMe 3
H H
O
CHCONH
NH 2
O
Me
O
匹氨西林 (250m g) 5.5 1.5
氨苄西林 (250m g) 1.7 2.0
NH 2
CHCONH
O
HH
COOCH 2
N
S
O
C
O
O
匹氨西林
菱氨西林 酞氨西林
巴氨西林
氨苄西林
口服 ( 剂量 ) Cm ax (μg/ m l) Tm ax (h)
O
制备氨苄西林前药改善口服吸收
合成头孢菌素酯型前药改善口服吸收
N
SN
S
C
N
H 2 N
OMe
CONH
O
COOH
OMe
N
SN
S
C
N
H 2 N
OMe
CONH
O
COOCHOCOCHM e 2
OMe
N
S
S
N
S
H 2 N
O
COOCHOCO
N
SN
S
C
N
H 2 N
OMe
CONH
O
COOCH 2 OC CMe 3
Me
N
S
OMe
CONH
O
COOCHOCM e
C
N
头孢帕肟
头孢帕肟酯
O
头孢替安酯
CH 2 CONH
OMe
N N
N
N
(CH 2 ) 2
OMe
OCONH 2
O
O
头孢他麦酯
头孢呋肟酯
NMe 2
头孢帕肟 9.4 0.62
头孢帕肟酯 58.1 8.4
口服吸收率 (%) 血药浓度 (μ g/m l)
4）改善药物动力学性能的修饰
改善吸收提高血药浓度的修饰,
（ 2）引入适当基团提高血药浓度
? 向苯唑西林的苯环上导入氯或氟，可提高血药浓
度，如邻氯西林 (cloxacillin)、二氯西林
(dicloxacillin)、氟氯西林 (flucloxacillin)
等异恶唑类青霉素对青霉素酶稳定，血药浓度明
显高于苯唑西林，用于治疗产生青霉素酶的金黄
色葡萄球菌感染。
? 林可霉素口服吸收差，且易受进食影响。将其
7(R)-羟基转变成 7(S)-氯的克林霉素，口服与肌
肉注射后形成的血药浓度都有明显提高。
引入适当基团提高血药浓度
N
S
C O O H
N
O
Me
R 1
R 2
C O N H
O
Me
Me
药物 R R’ 剂量 (mg) 血药浓度 (μg/ml)
苯唑西林 H H 500 4.9
邻氯西林 H Cl 500 9.2
二氯西林 Cl Cl 250 9.3
氟氯西林 F Cl 250 8.8
林可霉素口服吸收差，且易受进食影响。将其 7(R)-羟基转
变成 7(S)-氯的克林霉素，口服与肌肉注射后形成的血药浓
度都有明显提高。
N
M e
C 3 H 7
C O N H C
C
H
H O
M e
H
O
O H
O H
S M e
H O
N
M e
C 3 H 7
C O N H C
C
H
H
M e
C l
O
O H
O H
S M e
H O
林可霉素 克林霉素
给药途径 口服 肌肉注射
抗生素 剂量 Tmax Cmax 剂量 Tmax Cmax t1/2
林可霉素 500mg 2h 2.6μg/ml 600mg 0.5 h 1.0μg/ml 4~6 h
克林霉素 300mg 0.75~2h 4μg/ml 300mg 26μg/ml
3.5h
4）改善药物动力学性能的修饰
改善吸收提高血药浓度的修饰,
（ 3）修饰侧链提高生物利用度
? 酯肽类抗生素 A-21978不吸收，经 Actinoplanes
utahensis脱去 N-末端的脂肪酸，再重新葵酰化，
开发出新抗生素达托霉素 (daptomycin)。该抗生
素能改变细菌细胞膜电位，阻断细胞膜输送氨基
酸。主要抗革兰阳性细菌，包括耐甲氧西林金黄
色葡萄球菌 (MRSA)、耐万古霉素的肠球菌 (VRE)等
革兰阳性耐药菌,t1/2 8.5~9h,24h尿中排泄出
60%，蛋白结合率 92%。 2003年美国 FDA批准用于革
兰阳性菌,MRSA与 VRE等所致皮肤感染。
M e ( C H 2 ) 8 C O N H T r y A s n A s p T h r G l y O r n A s p
O
A l a
M e
K y n G l u S e r G l y A s p
(L) (L) (L) (L) (L) (L)
(L) ( D ) (L)
( D )
3-
( L - t h r e o )
4）改善药物动力学性能的修饰
延缓消除半衰期的修饰,
? 利福霉素中的利福平的消除半衰期 (t1/2)为 2~3h，
进一步修饰得到的利福定 t1/2为 4~5h，利福喷丁
为 18~30h，利福布丁为 36~45h，而利福拉吉则长
达 55~60h。
? 亚胺培南等碳青霉烯类抗生素消除半衰期较短，
亚胺培南、帕尼培南与美洛培南分别为 54min、
60min与 70min，经修饰筛选出的厄他培南
(ertapenam)消除半衰期延至 3.3~4h,1日静注 1次
治疗严重感染获得良好疗效。
M e
O H
O
M e
M e
O H
M e O
M e C O O
H O
M e M e
O
N H
O
O
O H
O H
C H
M e
M e
R
N N N C H 2 C H M e 2
N N N
N N N M e利福平
利福定
利福喷丁
(t 1 /2 2~3h )
(t 1 /2 4~5h )
(t 1 /2 18~3 0h )
R=
M e
O H
O
M e
M e
O H
M e O
M e C O O
H O
M e M e
O
N H
O
O
H N
N H
O
N C H 2 C H
M e
M e
M e
M e
利福布丁 (t 1 /2 36~4 5h )
M e
O H
O
M e
M e
O H
M e O
M e C O O
H O
M e M e
O
N H
O
O
N
O
H O
O
N N C H 2 C H
M e
M e
M e
M e
利福拉吉 (t 1 /2 55~6 0h )
碳青霉烯类抗生素抗菌谱广，抗菌活性强，且对多数 β -内酰胺酶 (包括
超广谱 β -内酰胺酶 )稳定，但消除半衰期较短。
碳青霉烯 亚胺培南 帕尼培南 美洛培南
t1/2 54 min,60 min,70 min,
近年经修饰制得的厄他培南 (ertapenem) t1/2延长到 3.3～ 4h。
C H 3
N
H 3 C
OH
O
C O O H
H
H
H
H
S
C O O N a
O
H
N
N H
5）降低毒副反应的修饰
? 为改善氨苄西林口服吸收，曾将其羧基酯
化制成前药，有些已临床应用。但有的品
种在消化道内水解可产生醛 (甲醛或其他醛 )
而引起消化系统症状。临床评价指出：水
解不产生醛的前药如棱氨西林
（ lenampicillin）等消化系统副作用轻微。
N
S
M e
M e
C O O C H 2 O C C M e 3
O
N
H
O
N H 2
H H
O匹 氨 西 林
N
S
M e
M e
C O O H
O
N
H
O
N H 2
H H
+ H C H O + M e 3 C C O O H
N
S
M e
M e
C O O
O
N
H
O
N H 2
O
O
M e
O
H H
仑 氨 西 林
5）降低毒副反应的修饰
? 早期的碳青霉烯有一定中枢神经毒性，可引起痉
挛。构效关系研究表明：中枢神经毒性与 2位含氮
取代基有关。直接向鼠脑中注入亚胺培南
(imipenem)引起间歇性与强直性痉挛的 ED50分别
为 11与 17μg/ 小鼠，注入培尼培南 (penipenem)引
起间歇性与强直性痉挛的 ED50分别为 29与 41μg/
小鼠，经过修饰获得的比阿培南 (biapenem)直接
注入鼠脑 >300μg/ 小鼠亦不引起间歇性与强直性
痉挛，临床应用中从未出现中枢神经毒性反应。
直接向鼠脑中注入碳青霉烯引起痉挛的 ED50
碳青霉烯 间歇性痉挛 强直性痉挛
亚胺培南 (Imipenem) 11 μg/鼠 17 μg/鼠
培尼培南 (Penipenem) 29 41
比阿培南 (Biapenem) >300 >300
N
C O O H
O
M e
O H
S
N
H H
N HH NH
HH
S
O H
M e
O
C O O H
N
H
M e
N H
N
N
NH
HH
S
O H
M e
O
C O O H
N
H
M e
Im ipenem Penipenem Biapenem
比阿培南 (Biapenem,Omegacin? )
抗菌活性：抗 G+活性相当于亚胺培南的 1/2~1/4。
抗 G－活性比亚胺培南强，抗铜绿假单胞菌
活性比亚胺培南强 2倍。
酶稳定性：对 β -内酰胺 酶包括超广谱 β -内酰胺 酶稳
定，对肾脱氢肽酶比美洛培南稳定,
药动力学,Cmax 8.8μg/ml ( 静滴 150mg),t 1/2 1h,24h尿
中排除 60~70%,血清蛋白结合率 3.7~10.2%
临床疗效：各科感染有效率 87.7% (1101/1255)
不良反应,2.2% (29/1340)，未出现中枢神经症状。
(0.3g× 2/d iv)
5）降低毒副反应的修饰
? 脂肽类抗生素毒性大，且有溶血作用，不能临床
应用。修饰酯肽肺囊康定（ pneumocandin） B0与
A0分别开发出卡帕芬净（ caspofungin）与米卡芬
净（ micafungin）。两者均为 1,3-葡聚糖合成酶
抑制剂，作用于真菌细胞壁，具有良好抗真菌活
性，且不与现有的抗真菌药物交叉耐药，毒副反
应远低于作用于真菌细胞膜的两性霉素 B等多烯类
抗生素，已分别于 2001与 2002上市，用于治疗侵
袭性曲霉菌病与念珠菌病。
P n e u m o c a n d i n B 0 R = O H,
C a s p o f u n g i n
N
H O N H
O
H O
H
2
N
X
O
N
O H
N
H N
O HR
N
O
H
O
C H
3
O H
N
H
H
O H
H O
H O
C H
3
C H
3
C H
3
O
O
O
H
2
N C H
2
C H
2
N H R =
X = O
X = H,H
P n e u m o c a n d i n A 0
R=
M i c a f u n g i n
R=
N
H O N H
O
H
3
C
H O
H
2
N
O
O
O
N
O H
N
H N
O HH O
N
O
H
O
C H
3
O HO
N
H
H
O H
O
R
H O
R ' O
ON
O
C H
3
R ' = - S O 3 Na
R ' = H
C H
3
C H
3
C H
3
6）适应制剂需要的修饰
? 有些抗生素为了适应制剂要求，需进行必
要的修饰。如红霉素、氯霉素味苦，经修
饰制成无味红霉素 (2'-O-丙酰红霉素十二
烷基硫酸盐 )与无味氯霉素 (氯霉素棕榈酸
酯 )便于服用。四环素经 Mannich反应制得
的吡咯烷甲基四环素（ rolitetracycline）
水溶性大，便于注射应用。
吡 咯 烷 甲 基 四 环 素
O H O O H O
N ( C H 3 ) 2
C H 3 O H
O H
C O N H C H 2 N
O H
抗生素的结构修饰的重要性
? 抗生素结构的适当修饰，可扩展天然抗生素的抗
菌谱、增强抗菌活性、克服耐药性、改善药物动
力学性能与降低毒副反应，但不是所有抗生素经
过修饰都能如愿地得到良好的修饰物。有些天然
抗生素仅经过微小的修饰，即全然丧失抗菌活性，
而在众多的修饰物中性能都不如原天然物的实例
亦不罕见。在筛选新抗生素困难重重的今天，对
获得的天然物进行适当的修饰是必要的。
类别 药物 开发程度 开发单位
头孢菌素 (3种 ) BAL5788 II期临床试验 Basilea
RWJ-54428 I期临床试验 Johnson & Johnson
PPI-0903 I期临床试验 Peninsula
碳青霉烯 (4种 ) Doripenem III期临床试验 Peninsula
CS-023 (R-115685) I期临床试验 三共 /Roche
ME1036 (CP5609) II期临床试验 明治制果
ME1211 (L-084) II期临床试验 明治制果 /Roche
大环内酯 (1种 ) OPT-80 I期临床试验 Optimer
链阳霉素 (1种 ) XRP2868 I期临床试验 Aventis
四环素 (2种 ) Tigecycline III期临床试验 Wyeth-Ayerst
BAY 73-6944 (= PTK0796) I期临床试验 Bayer
糖肽 /脂肽 (4种 ) Oritavancin 新药申报 InterMune
Dalbavancin II期临床试验 Vicuron
Telavancin II期临床试验 Theravance
Ramoplanin III期临床试验 Genome Therapeutics
利福霉素 (1种 ) Rifalazil II期临床试验 ActiBiotics
肽脱甲酰酶抑制剂 (1种 ) LMB415 I期临床试验 Novartis
β-内酰胺酶抑制剂 (1种 ) AM-112 I期临床试验 Amura
微生物来源的其它生理活性物质
——微生物药物的最新组成
微生物来源酶抑制剂筛选的先驱
－－ Hamao Umezawa
继 Fleming和 Waksman后，在抗生素研究
领域中作出卓越贡献的第三位科学家
? 20世纪 50年代，由他领导的科研小组发现了卡那
霉素，阐明耐药机制合成得到了阿米卡星，并很
快被应用于临床。
? 60年代，他把研究方向确立在寻找抗肿瘤抗生素
上，首先发现了抗肿瘤抗生素 sakamycin。随后又
很快发现了具有临床应用价值的抗肿瘤抗生素博
莱霉素 (国内曾称争光霉素 )，并通过应用定向生
物合成原理，筛选获得了更为有效的第二代博莱
霉素 ——培罗霉素 (peplomycin)。
? 梅泽滨夫在其一生的研究生涯中，发现了许多新
的抗生素，其中不少已被应用于临床，为抗生素
事业作出了巨大的贡献。
继 Fleming和 Waksman后，在抗生素研究
领域中作出卓越贡献的第三位科学家
? 梅译滨夫的另一个重要贡献是提出了酶抑
制剂的概念 (这里所指的酶是动物和人体内
产生的参与各种生命活动的有关的酶，而
不是指由微生物产生的诸如 β -内酰胺酶
等 )，对开创从微生物代谢产物中寻找其它
生理活性物质的新时代具有深远的意义。
酶抑制剂 ——
酶学研究的几个阶段
? 第一代的研究是以阐明各种酶的一级结构和高级
结构为标志；
? 第二代的研究以阐明酶的催化机制和限定分解机
制为标志，这对理解酶的生理意义有着重要的作
用；
? 对酶抑制剂的研究有可能对炎症、免疫、补体反
应、致癌、癌的转移、病毒感染、肌肉营养障碍
和自身免疫等各种疾病的病因予以阐明并提出治
疗方案，这个领域可被称为 第三代的酶学研究；
? 而从微生物代谢产物中寻找酶抑制剂也正是一个
新的研究领域，是学科间相互渗透，共同发展的
结果。
微生物药物的最新组成
—已经用于临床的 HMG-CoA还原酶抑制剂
? 开创了治疗高脂血症的新纪元
? 普伐他丁
? 洛伐他丁
? 辛伐他丁（合成）
? 氟伐他丁（合成）
? 阿伐他丁（合成）
? 得伐他丁（合成）
? 日本, 生命科学与工业, 杂志引述医药界权威的
评价，认为这种新型药物对治疗高血脂症是一场
革命，其深远影响就如同青霉素治疗感染性疾病
一样。
微生物药物的最新组成
—已经用于临床的 alpha-葡萄糖苷酶抑制剂
? 开创了治疗糖尿病的新方法
? 阿卡波糖
? 伏格列波糖
? 米格列醇
? 乙格列酯
微生物药物的最新组成
—已经用于临床的免疫抑制剂
? 环孢菌素 A
? 他克莫司（ tacrolimus,FK-506）
? 西罗莫司（ sirolimus；也称雷帕霉素，
rapamycin）
? 霉酚酸
? 咪唑立宾
微生物药物的最新组成
——其他一些已经用于临床的微生物药物
? 免疫增强剂：乌本美司
? 胰脂酶抑制剂：奥利司他
? 抗帕金森氏：溴隐亭
? 耐药肿瘤细胞外泵抑制剂,PSC833
微生物药物的最新组成
——筛选模型引导的微生物新药的发现
? 随着对各种疾病发生机理的逐步阐明，药
物作用靶的发现以及体外筛选模型的建立
（估计目前世界上有 3000种左右），使愈
来愈多的、以往不可能被发现的微生物来
源的生理活性物质被发现并开发成为药物。
微生物药物的最新组成
——一些植物专用微生物药物
植物生长激素,
赤霉素、脱落酸；
抗稻瘟病,
有效霉素（井岗霉素）、春雷霉素、杀稻瘟菌素 S等
抗其他植物病原体,
多氧菌素、日光霉素、杀螨霉素、皮欧霉素等
微生物药物的最新组成
——一些植物专用微生物药物
抗菌、促进发育,
泰乐菌素、硫肽霉素、恩拉霉素、大碳霉
素、维及尼亚霉素等；
抗虫、促进发育,
潮霉素、越霉素、非典型大环内酯类；
除草剂,
双丙磷、除莠霉素等；
微生物药物的重要地位
? 这不仅仅由于这类药物对各种疾病的作用范围不
断地在扩大并取得显著疗效，另外一个重要的原
因是，由于来源于微生物次级代谢的生理活性物
质具有独特的化学结构，其作为先导化合物开发
成为药物的可能性大大地增加。
? 最近几年，我国政府把中药现代化作为开发自主
知识产权新药的, 重中之重,,因为中药资源是
我国特有的资源，从中发现新药的可能性极大。
? 同样,960万平方公里领域中的微生物资源也是我
国特有的资源，从中发现微生物新药的可能性也
是极大的。
第三节
寻找微生物药物的基本途径和方法
发现微生物新药的动力和源泉
? 当前，人们普遍认为微生物是具有潜在治
疗效用的新结构化合物的无穷源泉。这是
因为,
? 微生物具有分布广、种类多、易变异的特
性；
? 以及其次级代谢产物的多样性和新颖性。
发现微生物新药的动力和源泉
? 在 20世纪 40年代，仅发现了 20种抗生素；
? 50年代为 300～ 400种；
? 60年代大约 800～ 1000种；
? 至 70年代已经发现了 2500种抗生素；至那时起，大约每隔
10年被发现的化合物数量翻倍；
? 至 80年代约发现了 5000种；
? 至 90年代约发现了 10000种；
? 至 2000年已经发现了 20000种抗生素类化合物；
? 至 2002年，在各种文献和专利中发表的具有生理活性的微
生物次级代谢产物数量已经超过 22000种；
? 目前还以每年发现约 500种新化合物的速度增加。
微生物学
·样品的采集
·各种各样菌种的分离
·发酵培养以增加代谢产物多样性
·再次发酵
·提高目标物的产量
·菌种分离
分子生物学, 药理学
·作用靶选择
·筛选方法设计 /实施
·高产出筛选系统
·活性的鉴定
·有效性研究
·作用机制
化学
·活性化合物的鉴定
·理化属性 /排重
·分离 /纯化
·结构阐明
0
微生物代谢产物筛选系统中学科分支的配合
菌种分离
其 他
筛选模型
无活性或未
能确定活性
评 价
发 酵
初 筛
分 离
纯 化
菌株选择预处理
选择条件预筛 （ 初步分类 ）
全液过滤提取
部分纯化产物
（ 纯度,10～ 15％ ）
层析
结晶
其他
提取, 吸附
离子交换
体外试验 色层
（ 体内初步试验和毒性 ）
培养基和
培养参数改变
纯产物
（ 纯度,80～ 100％ ）
物理－化学试验
（ 紫外, 红外, 高效液相, 核磁 ）
体内和更进一步体外试验毒性
阐明结构 放大 临床前研究 其他活性 办理专利
临床试验
排重数据库的产生
过程 适用的信息
菌株采集 地理和生态环境
菌株分离 生长特性、分离条件和形态学
菌株发酵 在不同培养条件下的生长特性
样品制备 粗略估计化合物的极性和酸碱度
初筛 在靶测定体系中的灵敏度、特异性和活性
再次发酵 重现性和稳定性
扩大生物试验
分离和纯化 理化性质 (如溶剂分配系数,TLC,HPLC以及光谱分析等 )
结构测定 已知或新结构
菌种分类 种的确定
第四节
当前寻找新微生物药物的主要途径
1、建立新的筛选模型
寻找微生物新药
? 这是当今世界范围内一个最引人注目的研究
领域，它研究的内容主要包括从微生物代谢
产物中寻找小分子量的酶抑制剂、免疫调节
剂和受体拮抗剂或激活剂等生物活性物质。
其中还包括利用新的筛选模型，从已知的微
生物次级代谢产物来筛选以上这些物质。目
前在实验室里大约有 3000个左右的药物作用
靶，可以进行体外药物筛选。
2、扩大微生物来源
寻找微生物新药
? 这是新的抗生素筛选的传统方法的充实和
继续。近年来，在建立一些新的抗生素，
包括抗虫,抗肿瘤等抗生素筛选模型的同
时，人们的注意力也集中到扩大微生物的
来源，如从海洋微生物、稀有放线菌和在
极端环境下生长的微生物的次级代谢产物
中来筛选新的生理活性物质。
3、以微生物来源的生理活性物质为先导化合
物，进行化学改造寻找效果更好的微生物药物
? 根据药物的构效关系以及体内代谢的特性，对
已知次级代谢产物进行结构改造的目的，主要是
筛选相对于母体化合物具有如下特点的微生物新
药：扩大抗菌谱或作用范围、克服细菌的耐性或
改善药物对作用靶的敏感性、改进对细胞的通透
性、改善化学和代谢的稳定性、提高血浆和组织
浓度、增强与宿主免疫系统的协调作用、能够制
备成合适给药方式的结构状态，以及减少毒副作
用等。这是多年来发现微生物新药成绩斐然的重
要途径。
4、应用次级代谢产物的生物合成原理，
,创造, 微生物新药
? 这种方法是根据已知次级代谢产物的生物
合成机理，通过改变培养基成分、控制发
酵条件进行定向生物合成来寻找新的次级
代谢产物；或是通过对已知抗生素产生菌
进行诱变处理，使一些原先沉默的基因得
以激活、或阻断某些生物合成途径中的某
些基因而产生新的生物活性物质。
5、利用基因工程技术
构建能产生微生物新药的基因工程菌
? 这也是一个当今世界范围内令人注目的研究领域，
尽管在这一研究领域中所取得的成绩没有前面述
及的那般辉煌，但已有的研究结果已给人们展现
了一种美好的前景，可以深信，随着对微生物次
级代谢产物生物合成途径和代谢调控机制的深入
了解，最终人类能够“理性化”地构建产生所需
目的产物的基因工程菌。
谢谢大家！
第一节 微生物药物的定义和组成
以及微生物药学的研究内容
抗生素的定义（ Waksman,
1942）
?“抗生素是微生物在其代谢过程中
所产生的、具有抑制它种微生物
生长及活动甚至杀灭它种微生物
性能的化学物质。,
抗生素的一般定义
?“抗生素, 是在低微浓度下有选择地抑
制或影响它种生物机能的、是在微生
物生命过程中产生的具有生物活性的
次级代谢产物及其衍生物。,
抗生素与抗菌药物的区别
? 完全通过化学合成方法制备的 磺胺类、氟喹诺酮
类和恶唑烷酮类 等抗细菌药物，以及像酮康唑类
抗真菌药物被称之为抗菌药物，而不属于抗生素
的范畴。
? 而对于像 磷霉素和氯霉素 这些原来是来源于微生
物的次级代谢产物，但由于结构简单而用化学合
成的方法代替微生物发酵法来生产制备的品种，
以及像源于微生物次级代谢产物 硫霉素,后完全
用化学合成方法制备的一系列碳青霉烯类 β -内酰
胺抗生素等，通常将其归纳在抗生素的范畴。
有关专业名词
? 在很多国外的文献中通常可以看到的有,
? antibiotics;
? anti-infective agents;
? anti-microbial agents;
? anti-bacterial agents等。
微生物药物的定义
? 由微生物（包括重组微生物）在其生命活动过程
中产生的、在低微浓度下具有生理活性的次级代
谢产物及其衍生物。
? 这些具有生理活性的次级代谢产物包括：具有抗
微生物感染、抗肿瘤和抗病毒的所谓传统的抗生
素,以及具有调节原核生物和真核生物生长、复制
等生理功能的特异性酶抑制、免疫调节、受体拮
抗、抗氧化等作用的化学物质。
初级代谢产物与次级代谢产物
作为药物的差别
? 第一，初级代谢和次级代谢是完全不同的
两个代谢系统；
? 第二，初级代谢物和次级代谢物的理化特
性有着很大的区别，后者为小分子物质，
其分子量小于 3000，且化学结构多样性；
初级代谢产物与次级代谢产物
作为药物的差别
? 第三，次级代谢物对产生它的微生物的作
用不明显或没有作用；
? 第四，初级代谢物作为药物使用时尽管也
有药理活性作用，但一般往往没有确定的
作用靶点且更多的是作为辅助或营养药物，
而次级代谢物具有确切的作用靶点和明显
的治疗效果。
初级代谢产物与次级代谢产物
作为药物的差别
? 微生物产生的初级代谢产物和次级代谢产
物都属于微生物制药的范畴，但由于前者
大多可以从动物脏器中获得，因此，也常
常被作为生化药物进行描述）。
药物的归类 ——根据功能
? 预防药
? 治疗药
? 诊断药
? 保健药
? 有些药物同时具有预防、治疗和保健康复
的作用。
药物的归类 ——根据来源
? 天然药物（产物）
? 化学合成药物
? 广义的天然药物强调,来源于各种生物体
的化合物,，可以是初级代谢产物也可以
是次级代谢产物；
? 而化学合成药物一般是指通过化学方法合
成的小分子化合物。
天然药物的种类
? 生物制品
? 生化药物
? 抗生素
? 微生物药物
? 植物药物
? 中草药
? 基因工程药物
? 生物技术药物等
? 同一种药物，如果以不同的方式生产，那它可以
被归纳在不同的范畴。
微生物药学研究的内容
? 微生物药学是药学的一个分支，它与生化
药学一起构成微生物与生化药学二级学科。
? 微生物药学的研究内容包括：微生物药物
生物合成的代谢调控、产物的分离纯化、
作用机制和耐药机制的研究、产生菌的菌
种选育及寻找新微生物药物的方法和途径
等。
微生物药物的英文名称
? Monaghan(1990年 ),Biopharmaceutin
? (与 Biopharmacetics的区别 )
? 中国抗生素专业委员会（ 1992年）,
? Microbial Medicine
? （扩大了 Antibiotics的内容）
生物转化与现代制药
微生物或酶的生物转化过去大多仅涉及到
,生物有机, 或, 生物化工, 的领域，而
近年来，应用生物转化技术在很多药物以
及重要中间体的制备过程中发挥了重要作
用。
而这一技术所涉及的很多内容与微生物
药学所研究的内容相关如，微生物转化菌
种的筛选和选育、生物转化过程的调节和
控制以及转化产物的分离和纯化等。
第二节
从抗生素到微生物药物
的发展概况
开创抗生素时代的渊源
? 1876年，发现, Tyndall现象, 的物理学家
Tyndall曾记载过青霉菌属的一个菌株对细
菌的生长有抑制作用，但他认为青霉菌的
作用是妨碍细菌吸收氧气 ;
? 1877年,Pasteur和 Jonbert发现空气中某
些细菌能够抑制炭疽杆菌的生长，但他们
的注意力似乎集中在免疫学上面，而未注
意到细菌间的拮抗作用。
开创抗生素时代的渊源
? 1885年,Babes用固体培养基及液体培养基
试验出一种微生物可以产生一种物质来阻
止另一种微生物的生长。
? 1887年,Garre记述了用明胶培养基检测拮
抗性细菌的方法。
? 1889年,Bouchard注意到铜绿假单胞菌有
拮抗其他细菌的能力。
1894年,Мечииков 研究了微生
物间的拮抗作用并指出,
?,散布在自然界和人类机体内的微生物，会
在对抗传染病的斗争中给予我们很大的帮
助, 。
? 他建议应用乳酸杆菌来抑制在肠中生长的
腐败微生物。他又详细描述了细菌给予霍
乱弧菌的影响致使霍乱弧菌变成巨大的细
胞。
? 这种细菌细胞受到细菌代谢产物作用而引
起的形态学上的变化，在其后研究青霉素
的作用机制时也有发现。
图 1-1 细菌间的相互作用使霍乱弧菌的细胞形态发生改变
1、正常的霍乱弧菌 2、受球菌作用后的霍乱弧菌
微生物产生拮抗作用的可能原因
1,营养物质被消耗。
2、培养基的理化性质被改变。
3、微生物产生的酶的作用。
4、产生毒物或抗生素。
5、空间的争夺。
抗生素时代的开创
——青霉素发现的前后（ 1916~1940年）
1912年，从某种真菌中分离得到曲酸
1913年，从上述真菌中分离得到青霉素酸
1924年，报道白放线菌素和绿脓菌蓝素
1927年，报道紫色杆菌素
1929年，报道青霉素（但不受重视）
1931年，发现橘霉素
1936年，枝霉粘毒素
1939年,Dubos发现短杆菌素
抗生素时代的开创
——青霉素的发现
图 1-2 污染的青霉菌抑制周围葡萄球菌的生长
青霉素发现者 Alexander Fleming
抗生素时代的开创
——青霉素的发现
? 1929年,Fleming偶尔发现音符型青霉菌对葡萄球
菌有拮抗作用。这种青霉菌的液体培养液能够抑
制或杀死多种病原菌，并得到了粗品。但没有做
进一步的研究。
? 1932年 Clutterbuck,,1935年 Reid对这种青霉菌
的代谢产物进行过研究，都认为其性质不稳定而
不值得研究。另外，当时都热衷于飞黄腾达的磺
胺类药物的研究而将其放弃。
青霉素的发现
——Florey and Chain的作用
? Florey是使青霉素重见天日的中心人物，他早期
邀请 Chain研究 Fleming发现的具有抗菌作用的溶
菌酶，从而熟悉了关于自然界的抗生物质的大量
文献。
? 他们计划系统研究这些抗生物质的动机有两个,
? 一是他们的研究兴趣（这是主要的）；
? 二是当时的资助即将结束，而目前申请的课题对
医药又有一定的用途，容易获得资助。
青霉素的发现
——Flory and Chain具体选择
青霉素研究的原因
? 第一,Fleming已经指出青霉素对葡萄球菌有抗菌
作用，他用纯度不到 5%的粗品进行小鼠实验，取
得了惊人的效果。而当时普遍使用的磺胺药对葡
萄球菌相对来说已经没有作用。
? 第二，青霉素是一个不稳定的化学物质，对作为
生物化学家的 Chain来说具有挑战性，他希望在青
霉素提纯过程中有所创新。
青霉素的发现
——希特利的功劳
? 由于 Chain受溶菌酶的影响，认为青霉素也
是一种蛋白质，故一直得不到纯品。希特
利发明了反萃取，使得到了纯度很高的青
霉素。
抗生素时代的开创
——青霉素的工业化生产
1941年，美国政府邀请 Chain和 Florey到
美国帮助开发青霉素的生产。
最早采用牛奶瓶固体培养后分离提取。
抗生素时代的开创
——实现青霉素工业化生产的主要贡献
1、有机酸等浸没深层发酵技术已经成熟。
2、用 X-线照射进行青霉素菌种的诱变育种取
得了成功。
3、使用玉米浆发酵使青霉素发酵单位有了很
大的提高。
抗生素发展的黄金时代
? 这一时期抗生素研究的各个方面都非常活跃，发
展迅速，成就也特别多，归纳起来主要是三个方
面的贡献,
? 一是研究系统化 ——进行了有目的、有计划的科
学研究，并且所使用的方法也十分严谨；
? 二是生产方法工业化 ——建立了大规模的抗生素
制药工业，且产品达到一定的纯度以及有明确的
作用和疗效；
? 三是传染病治疗方式的改变 ——推广了化学治疗
的范围并开辟了新的用途。
链霉素发现者 Worksman
表 1-1 早期发现并在临床应用的一些重要的抗生素品种
抗生素
名称
产生菌 年份 能被抑制的主要病原体 临床给药方法
青霉素 青霉菌 1929 革兰氏阳性细菌和部分阴性细菌 注射、口服及外用
灰黄霉素 青霉菌 1939 发癣菌及表皮癣菌 口服、外用
短杆菌素 短杆菌 1939 革兰氏阳性球菌 外用
链霉素 链霉菌 1944 革兰氏阳性及阴性细菌、结核杆菌 注射、外用
氯霉素 链霉菌 1947 同上、立克次氏体及部分病毒 口服、外用
多粘菌素 多粘杆菌 1947 革兰氏阴性细菌 注射、外用
金霉素 链霉菌 1948 革兰氏阳性及阴性细菌、立克次氏
体及部分病毒和原虫
口服、注射
新霉素 链霉菌 1949 革兰氏阳性及阴性细菌、结核杆菌 局部
制霉菌素 链霉菌 1950 白念珠菌、酵母菌、阿米巴 口服、局部
土霉素 链霉菌 1950 同金霉素 口服、注射
粘菌素 细菌 1950 革兰氏阴性细菌 口服、注射
四环素 链霉菌 1952 同金霉素 口服、注射
曲古霉素 链霉菌 1952 白念珠菌、阴道滴虫、酵母菌 口服、局部
红霉素 链霉菌 1952 革兰氏阳性及阴性细菌、立克次氏
体及部分病毒
口服
碳霉素 链霉菌 1952 同上 口服
抗癌霉素 链霉菌 1953 吉田氏肉瘤细胞 注射
竹桃霉素 链霉菌 1954 同红霉素 口服
新生霉素 链霉菌 1955 革兰氏阳性细菌 口服、注射
环丝氨酸 链霉菌 1955 革兰氏阳性细菌及结核杆菌 口服
两性霉素 B 链霉菌 1956 白念珠菌等 口服、注射
万古霉素 链霉菌 1956 革兰氏阳性细菌 口服
丝裂霉素 链霉菌 1956 癌及革兰氏阳性细菌 注射
巴龙霉素 链霉菌 1956 革兰氏阳性细菌及结核杆菌 注射
卡那霉素 链霉菌 1958 革兰氏阳性细菌及结核杆菌 注射
利福霉素 链霉菌 1959 革兰氏阳性细菌及结核杆菌 口服、注射
其他抗生素的发展
? 抗肿瘤抗生素柔红霉素、丝裂霉素 C、博莱
霉素；
? 抗虫抗生素盐霉素、莫能菌素、阿弗米丁；
农用抗生素春雷霉素、有效霉素、井岗霉
素 ;
? 抗病毒抗生素 阿糖腺苷、偏端霉素 A等都
是目前具有应用价值的天然抗生素。
抗生素的发展 ——
历年上市的新抗生素数量
年代 1940～1950 1960s 1970s 1980s 1990s 2001后 合计
产品总数 47 56 52 30 26 6 217
修饰品数 5 28 46 27 25 6 137
抗生素的发展 ——
2001年以来上市的新抗生素 (6种 )
抗生素名称
(英文名 ) 商品名 开发单位
首先
上市 备注
泰利霉素
(telithromyci
n)
Ketek Aventis 法国 (2001) 酮内酯 (由红霉素修饰 )
比阿培南
(biapenem) Omegacin
Wyeth-
Laderly
日本
(2002) 碳青霉烯 (硫霉素衍生物 )
厄他培南
(ertapenem) Invanz Merck & Co,
美国
(2002) 碳青霉烯 (硫霉素衍生物 )
达托霉素
(daptomycin) Dapcin
Cubist
Pharmac,
美国
(2003) 酯肽 (由 A-21978C修饰 )
卡帕芬净
(caspofungin) Cancidas Merck & Co,
美国
(2001)
脂肽 (由 Pneumocandin
B0修饰 )
米卡芬净
(micafungin) Funguard 藤泽药品
日本
(2002)
脂肽 (由 Pneumocandin
A0修饰 )
半合成抗生素的发展
抗生素类别 50年代 60年代 70年代 80年代 90年代 合计
青霉素类 4（ 2） 12（ 12） 15（ 15） 6（ 6） 1（ 1） 38（ 36）
头孢菌素类 6（ 6） 23（ 23） 10（ 10） 11（ 11） 50（ 50）
碳青霉烯类 1（ 1） 2（ 2） 3（ 3）
单环内酰胺类 2（ 2） 2（ 2）
氨基糖苷类 6（ 0） 5（ 5） 6（ 2） 3（ 2） 1（ 1） 21（ 5）
大环内脂类 4（ 0） 3（ 1） 4（ 2） 2（ 2） 2（ 2） 15（ 7）
林可霉素类 2（ 1） 1（ 1） 3（ 2）
四环素类 4（ 0） 5（ 5） 9（ 5）
氯霉素类 3（ 3） 1（ 1） 4（ 4）
多肽类 7（ 0） 2（ 0） 2（ 0） 11（ 0）
安莎类 1（ 0） 1（ 1） 1（ 1） 1（ 1） 1（ 1） 5（ 4）
抗真菌抗生素 12（ 0） 3（ 0） 15（ 0）
抗肿瘤抗生素 1（ 0） 14（ 0） 2（ 2） 3（ 3） 1（ 1） 21（ 7）
其他抗生素 5（ 0） 2（ 0） 7（ 0）
合计 47（ 5） 56（ 28） 53（ 46） 30（ 27） 19（ 19） 204（ 125）
合成品占有率（％） 10.64 50 88.46 90 100 61.27
半合成抗生素的发展
——6-APA的发现
推动半合成青霉素研究的主要原因是由于当时大
量使用青霉素而引起的严重的细菌耐药性问题。
1959年，英国的 Chain利用大肠杆菌酰胺酶裂解青
霉素 G获得了 6-氨基青霉烷酸（ 6-
aminopenicillanic,6-APA）,
同年，英国 Beecham公司从 6-APA合成了苯乙青霉
素，以后又合成了一系列具有抗耐药菌作用的半
合成青霉素
半合成抗生素的发展
——7-ACA的发现
? 受半合成青霉素研究成功的启发，英国 Glanxo公
司的研究人员，从低活性的头孢菌素 C经化学裂解
得到了 7-氨基头孢烷酸（ 7-aminocephalosporin
acid,7-ACA），从此，半合成头孢菌素的工作开
始活跃起来，并大大地推动了整个天然抗生素结
构改造工作的开展。
? 目前临床使用的抗感染抗生素中，发达国家 beta-
内酰胺类占 60%以上，我国占 20~30%左右
化学修饰的目的 ——
1）扩展抗菌谱的修饰
? 通过向青霉素 G侧链导入氨基等的修饰，开发出氨
苄西林 (ampicillin)与阿莫西林 (amoxicillin)等
广谱青霉素；
? 向侧链导入羧基等的修饰，研制出对铜绿假单胞
菌等难控制的革兰阴性菌也有良好作用的抗菌谱
更广的羧苄西林 (carbenicillin)与磺苄西林
(sulbenicillin)，继而开发出哌拉西林
(piperacil- lin)与美洛西林 (mezlocillin)等活
性更强的广谱青霉素。
N
S
M e
M e
HH
O
N
O
R
H
C O O H
R = -H 苄青霉素 ( 青霉素 G)
-NH 2 氨苄西林
-COO H 羧苄西林
NNM e C H 2 C O N H
O O
哌拉西林
化学修饰的目的 ——
2）增强抗菌活性的修饰
? 天然头孢菌素 C、头霉素 (cephamycins)与
头菌素 (cephabacins)抗菌谱广，但抗菌活
性极低，都不能应用。经过适当的修饰非
但提高了抗菌活性，而且扩展了抗菌谱。
临床应用的头孢菌素类抗生素已由第一代
发展到第四代，成为当前最重要的一类抗
感染药物。
化学修饰的目的 ——
2）增强抗菌活性的修饰
? 利用超敏感菌株筛选出的磺酰胺菌素
(sulfazecin)等单环 β -内酰胺类化合物抗
菌活性低微，不能应用。经过大量结构修
饰，筛选出的安曲南 (azteronam)与卡鲁莫
南 (carumonam)具有很强抗革兰阴性细菌，
包括铜绿假单胞菌活性，已临床应用。
安 曲 南 卡 鲁 莫 南
N
H
M e
S O 3
O
N
S
H 2 N
N
O
N
O C C O O H
H
M e M e
N
C H 2 O C O N H 2
H
S O 3
O
N
S
H 2 N
N
O
N
O C H 2 C O O H
H
- -
化学修饰的目的 ——
2）增强抗菌活性的修饰
? 去掉土霉素的 6位氧，制得多西环素
(doxycycline)，抗菌谱同四环素，但抗菌
活性比四环素强 2～ 8倍。将四环素 4位的二
甲氨基再导入 7位，合成出米诺环素
(minocycline)，抗菌活性比四环素强 8～
12倍。
O O
O H
C O N H 2
O HO H
N ( C H 3 ) 2O HC H 3
O H
O O
O H
C O N H 2
O HO H
N ( C H 3 ) 2 N ( C H 3 ) 2
O H
多 西 环 素 米 诺 环 素
化学修饰的目的 ——
3）克服耐药性的修饰
（ 降低底物对酶的结构适应性）
? ① 向青霉素分子中受 β -内酰胺酶攻击部位附近导
入障碍性基团，使酶难与之结合，从而保护青霉
素免遭分解。如甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、
氯唑西林、二氯西林、氟氯西林等都在 β -内酰胺
基附近有甲氧基、乙氧基、苯基等空间位阻较大
的基团，对青霉素酶稳定，用于治疗产青霉素酶
的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌感染。
N
S
COOH
N
O
CONH
Me
O
O
Me
CONH
N
O
COOH
N
S
N
S
COOH
N
O
CONH
Me
O
N
S
COOH
N
O
CONH
Me
O
Cl
Cl
Cl
Cl
F
N
S
COOH
CONH
O
OMe
OMe
OE t
O
CONH
N
S
O
O
N
O
N
C H C H
2
N H
2
O H
O
NH 2
OH
Me
HO
OH
Me
H
HO
OH
OH
NH 2
COOH
苯唑西林
氯唑西林
二氯西林
氟氯西林
异帕米星
甲氧西林
萘夫西林
H
化学修饰的目的 ——
3）克服耐药性的修饰
（ 降低底物对酶的结构适应性）
? ② 向侧链导入 Z-氧亚胺基 (肟基 )或 O-烷基
取代的肟基可增强对广谱 β 内酰胺酶的稳
定性，如头孢呋辛 (cefuroxime)、头孢噻
肟 (cefotaxime)与头孢地尼 (cefdinir)等
氨噻肟型第三代以及第四代头孢菌素等，
但可被超广谱 β 内酰胺酶 (氧亚胺 β 内酰胺
酶 )分解。
O
N
N
O C H 3
O N
S
O C H 2 O C O C H 3
C O O H
H
头 孢 呋 辛 ( c e f u r o x i m e ) 头 孢 噻 肟 ( c e f o t a x i m e )
N
O N
S
O C H 2 O C O C H 3
C O O H
H
N
S
N
O C H 3
H 2 N
N
O N
S
O
C O O H
H
N
S
N
O H
H 2 N C H 2
头 孢 地 尼 ( c e f d i n i r )
化学修饰的目的 ——
3）克服耐药性的修饰
（ 降低底物对酶的结构适应性）
? ③ 向 β -内酰胺环上引入甲氧基或甲酰氨基，
增强酶稳定性。如头孢西丁 (cefoxitin)、
头孢美唑 (cefmetazole)、头孢替坦
(cefotetan)、头孢拉腙 (cefbuperazone)
与头孢米诺 (cefminox)等头霉素对超广谱
β -内酰胺酶稳定。
S
N
O N
S
O C H 2 O C O C H 3
C O O H
H O C H 3
头 孢 西 丁 ( c e f o x i t i n ) 头 孢 美 唑 ( c e f i m e t a z o l e )
N N
N
N
N
O N
S
O C H 2 S
C O O H
H O C H 3
SN C
C H 3
头 孢 米 诺 ( c e f m i n o x )
N N
N
N
N
O N
S
O C H 2 S
C O O H
H O C H 3
S
C H 3
N H 2
H O O C
化学修饰的目的 ——
3）克服耐药性的修饰
（ 消除钝化酶作用基团）
? 选择地消去氨基糖苷分子中的某些羟基、烷化氨
基或以羟基氨基酸酰化特定的氨基可有效地克服
耐药性,
? 地贝卡星 (dibekacin,双去氧卡那霉素 B)；
? 奈替米星 (netimicin,N-乙基西梭霉素 )；
? 阿米卡星 (amikacin，氨羟丁酰卡那霉素 )；
? 阿贝卡星 (arbekacin)是地贝卡星的 1位氨基被
(S)-4-氨基 -2-羟基丁酰化的新衍生物，活性比阿
米卡星强，特别对 MRSA有强大的抗菌力,MIC50与
MIC90分别为 0.39与 1.56μg/ml,是一抗 MRSA的氨
基糖苷。
O
O
O
O
CH 2 NH 2
NH 2
NH 2
H 2 N
H 2 N
HO
HO
HO
CH 2 OH
HO
HO
A A C ( 6 ' )
A A C ( 3 )
A A D ( 4 ' )
A P H ( 3 ' )
A P H ( 3 " ),A A D ( 2 ' )
磷酸转换酶
乙酰转换酶
核苷转换酶
O
O
O
O
CH 2 NH 2
NH 2
NH 2
H 2 N
H 2 N
HO
CH 2 OH
HO
HO
地贝卡星
HO
HO
CH 2 OH
HO
H 2 N
H 2 N
NH 2
CH 2 N H M e
O
N H
O
C O
C H
O
O
H 2 N C H 2 CH 2
HO
化学修饰的目的 ——
3）克服耐药性的修饰
（ 增辟新作用点 ）
? 3位为酮基的十四元大环内酯－酮内酯有两个以上的作用
点，如泰利霉素对大环内酯耐药菌尤其对肺炎球菌有很强
作用于 2001年上市。
? 赛霉素 (cethromycin,ABT-773)是进入临床试验的第二个
酮内酯，性能与泰利霉素相似，对大环内酯敏感与耐药的
肺炎链球菌、化脓性链球菌有良好作用，对流感嗜血杆菌、
卡拉莫拉菌、奈瑟菌属、李斯特菌、葡萄球菌 (MSSA)、肺
炎支原体、衣原体、军团菌、幽门螺杆菌、棒状杆菌与革
兰阳性厌氧菌亦有较好作用，对鸟分枝杆菌有中度作用，
t1/2 3.6~6.7h，血清蛋白结合率 90%，预期疗效与泰利霉
素相似。
? A-217213抗肺炎链球菌包括耐大环内酯的菌株活性比泰利
霉素强，对金黄色葡萄球菌亦有较强活性。
O
N
O
M e
M e
M eM e
O
O
O
O
M e
OM e
M e
O M e
N
M e M e
O
M e
N N
N
化学修饰的目的 ——
3）克服耐药性的修饰
（ 增辟新作用点 ）
? 向四环素类抗生素的 9位引入甘氨酰氨基得到的甘氨环素
类 (glycylcyclines)对起源于核糖体保护与外排机制的耐
药菌都有作用。
? 其中替吉环素 (tigecycline，叔丁基甘氨酰氨基米诺环素，
GRA-936)在低浓度 (≥0.12μg/ml) 下，即可抑制四环素的
高度耐药菌 (MIC≤128μg/ml),对临床分离的重要致病菌
(包括耐四环素、糖肽与氟喹诺酮类的革兰阳性菌 )有广泛
活性，对 MRSA、耐青霉素肺炎链球菌 (PRSP)与耐万古霉素
肠球菌 (VRE)的 MIC90分别为 0.5,0.03与 0.12μg/ml,优
于万古霉素、共杀菌素 (synercid)与利奈唑酮
(linezolid)，口服 300mg,Cmax 2.8μg/ml, AUC
17.9μg,h/ml,t1/2 长达 36h,已进入 III期临床试验。
N M e 2
O H
HH
O O H
O H
O
N M e 2
O H
NN
O
HH
M e
M e
M e
N H 2
O T i g e c y c l i n e
化学修饰的目的 ——
3）克服耐药性的修饰
『 增强青霉素结合蛋白 (PBPs)亲和力的修饰 』
? 向 β -内酰胺类抗生素分子中导入适当的亲脂性取
代基，探索既增强 PBP2a亲和力，又不过分增大血
清蛋白结合率的物质。
? 新头孢菌素 MC-02479对革兰阳性菌有很强抗菌活
性，抗 MRSA、粪肠球菌与肺炎链球菌的 MIC分别为
0.25~4,0.06~0.5与 0.008~1μg/ml 。 BMS-
247243对 MRSA的 MIC90为 4μg/ml 。 NB-2001抗
MRSA活性比万古霉素强,S-3578对 MRSA疗效与万
古霉素相似,TAK-599对 MRSA的 MIC为
0.88~4.72μg/ml 。
B M S - 2 4 7 2 4 3
S
S
N S
N
N
C O O
O
O
C l
C l
C O O
O
N
N O
M e
M eM e
N
SN
N
S
N
N
S
O = P H N
O
O
C O O
S
N
N
O H
O H
O C H 2 M e
M e
T A K - 5 9 9
+
H
H
+
+
_
_
H
_
N
S
S
N
S
N H 2
O
N H
N
S
N
H 2 N
O H
C l
C O O H
O
M C - 0 2 4 7 9 ( R W J - 5 4 4 2 8 )
4）改善药物动力学性能的修饰
? 适当地结构修饰可改善抗生素的药物动力
学性质，如增强稳定性，改善吸收，提高
血药浓度，延缓消除半衰期和提高生物利
用度等。
4）改善药物动力学性能的修饰
——增强稳定性的修饰,
（ 1）消除四环素分子中不稳定部分
? 四环素遇酸,6位羟基与 5a位氢脱水形成去水四环
素 (anhydrotetracycline)失去抗菌活性。经修饰
除去 6位羟基的 6-甲烯基土霉素 (美他环素,
methacycline),6-去氧土霉素 (多西环素,
doxycycline)，米诺环素 (minocycline)以及全合
成的 6-去甲基 -6-去氧 -6-硫杂四环素 (硫四环素，
thiatetracycline)等对酸稳定并兼具优异的药物
动力学性能。
OH
O OH O
CO NH 2
OH
NMe 2Me OH
OH O OH
O
CO NH 2
OH
NMe 2 Me NMe 2
OH
CO NH 2
OOH
OOH
CH 2 Me
2 N
美他环素 多西环素 米诺环素
H H H
OH O OH
O
CO NH 2
OH
NMe 2
OH OH O
CO NH 2
OH
NMe 2Me
O
OH O O
CO NH 2
OH
NMe 2Me
H
OH
+
-
O
H
O
H
脱水四环素
异四环素
4）改善药物动力学性能的修饰
——增强稳定性的修饰,
（ 2）消除红霉素分子中不稳定部分
? 红霉素的 6-羟基与 9-羰基在酸性下易缩合形成 6,9-半缩酮，
进而失水转化成脱水红霉素与 6,9;9,12-螺缩酮而失去抗
菌活性。适当地修饰参与上列反应的有关基团，如 6-羟基，
9-羰基,12-羟基乃至 8位质子，均可阻断此降解反应，提
高对酸的稳定性。
? 将红霉素的 6-羟基转变为 6-甲氧基的克拉霉素
(clarithromycin)；
? 红霉素 9-羰基肟醚化的罗红霉素 (roxithromycin)；
? 红霉素肟经 Beckmann重排,N-甲基化制得的阿奇霉素
(azithromycin) 9-红霉胺经进一步修饰筛选出的地红霉
素 (dirithromycin)等对酸稳定，药物动力学性能都有明
显改善，称为第二代大环内酯抗生素。
O
O
O
O
Me
HO
HO
Me
O
Me
Me
Me
Me
Me
O
O
O
OMe
HO
HO
Me
O
Me
Me
Me
Me
Me
O
O
O
O
Me
HO
HO
Me
O
Me
Me
Me
Me
Me
O
O
O
OMe
HO
HO
Me
O
Me
Me
Me
Me
Me
Me
HO
HO
Me
O
Me
Me
Me
Me
Me
N
O
O
O
O
O
O
Me
HO
HO
Me
O
Me
Me
Me
Me
Me
R 1 = L - c l a d i n o s e R 2 = D - d e s o s a m i n e
R 2
R 1
R 2
R 2 R 2
R 2
R 2
R 1
R 1
R 1
R 1
R 1
HO
HO
红霉素 A
6,9 - 半缩酮 脱水红霉素
M e O
M e O C H 2 CH 2 ON
Me
克拉霉素 罗红霉素
阿齐霉素
H H
+
+
4）改善药物动力学性能的修饰
——增强稳定性的修饰,
（ 3）消除头孢菌素分子中不稳定部分
? 头孢菌素 3-位乙酰氧基在体内被酯酶或非酶水解，
降解成羟基化合物，使抗菌活性大幅度降低。将 R
改变成 H、烷基、烯基、烷氧基、卤素等可阻断此
种降解，而保持抗菌活性。以适当的含氮杂环基
团取代，非但可阻断水解，而且可增强抗菌活性。
以适当的带有季氮的杂环取代，与 4-位羧基形成
内盐，除阻断代谢降解，增强抗菌活性之外，还
可以增大水溶性，提高胞膜穿透力。 第四代头孢
菌素都是这样的化合物。
4）改善药物动力学性能的修饰
——增强稳定性的修饰,
（ 4）硫霉素稳定化修饰
? 硫霉素 (thienamycin)极不稳定，甚至
10μg/ml 以上浓度自身即加速分解。经化
学修饰获得的亚胺培南 (imipenem)增强了
稳定性，可注射给药。抗菌谱广，抗菌活
性强，是当前临床评价最高的抗生素之一。
4）改善药物动力学性能的修饰
改善吸收提高血药浓度的修饰,
（ 1）制备前药改善口服吸收
? 有些抗生素口服吸收差，制成适当的前药，可增
加口服吸收率，提高血药浓度。口服氨苄西林
250mg,Tmax 2.0h,Cmax仅为 1.7μg/ml,制成前
药叔丁酰氧基甲酯 (ampicillin pivoxil)，口服
同样剂量,Tmax 1.5h,Cmax为 5.5μg/ml 。头孢
帕肟口服吸收率为 9.4%,Cmax为 0.62μg/ml,其
前药头孢帕肟乙酰氧基乙酯 (cefpodoxime
proxetil)口服吸收率提高到 58.1%,Cmax可达
8.4μg/ml 。
N
S
COO
H H
O
CHCONH
NH 3
+
-
N
S
COOCHOCOOEt
H H
O
CHCONH
NH 2
N
S
COO
H H
O
CHCONH
NH 2
N
S
COOCH 2 OC CMe 3
H H
O
CHCONH
NH 2
O
Me
O
匹氨西林 (250m g) 5.5 1.5
氨苄西林 (250m g) 1.7 2.0
NH 2
CHCONH
O
HH
COOCH 2
N
S
O
C
O
O
匹氨西林
菱氨西林 酞氨西林
巴氨西林
氨苄西林
口服 ( 剂量 ) Cm ax (μg/ m l) Tm ax (h)
O
制备氨苄西林前药改善口服吸收
合成头孢菌素酯型前药改善口服吸收
N
SN
S
C
N
H 2 N
OMe
CONH
O
COOH
OMe
N
SN
S
C
N
H 2 N
OMe
CONH
O
COOCHOCOCHM e 2
OMe
N
S
S
N
S
H 2 N
O
COOCHOCO
N
SN
S
C
N
H 2 N
OMe
CONH
O
COOCH 2 OC CMe 3
Me
N
S
OMe
CONH
O
COOCHOCM e
C
N
头孢帕肟
头孢帕肟酯
O
头孢替安酯
CH 2 CONH
OMe
N N
N
N
(CH 2 ) 2
OMe
OCONH 2
O
O
头孢他麦酯
头孢呋肟酯
NMe 2
头孢帕肟 9.4 0.62
头孢帕肟酯 58.1 8.4
口服吸收率 (%) 血药浓度 (μ g/m l)
4）改善药物动力学性能的修饰
改善吸收提高血药浓度的修饰,
（ 2）引入适当基团提高血药浓度
? 向苯唑西林的苯环上导入氯或氟，可提高血药浓
度，如邻氯西林 (cloxacillin)、二氯西林
(dicloxacillin)、氟氯西林 (flucloxacillin)
等异恶唑类青霉素对青霉素酶稳定，血药浓度明
显高于苯唑西林，用于治疗产生青霉素酶的金黄
色葡萄球菌感染。
? 林可霉素口服吸收差，且易受进食影响。将其
7(R)-羟基转变成 7(S)-氯的克林霉素，口服与肌
肉注射后形成的血药浓度都有明显提高。
引入适当基团提高血药浓度
N
S
C O O H
N
O
Me
R 1
R 2
C O N H
O
Me
Me
药物 R R’ 剂量 (mg) 血药浓度 (μg/ml)
苯唑西林 H H 500 4.9
邻氯西林 H Cl 500 9.2
二氯西林 Cl Cl 250 9.3
氟氯西林 F Cl 250 8.8
林可霉素口服吸收差，且易受进食影响。将其 7(R)-羟基转
变成 7(S)-氯的克林霉素，口服与肌肉注射后形成的血药浓
度都有明显提高。
N
M e
C 3 H 7
C O N H C
C
H
H O
M e
H
O
O H
O H
S M e
H O
N
M e
C 3 H 7
C O N H C
C
H
H
M e
C l
O
O H
O H
S M e
H O
林可霉素 克林霉素
给药途径 口服 肌肉注射
抗生素 剂量 Tmax Cmax 剂量 Tmax Cmax t1/2
林可霉素 500mg 2h 2.6μg/ml 600mg 0.5 h 1.0μg/ml 4~6 h
克林霉素 300mg 0.75~2h 4μg/ml 300mg 26μg/ml
3.5h
4）改善药物动力学性能的修饰
改善吸收提高血药浓度的修饰,
（ 3）修饰侧链提高生物利用度
? 酯肽类抗生素 A-21978不吸收，经 Actinoplanes
utahensis脱去 N-末端的脂肪酸，再重新葵酰化，
开发出新抗生素达托霉素 (daptomycin)。该抗生
素能改变细菌细胞膜电位，阻断细胞膜输送氨基
酸。主要抗革兰阳性细菌，包括耐甲氧西林金黄
色葡萄球菌 (MRSA)、耐万古霉素的肠球菌 (VRE)等
革兰阳性耐药菌,t1/2 8.5~9h,24h尿中排泄出
60%，蛋白结合率 92%。 2003年美国 FDA批准用于革
兰阳性菌,MRSA与 VRE等所致皮肤感染。
M e ( C H 2 ) 8 C O N H T r y A s n A s p T h r G l y O r n A s p
O
A l a
M e
K y n G l u S e r G l y A s p
(L) (L) (L) (L) (L) (L)
(L) ( D ) (L)
( D )
3-
( L - t h r e o )
4）改善药物动力学性能的修饰
延缓消除半衰期的修饰,
? 利福霉素中的利福平的消除半衰期 (t1/2)为 2~3h，
进一步修饰得到的利福定 t1/2为 4~5h，利福喷丁
为 18~30h，利福布丁为 36~45h，而利福拉吉则长
达 55~60h。
? 亚胺培南等碳青霉烯类抗生素消除半衰期较短，
亚胺培南、帕尼培南与美洛培南分别为 54min、
60min与 70min，经修饰筛选出的厄他培南
(ertapenam)消除半衰期延至 3.3~4h,1日静注 1次
治疗严重感染获得良好疗效。
M e
O H
O
M e
M e
O H
M e O
M e C O O
H O
M e M e
O
N H
O
O
O H
O H
C H
M e
M e
R
N N N C H 2 C H M e 2
N N N
N N N M e利福平
利福定
利福喷丁
(t 1 /2 2~3h )
(t 1 /2 4~5h )
(t 1 /2 18~3 0h )
R=
M e
O H
O
M e
M e
O H
M e O
M e C O O
H O
M e M e
O
N H
O
O
H N
N H
O
N C H 2 C H
M e
M e
M e
M e
利福布丁 (t 1 /2 36~4 5h )
M e
O H
O
M e
M e
O H
M e O
M e C O O
H O
M e M e
O
N H
O
O
N
O
H O
O
N N C H 2 C H
M e
M e
M e
M e
利福拉吉 (t 1 /2 55~6 0h )
碳青霉烯类抗生素抗菌谱广，抗菌活性强，且对多数 β -内酰胺酶 (包括
超广谱 β -内酰胺酶 )稳定，但消除半衰期较短。
碳青霉烯 亚胺培南 帕尼培南 美洛培南
t1/2 54 min,60 min,70 min,
近年经修饰制得的厄他培南 (ertapenem) t1/2延长到 3.3～ 4h。
C H 3
N
H 3 C
OH
O
C O O H
H
H
H
H
S
C O O N a
O
H
N
N H
5）降低毒副反应的修饰
? 为改善氨苄西林口服吸收，曾将其羧基酯
化制成前药，有些已临床应用。但有的品
种在消化道内水解可产生醛 (甲醛或其他醛 )
而引起消化系统症状。临床评价指出：水
解不产生醛的前药如棱氨西林
（ lenampicillin）等消化系统副作用轻微。
N
S
M e
M e
C O O C H 2 O C C M e 3
O
N
H
O
N H 2
H H
O匹 氨 西 林
N
S
M e
M e
C O O H
O
N
H
O
N H 2
H H
+ H C H O + M e 3 C C O O H
N
S
M e
M e
C O O
O
N
H
O
N H 2
O
O
M e
O
H H
仑 氨 西 林
5）降低毒副反应的修饰
? 早期的碳青霉烯有一定中枢神经毒性，可引起痉
挛。构效关系研究表明：中枢神经毒性与 2位含氮
取代基有关。直接向鼠脑中注入亚胺培南
(imipenem)引起间歇性与强直性痉挛的 ED50分别
为 11与 17μg/ 小鼠，注入培尼培南 (penipenem)引
起间歇性与强直性痉挛的 ED50分别为 29与 41μg/
小鼠，经过修饰获得的比阿培南 (biapenem)直接
注入鼠脑 >300μg/ 小鼠亦不引起间歇性与强直性
痉挛，临床应用中从未出现中枢神经毒性反应。
直接向鼠脑中注入碳青霉烯引起痉挛的 ED50
碳青霉烯 间歇性痉挛 强直性痉挛
亚胺培南 (Imipenem) 11 μg/鼠 17 μg/鼠
培尼培南 (Penipenem) 29 41
比阿培南 (Biapenem) >300 >300
N
C O O H
O
M e
O H
S
N
H H
N HH NH
HH
S
O H
M e
O
C O O H
N
H
M e
N H
N
N
NH
HH
S
O H
M e
O
C O O H
N
H
M e
Im ipenem Penipenem Biapenem
比阿培南 (Biapenem,Omegacin? )
抗菌活性：抗 G+活性相当于亚胺培南的 1/2~1/4。
抗 G－活性比亚胺培南强，抗铜绿假单胞菌
活性比亚胺培南强 2倍。
酶稳定性：对 β -内酰胺 酶包括超广谱 β -内酰胺 酶稳
定，对肾脱氢肽酶比美洛培南稳定,
药动力学,Cmax 8.8μg/ml ( 静滴 150mg),t 1/2 1h,24h尿
中排除 60~70%,血清蛋白结合率 3.7~10.2%
临床疗效：各科感染有效率 87.7% (1101/1255)
不良反应,2.2% (29/1340)，未出现中枢神经症状。
(0.3g× 2/d iv)
5）降低毒副反应的修饰
? 脂肽类抗生素毒性大，且有溶血作用，不能临床
应用。修饰酯肽肺囊康定（ pneumocandin） B0与
A0分别开发出卡帕芬净（ caspofungin）与米卡芬
净（ micafungin）。两者均为 1,3-葡聚糖合成酶
抑制剂，作用于真菌细胞壁，具有良好抗真菌活
性，且不与现有的抗真菌药物交叉耐药，毒副反
应远低于作用于真菌细胞膜的两性霉素 B等多烯类
抗生素，已分别于 2001与 2002上市，用于治疗侵
袭性曲霉菌病与念珠菌病。
P n e u m o c a n d i n B 0 R = O H,
C a s p o f u n g i n
N
H O N H
O
H O
H
2
N
X
O
N
O H
N
H N
O HR
N
O
H
O
C H
3
O H
N
H
H
O H
H O
H O
C H
3
C H
3
C H
3
O
O
O
H
2
N C H
2
C H
2
N H R =
X = O
X = H,H
P n e u m o c a n d i n A 0
R=
M i c a f u n g i n
R=
N
H O N H
O
H
3
C
H O
H
2
N
O
O
O
N
O H
N
H N
O HH O
N
O
H
O
C H
3
O HO
N
H
H
O H
O
R
H O
R ' O
ON
O
C H
3
R ' = - S O 3 Na
R ' = H
C H
3
C H
3
C H
3
6）适应制剂需要的修饰
? 有些抗生素为了适应制剂要求，需进行必
要的修饰。如红霉素、氯霉素味苦，经修
饰制成无味红霉素 (2'-O-丙酰红霉素十二
烷基硫酸盐 )与无味氯霉素 (氯霉素棕榈酸
酯 )便于服用。四环素经 Mannich反应制得
的吡咯烷甲基四环素（ rolitetracycline）
水溶性大，便于注射应用。
吡 咯 烷 甲 基 四 环 素
O H O O H O
N ( C H 3 ) 2
C H 3 O H
O H
C O N H C H 2 N
O H
抗生素的结构修饰的重要性
? 抗生素结构的适当修饰，可扩展天然抗生素的抗
菌谱、增强抗菌活性、克服耐药性、改善药物动
力学性能与降低毒副反应，但不是所有抗生素经
过修饰都能如愿地得到良好的修饰物。有些天然
抗生素仅经过微小的修饰，即全然丧失抗菌活性，
而在众多的修饰物中性能都不如原天然物的实例
亦不罕见。在筛选新抗生素困难重重的今天，对
获得的天然物进行适当的修饰是必要的。
类别 药物 开发程度 开发单位
头孢菌素 (3种 ) BAL5788 II期临床试验 Basilea
RWJ-54428 I期临床试验 Johnson & Johnson
PPI-0903 I期临床试验 Peninsula
碳青霉烯 (4种 ) Doripenem III期临床试验 Peninsula
CS-023 (R-115685) I期临床试验 三共 /Roche
ME1036 (CP5609) II期临床试验 明治制果
ME1211 (L-084) II期临床试验 明治制果 /Roche
大环内酯 (1种 ) OPT-80 I期临床试验 Optimer
链阳霉素 (1种 ) XRP2868 I期临床试验 Aventis
四环素 (2种 ) Tigecycline III期临床试验 Wyeth-Ayerst
BAY 73-6944 (= PTK0796) I期临床试验 Bayer
糖肽 /脂肽 (4种 ) Oritavancin 新药申报 InterMune
Dalbavancin II期临床试验 Vicuron
Telavancin II期临床试验 Theravance
Ramoplanin III期临床试验 Genome Therapeutics
利福霉素 (1种 ) Rifalazil II期临床试验 ActiBiotics
肽脱甲酰酶抑制剂 (1种 ) LMB415 I期临床试验 Novartis
β-内酰胺酶抑制剂 (1种 ) AM-112 I期临床试验 Amura
微生物来源的其它生理活性物质
——微生物药物的最新组成
微生物来源酶抑制剂筛选的先驱
－－ Hamao Umezawa
继 Fleming和 Waksman后，在抗生素研究
领域中作出卓越贡献的第三位科学家
? 20世纪 50年代，由他领导的科研小组发现了卡那
霉素，阐明耐药机制合成得到了阿米卡星，并很
快被应用于临床。
? 60年代，他把研究方向确立在寻找抗肿瘤抗生素
上，首先发现了抗肿瘤抗生素 sakamycin。随后又
很快发现了具有临床应用价值的抗肿瘤抗生素博
莱霉素 (国内曾称争光霉素 )，并通过应用定向生
物合成原理，筛选获得了更为有效的第二代博莱
霉素 ——培罗霉素 (peplomycin)。
? 梅泽滨夫在其一生的研究生涯中，发现了许多新
的抗生素，其中不少已被应用于临床，为抗生素
事业作出了巨大的贡献。
继 Fleming和 Waksman后，在抗生素研究
领域中作出卓越贡献的第三位科学家
? 梅译滨夫的另一个重要贡献是提出了酶抑
制剂的概念 (这里所指的酶是动物和人体内
产生的参与各种生命活动的有关的酶，而
不是指由微生物产生的诸如 β -内酰胺酶
等 )，对开创从微生物代谢产物中寻找其它
生理活性物质的新时代具有深远的意义。
酶抑制剂 ——
酶学研究的几个阶段
? 第一代的研究是以阐明各种酶的一级结构和高级
结构为标志；
? 第二代的研究以阐明酶的催化机制和限定分解机
制为标志，这对理解酶的生理意义有着重要的作
用；
? 对酶抑制剂的研究有可能对炎症、免疫、补体反
应、致癌、癌的转移、病毒感染、肌肉营养障碍
和自身免疫等各种疾病的病因予以阐明并提出治
疗方案，这个领域可被称为 第三代的酶学研究；
? 而从微生物代谢产物中寻找酶抑制剂也正是一个
新的研究领域，是学科间相互渗透，共同发展的
结果。
微生物药物的最新组成
—已经用于临床的 HMG-CoA还原酶抑制剂
? 开创了治疗高脂血症的新纪元
? 普伐他丁
? 洛伐他丁
? 辛伐他丁（合成）
? 氟伐他丁（合成）
? 阿伐他丁（合成）
? 得伐他丁（合成）
? 日本, 生命科学与工业, 杂志引述医药界权威的
评价，认为这种新型药物对治疗高血脂症是一场
革命，其深远影响就如同青霉素治疗感染性疾病
一样。
微生物药物的最新组成
—已经用于临床的 alpha-葡萄糖苷酶抑制剂
? 开创了治疗糖尿病的新方法
? 阿卡波糖
? 伏格列波糖
? 米格列醇
? 乙格列酯
微生物药物的最新组成
—已经用于临床的免疫抑制剂
? 环孢菌素 A
? 他克莫司（ tacrolimus,FK-506）
? 西罗莫司（ sirolimus；也称雷帕霉素，
rapamycin）
? 霉酚酸
? 咪唑立宾
微生物药物的最新组成
——其他一些已经用于临床的微生物药物
? 免疫增强剂：乌本美司
? 胰脂酶抑制剂：奥利司他
? 抗帕金森氏：溴隐亭
? 耐药肿瘤细胞外泵抑制剂,PSC833
微生物药物的最新组成
——筛选模型引导的微生物新药的发现
? 随着对各种疾病发生机理的逐步阐明，药
物作用靶的发现以及体外筛选模型的建立
（估计目前世界上有 3000种左右），使愈
来愈多的、以往不可能被发现的微生物来
源的生理活性物质被发现并开发成为药物。
微生物药物的最新组成
——一些植物专用微生物药物
植物生长激素,
赤霉素、脱落酸；
抗稻瘟病,
有效霉素（井岗霉素）、春雷霉素、杀稻瘟菌素 S等
抗其他植物病原体,
多氧菌素、日光霉素、杀螨霉素、皮欧霉素等
微生物药物的最新组成
——一些植物专用微生物药物
抗菌、促进发育,
泰乐菌素、硫肽霉素、恩拉霉素、大碳霉
素、维及尼亚霉素等；
抗虫、促进发育,
潮霉素、越霉素、非典型大环内酯类；
除草剂,
双丙磷、除莠霉素等；
微生物药物的重要地位
? 这不仅仅由于这类药物对各种疾病的作用范围不
断地在扩大并取得显著疗效，另外一个重要的原
因是，由于来源于微生物次级代谢的生理活性物
质具有独特的化学结构，其作为先导化合物开发
成为药物的可能性大大地增加。
? 最近几年，我国政府把中药现代化作为开发自主
知识产权新药的, 重中之重,,因为中药资源是
我国特有的资源，从中发现新药的可能性极大。
? 同样,960万平方公里领域中的微生物资源也是我
国特有的资源，从中发现微生物新药的可能性也
是极大的。
第三节
寻找微生物药物的基本途径和方法
发现微生物新药的动力和源泉
? 当前，人们普遍认为微生物是具有潜在治
疗效用的新结构化合物的无穷源泉。这是
因为,
? 微生物具有分布广、种类多、易变异的特
性；
? 以及其次级代谢产物的多样性和新颖性。
发现微生物新药的动力和源泉
? 在 20世纪 40年代，仅发现了 20种抗生素；
? 50年代为 300～ 400种；
? 60年代大约 800～ 1000种；
? 至 70年代已经发现了 2500种抗生素；至那时起，大约每隔
10年被发现的化合物数量翻倍；
? 至 80年代约发现了 5000种；
? 至 90年代约发现了 10000种；
? 至 2000年已经发现了 20000种抗生素类化合物；
? 至 2002年，在各种文献和专利中发表的具有生理活性的微
生物次级代谢产物数量已经超过 22000种；
? 目前还以每年发现约 500种新化合物的速度增加。
微生物学
·样品的采集
·各种各样菌种的分离
·发酵培养以增加代谢产物多样性
·再次发酵
·提高目标物的产量
·菌种分离
分子生物学, 药理学
·作用靶选择
·筛选方法设计 /实施
·高产出筛选系统
·活性的鉴定
·有效性研究
·作用机制
化学
·活性化合物的鉴定
·理化属性 /排重
·分离 /纯化
·结构阐明
0
微生物代谢产物筛选系统中学科分支的配合
菌种分离
其 他
筛选模型
无活性或未
能确定活性
评 价
发 酵
初 筛
分 离
纯 化
菌株选择预处理
选择条件预筛 （ 初步分类 ）
全液过滤提取
部分纯化产物
（ 纯度,10～ 15％ ）
层析
结晶
其他
提取, 吸附
离子交换
体外试验 色层
（ 体内初步试验和毒性 ）
培养基和
培养参数改变
纯产物
（ 纯度,80～ 100％ ）
物理－化学试验
（ 紫外, 红外, 高效液相, 核磁 ）
体内和更进一步体外试验毒性
阐明结构 放大 临床前研究 其他活性 办理专利
临床试验
排重数据库的产生
过程 适用的信息
菌株采集 地理和生态环境
菌株分离 生长特性、分离条件和形态学
菌株发酵 在不同培养条件下的生长特性
样品制备 粗略估计化合物的极性和酸碱度
初筛 在靶测定体系中的灵敏度、特异性和活性
再次发酵 重现性和稳定性
扩大生物试验
分离和纯化 理化性质 (如溶剂分配系数,TLC,HPLC以及光谱分析等 )
结构测定 已知或新结构
菌种分类 种的确定
第四节
当前寻找新微生物药物的主要途径
1、建立新的筛选模型
寻找微生物新药
? 这是当今世界范围内一个最引人注目的研究
领域，它研究的内容主要包括从微生物代谢
产物中寻找小分子量的酶抑制剂、免疫调节
剂和受体拮抗剂或激活剂等生物活性物质。
其中还包括利用新的筛选模型，从已知的微
生物次级代谢产物来筛选以上这些物质。目
前在实验室里大约有 3000个左右的药物作用
靶，可以进行体外药物筛选。
2、扩大微生物来源
寻找微生物新药
? 这是新的抗生素筛选的传统方法的充实和
继续。近年来，在建立一些新的抗生素，
包括抗虫,抗肿瘤等抗生素筛选模型的同
时，人们的注意力也集中到扩大微生物的
来源，如从海洋微生物、稀有放线菌和在
极端环境下生长的微生物的次级代谢产物
中来筛选新的生理活性物质。
3、以微生物来源的生理活性物质为先导化合
物，进行化学改造寻找效果更好的微生物药物
? 根据药物的构效关系以及体内代谢的特性，对
已知次级代谢产物进行结构改造的目的，主要是
筛选相对于母体化合物具有如下特点的微生物新
药：扩大抗菌谱或作用范围、克服细菌的耐性或
改善药物对作用靶的敏感性、改进对细胞的通透
性、改善化学和代谢的稳定性、提高血浆和组织
浓度、增强与宿主免疫系统的协调作用、能够制
备成合适给药方式的结构状态，以及减少毒副作
用等。这是多年来发现微生物新药成绩斐然的重
要途径。
4、应用次级代谢产物的生物合成原理，
,创造, 微生物新药
? 这种方法是根据已知次级代谢产物的生物
合成机理，通过改变培养基成分、控制发
酵条件进行定向生物合成来寻找新的次级
代谢产物；或是通过对已知抗生素产生菌
进行诱变处理，使一些原先沉默的基因得
以激活、或阻断某些生物合成途径中的某
些基因而产生新的生物活性物质。
5、利用基因工程技术
构建能产生微生物新药的基因工程菌
? 这也是一个当今世界范围内令人注目的研究领域，
尽管在这一研究领域中所取得的成绩没有前面述
及的那般辉煌，但已有的研究结果已给人们展现
了一种美好的前景，可以深信，随着对微生物次
级代谢产物生物合成途径和代谢调控机制的深入
了解，最终人类能够“理性化”地构建产生所需
目的产物的基因工程菌。
谢谢大家！
