第三章
微生物资源的多样性与微生
物新药的发现
第一节 稀有放线菌是产生微生物新药的重
要源泉
第二节 黏细菌是一类值得关注的微生物新
资源
第三节 从植物内生菌中筛选微生物新药
第四节 从海洋微生物中筛选微生物新药
第一节 稀有放线菌是产生微生物
新药的重要源泉
所谓的稀有放线菌
（ rare actinomycetes)即为除链霉菌
属外的其它属的放线菌。
稀有放线菌是产生微生物
新药的重要源泉
到 1974年止，放线菌来源的抗生素几乎都是
由链霉菌属产生的（约占 2000种抗生素中的
95%）。但在随后 6年的报导中，由放线菌产
生的仅占 25%。事实证明，稀有放线菌是发
现新抗生素的极好来源，且它们产生各种不同
抗生素的能力不亚于链霉菌属。同样，细菌和
霉菌也仍是产生新的生理活性物质的源泉，特
别是近年来从霉菌的代谢产物中发现新的生理
活性物质的数目正在不断增加。
小单孢菌能产生独特化学结构的
生物活性物质
能产生独特化学结构的生物活性物质。近年来
从小单孢菌中发现了引人注目的结构新颖的烯
二炔类抗肿瘤抗生素 calicheamicinγ1（结构
如图所示），由棘孢小单孢菌
Ｍ,echinosporaspcalichensis所产生，与肿
瘤细胞作用时,分子中烯二炔部分起, 分子核
弹头, 作用，三巯基部分起, 扳机, 作用，寡
糖部分起, 识别, 作用，能选择性地结合并切
除ＤＮＡ双链中的特定片段，如ＴＣＣＴ、Ｔ
ＣＴＣ和ＴＴＴＴ。
Calicheamicinγ1的化学结构
小单孢菌能产生独特化学结构的
生物活性物质
碳黑小单孢菌 Ｍ,carbonacea产生强效的抗耐甲氧西
林金黄色葡萄球菌（ MRSA）的寡糖类抗生素
ziracin(如图 3－ 所示 )。它对甲氧西林和万古霉素耐
药菌作用很强。对甲氧西林敏感和耐药的肺炎链球菌
的ＭＩＣ为 0,032～ 0,125μｇ /ｍｌ，对青霉素Ｇ
耐药菌的ＭＩＣ为 0,125～ 8μｇ /ｍｌ，对万古霉素
敏感和耐药菌的ＭＩＣ为 0,45～ 2μｇ /ｍｌ。ＥＤ
50为 2,5ｍｇ /ｋｇ。静注剂量 1ｍｇ /ｋｇ的血浓度
为 10μｇ /ｍｌ。虽已进入 Ⅲ 期临床试验，但没有获得
ＦＤＡ批准。除产生抗生素外，小单孢菌还产生许多
非抗生素的生物活性物质。
Ziracin的化学结构
游动放线菌 (Actinoplane sp.)ATCC
3076产生的抗细菌抗生素雷莫拉宁。
黏细菌
一类值得关注的微生物新资源
Epothilons是由粘细菌纤维束菌
(Sorangium cellosum)产生的新型细
胞毒化合物。它是一种新的 16元环多酮
大环内酯,含有一个噻唑基和环上的一个
环氧结构 (结构如图所示 )。该菌产生Ａ
和Ｂ两种主要组分、Ｃ～Ｆ四种次要组
分以及 36种极微量成分。
Epothilons的化学结构
从植物内生菌中筛选微生物新药
要利用植物内生菌这一资源丰富的宝库，首先
要将内生菌从植物中有效地分离出来，然后应
用分离色谱层析等生物分析方法从内生菌培养
物滤液中分离并鉴定出令人感兴趣的生物活性
物质，如：紫杉醇,cryptocin,oocyclin、
isopestacin,pseudomycin和 ambuic acid
等。本文主要阐述了植物内生菌分离的一般规
则，其生物活性代谢产物的最新研究进展，以
期读者对植物内生菌的重要性有更深刻的认识。
天然药物的筛选已成为现今的一个研究
热点，植物是天然药物的主要来源之一。
生活在植物组织中的植物内生菌，由于
其与植物的关系密切，同时其产生的丰
富多样的次生代谢产物具有多种生物活
性，因此从中发现新的有意义的化合物
的潜力相当大，其作为新的治疗药物或
前体药物的潜在来源已经引起人们的广
泛重视。
一、历史概况
1898年 Vogl从黑麦草的种子中首次分离
出第一株内生真菌。 但在此后的 70年间，
内生菌的研究进展缓慢；直到 70年代，
Bacon等人发现高羊茅中的内生真菌和毒
素的产生有关,从此以后植物内生菌的
研究在国际范围内引起了广泛的重视。
二、植物内生菌
1,1833年 人们发现从小麦叶片中可长一种性质
不明的锈状物，将它形象地称为
,Outgrouws”
2,1866年 Barry将内生菌定义为生活在植物组
织内的微生物，用以区分那些生活在植物表
面的表生菌,按此定义植物的致病菌、菌根
菌也归属于内生菌的概念范畴
3,1988年 Clay将内生菌定义为在植物体内完成
其生活史的部分或全部，但又不引起任何病
症的微生物,包括细菌和真菌,突出强调了
内生菌和植物的互惠共生关系,这一概念范
畴内不包括植物致病菌和菌根菌。
目前较常用的宽泛实用性概念,
植物内生菌是指那些在其生活史的一定阶段
或全部阶段生活于健康植物的各种组织和器
官内部的真菌和细菌，被感染的宿主植物
（至少是暂时）不表现出外在病症,可通过
组织学方法或从严格表面消毒的植物组织中
分离或从植物组织内直接扩增出微生物 DNA的
方法来证明其内生。即我们可以把植物内生
菌理解为植物组织内的正常菌群，它们不仅
包括了互惠共利的和中性的内共生微生物，
也包括了那些潜伏的宿主体内的病原微生物。
三、植物内生菌的生物多
样性
1,宿主植物种类多样性
2,内生菌自身种类多样性
3,内生菌在植物组织中分布多样性
内生菌普遍存在于目前已研究过的各种陆生及
水生植物中。目前全世界至少已在 80个属 290
多种禾本科植物中发现有内生真菌。自 20世纪
70年代后期,内生菌在一些重要的经济林木
如针叶类的各种冷杉、云衫、红杉、紫杉、松
柏等以及阔叶的桉树、栎树、桦树、桤木等植
物树皮、枝叶中相继被发现并得到了广泛的研
究。进而在多种灌木、草本植物以及栽培作物、
果树甚至藻类、苔藓和蕨类植物中也发现了内
生菌。
对于一种植物而言，从中可分离到的内
生真菌和细菌通常为数种至数十种，有
的甚至多达数百种。在热带雨林植物中，
内生菌的多样性更为突出。
例如,Anorld等人最近分析了巴拿马中
部雨林中两种植物叶子中的内生菌，结
果发现分离自 83片健康叶子上的内生菌
可多达 418个形态学种
主要内生真菌
子囊孢子类：核菌纲
盘菌纲
腔菌纲
广泛分布的种属：半壳霉属
拟隐孢霉属
拟茎点霉属
叶点霉属
常见内生细菌
大多数为土壤微生物类群,
假单孢菌属
芽孢杆菌属
肠杆菌属
土壤杆菌属
内生真菌的菌丝生长于植物组织的细胞
间，分布于叶鞘、种子、花、茎、叶片
和根。其中叶鞘和种子的菌丝含量最多
而叶片和根的含量极微。
四、植物内生菌的作用
1,促进宿主植物的生长
2,增强宿主植物的抗逆性
3,产生具有生理活性的代谢产物
1,内生菌能产生 IAA等植物生长激
素
2,内生菌增强宿主植物对氮、磷
等营养元素的吸收
如：禾本科农作物上的内生细菌具有很强的
固氮能力。感染内生真菌的牧草对氮、磷的
摄取能力也有所提高。
感染内生菌的宿主植物对环境具
有很强的抗逆性，如抗干旱、抗
病原细菌和真菌、抗线虫、阻抑
昆虫和食草动物的采食等。
在内生菌中，有对宿主植物体内
某些活性成分的形成有重要影响
者，也有产生和宿主植物相同或
相似的生理活性成分。
五、植物内生菌产生的生
理活性物质
1,抗生素类物质
2,抗肿瘤活性物质
3,植物生长调节物质
4,杀昆虫物质
5,其他类型的活性产物
1.抗生素类物质
随着细菌耐药性的出现激发了人们寻求更多更
好的抗菌素；同时，由于艾滋病和器官移植引
起的真菌感染人数不断增加，对于高效抗真菌
制剂的需求也不断增强；加之目前治疗原生动
物寄生感染药物的匮乏，寻找更新更有效的治
疗药物来解决这些问题已迫在眉睫。以往，抗
生素的主要来源是土壤微生物。而今，植物内
生菌这一多样性十分丰富却尚未开发的微生物
类群看来是一巨大资源
刺盘孢属内生菌 Colletotrichum gloeosporicoides
产生的 Colletotric acid
H O
O M e
O
O H
O H
O
O
O
O H
抗微生物活性
内生菌 Colletotrichum sp产生的 N
C O O H
H
1
O C O C H 3
O H
H H
H O
2
O C O C H 2 C 6 H 5
O H
H H
H O
3
6-isopenylindole-
3-carboxylic acid
3β,5α -dihydroxy-6β -
acetoxy-ergosta-7,22-diene
3β,5α -dihydroxy-6β -
phenylacety-loxy-ergosta-7,22-
diene
抗微生物活性，对人畜和植物病原真菌
和细菌有良好抑制作用
内生真菌 Cryptosporiopsis cf,quercina
产生的新型环肽抗生素 cryptocandin
O H
N
H
O H
N
O H
N H
N H
( C H
2
)
1 4
O H
H N
N
N
H O
H N
2
O
O
O
O
O
O
OO
O H
H O
4,3 - D i h y d r o x y - h o m o t r y o s i n e
4 - H y d r o x y - p r o l i n e
T h r e o n i n e
P a l m i t i c a c i d
4,5 - D i h y d r o x y
o r n i t h i n e
3 - H y d r o x y - 4 - h y d r o x y
m e t h y l - p r o l i n e
对癣菌及白色念珠菌等人类病原真菌具有强
烈抑杀作用其 MIC与临床应用的抗真菌药
amphotericin B相当，具有良好开发前景
内生真菌 Cryptosporiopsis cf,quercina
产生的酰胺类生物碱 cryptocin
C H
3
C H
3
O
O
O
C H
3
H
C H
3
H
C H
3
H
O H
对稻瘟病菌及其他多种植物病原
真菌具有很强的抑杀作用
内生菌 Cytonaema sp.产生的
Cytonic Acid A (1) 和 Cytonic Acid B (2)
O H
O
O H
O
O H
O H
O
O
O
H O
1
O H
O
O H
O
O H
O H
O
O
O
H O
2
抑制人细胞肥大病毒组装
镰孢霉属内生真菌 Fusarium sp,CR377产生的一
种新型的酮内酯（ pentaketide） 化合物
O
C H
3
H
3
C
O H
C H
2
O
O
C H
3
对白色念珠菌有较强活性
内生真菌 Fungus CR115
产生的一个二萜化合物 Guanacastepene A
O
O
H
3
C
C H
3
H
O
O H
H
3
C
C H
3
H
3
C O
对多种革兰氏阳性和阴性细
菌和白色念珠菌有活性
内生菌 Geniculosporium sp.产生的
Geniculol (1) 和 Cytochalsin F (2)
O
O
O
O
H
H
3
C
H
H
3
C
O H
C H
3
H O
1
H N
H
H
O
H
O
O
O
H O
2
杀藻剂
内生真菌 Pestalotiopsis jesteri
产生的新的环己烯酮环氧化合物 Jesterone
O
H O H
O
H
H H
H
对引起大多数植物致病的
致病真菌有选择性活性
内生菌 Pestalotiopsis microspora
产生的 Ambuic acid
H
3
C
H
H
O H
O
H
H
O H
H
H
O
HH
H
C H
3
C O O H
抗真菌剂
内生菌 Phoma sp,
NRRL 2 5697
产生的 5种新的化合物
Pginadecakubs A-D
(1-4) &
Pginaoebtebibe A (5)
具有抗革兰氏阳性菌活
性
R
1
O
O H
O R
2
1 R 1 = R 2 = H
2 R 1 = O H ; R 2 = A c
4 R 1 = O H ; R 2 = H
O
O H
O R
2
O
3
O
O H
O H
5
拟点霉属内生菌 Phomopsis sp.产生的
Phomoxanthones A (1) & B (2)是两个新的
氧杂蒽酮二聚体
O
O
O HOO H
O A c
C H 3
A c O
O A c
O H O HO
O A c
1
O
O
H O
O
H O
O A c
C H 3
O A c
O H O HO
O A c
C H 3
A c O
具有显著的抗疟疾和抗结核活性
分离自锡兰桂小枝的内生菌
Muscodor,其所释放的挥发性物质
（醇，酯，酮，酸和脂）对人及植
物的致病真菌和细菌有很强的杀伤
性 。
分离自欧洲紫杉（ Taxus baccata）
的内生真菌 Acremonium sp.产生的
白灰制菌素 A具有抗真菌活性。
分离自欧洲杜松（ Juniperus
communis） 的内生真菌
Hormonema,从其发酵液中分离出
一种新的三萜糖苷对念珠菌属和曲
霉属的真菌具有很强的活性
2.抗肿瘤活性物质
1） 紫杉醇（ Taxol）
紫杉醇是一种以极低含量存在于各种紫
杉属植物树皮和树叶中的萜类化合物，
临床上是治疗乳腺癌、子宫癌和卵巢癌
的良效药物，自 1992年投入市场以来，
取得了临床疗效和市场效应的极大成功。
Taxol
N H
O
O
O
O H
O
O H
O
H O O
H
O
O
O
1993年美国学者 Stierle等人首次从短叶
紫杉（ Taxus brevifolia） 的树皮中分离
出一株内生的真菌新种 Taxomyces
andreanae,在培养液种能产生紫杉醇和
其他紫杉烷类化合物。
至今已在短叶紫杉、喜马拉雅红豆衫、
欧洲红豆衫、南方红豆衫、云南红豆衫、
落羽衫、榧树中分离到了许多种能产生
紫杉醇的内生真菌和放线菌。其中内生
真菌微孢拟盘多毛孢的紫杉醇产量已初
步显示出其商业潜力。
Host plants
Fungal entophytes
Founder and year
Taxus brevifolia
Taxomyces andreanae
Stierle et al.,1993
Taxus wallichiana
Phoma sp,
Yang et al.,1994
Taxus taxifolia
Pestalotiopsis microspora
Lee et al.,1995
Taxus wallichiana
Pestalotiopsis microspora
Strobel et al.,1996
Taxodium distichum
Pestalotiopsis microspora
Li et al.,1996
Taxus brevifolia
Pestalotiopsis spp,
Pulici et al.,1997
Wolemia nobilis
Pestalatiopsis guepini
Strobel et al.,1997
Torreya grandifolia
Pericinia sp,
Li et al.,1998
Taxus wallachiara
Seimatoantlerium tepuiense
Bashyal et al.,1999
Taxus mairei
Tubercularia sp,
Wang et al.,2000
Taxus wallichiana
Sporormia minima
Trichothecium sp,
Shrestha et al.,2001
一些能够产生紫杉醇类物质的植物内生菌及其植物宿主
这些发现为人类突破植物资源周期长、
不可再生等限制，利用植物内生菌来工
业化发酵生产重要植物药物提供了新的
思路。
2） ras－ 法呢基转移酶抑制物
抑制法呢基－蛋白转移酶（ FPTase） 或
ras－ 法呢基转移酶的化合物往往具有抗
肿瘤活性。
A,Lingham RB等曾报道毛壳属内生真菌
Chaetomella acutisea产生的长链脂肪酸
Chaetomellic acid A和 B以及从一种小檗
叶的某种内生真菌中发现的天然产物
oreganic acid可选择性抑制法尼基－蛋
白转移酶（ FPTase）,具有抗癌活性。
B,Ishii T等报道，从 Phoma sp.中分离得到
的一种生物碱 TAN－ 1813可抑制鼠脑 ras
－ 法尼基转移酶，对各种人体肿瘤细胞
的增殖也有抑制作用，并可引起
NIH3T3/k－ ras细胞形态的改变。
此外，内生菌 Coniothyrium sp.产生的
醌类化合物对 ras－ 法呢基转移酶也具有
很高的抑制活性。
3）植物黄酮类物质
植物中的一些黄酮类物质, 如香豆素,
异香豆素等, 具有综合的抗癌活性, 在
分离自加拿大 Cirsium arvense的一个内生
真菌 Mycelia sterila的发酵液提取物中发
现了新的异香豆素 。 从中国南海红树嫩
叶分离出来的内生真菌 No.2533,其发酵
液提取物分离出 2种新的异香豆素类化合
物 enalin A和 B,均具有抗癌活性 。
4）生物碱类
从来源于传统药用植物雷公藤的内生
真菌 Rhinocladiella sp,中发现了三种
新生物碱，实验结果表明它们对多种
人肿瘤细胞有很强的抑制作用
此外，从 Ficus microcarpa L的树皮中分
离到的一株未鉴定的内生菌的发酵液中
分离到一种新的生物碱 nomofungin,该
化合物能干扰培养的哺乳类细胞微丝并
且对于 Lo Vo和 KB细胞有轻微的毒性，是
一种新型的微丝干扰剂
5）其它
Brady SE等通过 BIA法从一株内生真菌分
离到具有抗癌活性的二蒽醌类化合物
cytoskyrin A。
Huang Y等也使用 MTT法从三种药用植物
中筛选具有抗癌活性的植物内生真菌 。
这些结果表明植物内生真菌是新的抗癌
药物或前体的重要来源 。
已有多篇文章报道内生真菌可产
生植物生长激素物质
如,Mcinroy等人从玉米、棉花上分离到具有促
进植物生长的内生细菌。
从柑橘属果树中分离出来的 Penicillium,
Italicum也能产赤霉素（ GA）。
在对 5种从药用植物中分离到的内生菌进行研
究时发现，它们各自的发酵液中都含有至少一
种植物激素,GA,IAA,ABS（ Abscisic
acid）,Z（ Zeatin）,ZR（ Zeatin riboside）,这
些由内生真菌产生的植物激素是揭示内生真菌
促进药用植物生长机制的重要物质
禾本科植物内生真菌能产生 4大类
即,有机胺类（ peramine）
吡咯里西啶类（ loline）
吲哚二萜衍生物类（ lolitrem B）
麦角碱类（ ergovaline）
多达十种的生物碱，这些生物碱具有抗病原菌，
抗线虫，增强植物他感作用等多种生物学活性，
其中大多数对食草昆虫乃至哺乳动物（牛、羊）
具较强的毒性。
从内生菌感染的一种草熟禾中分离到数个
对蚊子幼虫有毒性的黄酮类化合物。
从云杉等针叶树的内生真菌的次生代谢产
物中,Findlay等人发现了一系列具抗虫
活性的物质。
雷公藤的内生真菌 Fusarium
subglutinans产生的 2中二萜化合物
subgutinol A和 B
H
C H
3
C H
3
O
H
H
H
C H
3
C H
3
O
C H
3
O H
C H
3
O
具有无细胞毒性的免疫抑制作用
subgutinol A
六、前景
1,从各个层次上深入探讨内生菌－寄主之
间的相互作用，将有助于了解内生菌的
生物学本质以及未知生态学作用
2,从传统药用植物以及一下特殊环境中植
物的内生菌代谢产物中寻找新型活性物
质，将继续是内生菌研究的主流
3,分子生物学手段将在内生菌研究的各个
方面发挥重要作用
植物内生菌的生境特殊性决定了其
既有理论研究的广度和深度，又有
多方面的应用潜力，是个潜力巨大，
尚待开发的微生物新资源。
第四节
从海洋微生物中筛选微生物新药
一,研究背景和现状
二、海洋微生物的生活习性及其多样性
三、海洋微生物活性成分的研究及药物
的开发
四、海洋微生物药物研究展望
一、研究背景和现状
陆栖微生物的代谢产物，已成为像抗生
素这样生物活性物质的源泉。根据下列
的理由，深信海洋微生物的代谢产物，
也是希望之所在。
一、研究背景和现状
(1) 自然界里，微生物的种类和数量是明显地
随着环境不同而改变。
(2) 微生物代谢产物的生产，会受所使用的培
养条件调节。
(3) 已经知道许许多多生物活性物质是通过次
级代谢而产生的，也因此将同时产生小量其他
的相关物质。如果引进更敏感的测定方法来检
测；更有效的的分离方法来纯化；更精密的方
法来分析，将能得到新生物活性化合物，即使
其在发酵液里含量甚少。
一、研究背景和现状
(4) 已经知道大多数生物活性化合物的产生是菌株
特异的，而不是分类学上种属特异的。因此，可以
直接培养分离到的菌株以取得新生物活性化合物，
而无须先进行菌株分类。
(5) 要成功地发现新的生物活性物质，用于分离微
生物菌株的样品的采集是一个重要环节。近来，样
品采集的设计已为发现新生物活性化合物作出了重
大贡献。最近，已实现通过肉眼观察，采集深海海
(6) 最近开发的在不减压的情况下分离和培养嗜压
微生物的方法和设备，将对新微生物的生物活性产
物的研究作出贡献。
二、海洋微生物的生活习性
及其多样性
1、耐盐性,一般地讲，海洋细菌的盐耐受
性使最适宜生长于含 2%~4%的培养基。
从放线菌来说，大多数海洋链霉菌比陆
栖链霉菌有较广的盐而受性
(1%~7%NaCl)，尽管有一些对小于 1%
的 NaCl仍敏感，和另一些能而受大于
7%NaCl。由此可见，某些链霉菌的先祖
可能来自陆地。
二、海洋微生物的生活习性
及其多样性
2、耐压性,静压力是深海的很重要的环
境参数。只有那些嗜压和耐压的细菌才
能在深海的高静压下生存。
二、海洋微生物的生活习性
及其多样性
3、寄生性,一些完全适应了海洋寄生、
处于寄主体内微环境中的海洋微生物完
全可能发展了非钠依赖的其它特性。
海洋微生物的种类
关于海洋微生物的种类，目前还无法做
出准确的判断。只知道海洋中的微生物
种类可能约为陆生微生物的 20倍以上。
其中的土著海洋微生物与外来微生物的
比例同样不清楚。
开发海洋微生物资源的意义
① 海洋丰富的微生物资源为新药发现提供了多
样的物种基础，它的开发将使人类进一步认识
自然；
② 新抗生素由于结构与作用机制可能有别于陆
生来源的抗生素，将极大地克服目前的抗药性，
同时为新药的合成提供新的, 母核, ；
③ 微生物易于培养、发酵，可无限再生而无需
过度开采野生资源，经济和社会价值较大。
三、海洋微生物活性成分的研究
及药物的开发
1、抗生素类物质；
2、抗肿瘤类物质；
3、其他生理活性物质；
4、酶；
5、毒素等。
1985年以来日本从海洋微生物中发现的新抗生素
产生株 化合物 拮抗作用
Alteromonas haloplanktis Bisucaberin 抗癌
Alteromonas sp,Alteramide 抗癌
Bacillus cereus Homocereulide 抗癌
Pelagiobacter sp,Pelagiomicins 抗癌
Streptomyces hygroscopicus Halichomycin 抗癌
Streptomyces sioyaensis Altemicidin 抗癌
Streptomycete Aburatubolactum C 抗癌
Aspergillus fumigatus Fumiquinazolines 抗癌
Aspergillus fumigatus Tryprostatins 抗癌
Gymnasella dankaliensis Gymnastatins 抗癌
Gymnasella dankaliensis Gymnasterones 抗癌
Leptosphaeria sp,Leptosins 抗癌
Pencillium fellutanum Fellutamides 抗癌
Pencillium sp,Cummunesins 抗癌
Pencillium sp,Penochalasins 抗癌
Pencillium waksmanii Pyrenocines 抗癌
Periconia sp,Pericosines 抗癌
Phomopsis sp,Phomopsidin 抗癌
Trichoderma harzianum Trichodenones 抗癌
Alcaligenes faecalis B-1015 抗菌
Alteromonas rava Thiomarinol 抗菌
Pseudoalteromonas Korormicin 抗菌
Streptomyces sp,Urauchimycins 抗菌
Vibrio gazogenes Magnesidins 抗菌
Vibrio sp,Phenolic 抗菌
Vibrio sp,Trisindoline 抗菌
Corollospora pulchella Melinecidins,gancidi
n
抗菌
Exophiala pisciphila Exophilin 抗菌
Alteromonas strain B-10-31 Marinostatins 酶抑制活性
Alteromonas strain B-10-31 Manostatins 酶抑制活性
美国加利佛尼亚大学 Scripps海洋学研究
所,Fenical研究小组分离的新抗生素
产生株 化合物 拮抗作用
Actinomycete Lagunapyrones 抗癌
Bacillus sp,Halobacillin 抗癌
Streptomyces sp,Octalacins 抗癌
Actinomycete Marinone 抗菌
Maduromycete Maduralide 抗菌
Streptomyces sp,Phenazines 抗菌
Aspergillus sp,Aspergillamides 抗菌
Aspergillus versicolor Sesquiterpene esters 抗菌
Fusarium sp,Neomangicols 抗菌
Unidentified G+ strain Macrolactins 抗病毒
Scytalidium sp,Halovirs 抗病毒
Aspergillus sp,Mactanamide 抗真菌
由其它实验室发现的新抗生素
产生株 化合物 拮抗作用
Bacillus sp,Isocoumarin 抗癌
Micromonaspora sp,Thiocoraline 抗癌
LL-141352 LL-141352β 抗癌
Streptomyces sp,γ-indomycinone 抗癌
Streptomyces sp,δ-indomycinone 抗癌
Vibrio sp,Acyldepsipeptide 抗癌
Aspergillus niger Asperazine 抗癌
Fungus strain Spiroxins 抗癌
Bacillus sp,Loloatins 抗菌
Chromobacterium sp,Bromopyrroles 抗菌
Pseudomonad Quinolinol 抗菌
Pseudomonas aeruginosa Diketopiperazine 抗菌
Pseudomonas bromoutilis Pentabromopseudilin 抗菌
Pseudomonas fluorescens Andrimid,noiramides 抗菌
Pseudomonas sp,Massetolides 抗菌
Streptomyces sp,Bioxalomycins 抗菌
Streptomycete Wailupemycins 抗菌
Coniothyrium sp,Hydroxyphenyl 抗菌
Microsphaeropsis sp,Microsphaeropsisin 抗菌
Preussia aurantiaca Auranticins 抗菌
Unindentified fungus Secocurvularin 抗菌
Unindentified fungus Hirsutanols 抗菌
Halocyphina villose Siccayne 抗菌
Unidentified G+ strain Caprolactins 抗病毒
Hypoxlon oceanicum 15G256γ 抗真菌
Corollospora pulchella Pulchellalactam 酶抑制活性
Microascus longirostris Epoxysuccinates 酶抑制活性
毒素
河豚毒素（ tetrodotoxin,TTX）是一种毒性很
强的海洋生物毒素，为典型的 Na+通道阻断剂，
具有镇痛、镇静、降压、解痛等功效，在临床上
可用作局麻药。 TTX最初从豚科鱼
（ Tetrodontidae）中发现，近年来发现许多海
洋细菌、放线菌也可以产生 TTX。产 TTX的细菌主
要有弧菌属（ Vibrio）、假单胞菌属
（ Pseudomonas）、发光菌属
（ Photobacterium）、气单胞菌属
（ Aeromonas）、邻单胞菌属
（ Plesionmanas）、芽胞杆菌属 (Bacillus)、不
动杆菌属（ Acinetobacter）等。放线菌主要为
链霉菌属 (Streptomyces)。
四、海洋微生物药物研究展望
(1) 已报道的海洋微生物活性物质已有数百种，具有化学结
构和生物活性多样化的特点。
(2) 海洋微生物药物产生菌与陆地的相反，放线菌不再是微
生物药物的主要来源，取而代之是真菌，依次是细菌、放
线菌和藻类；海洋微生物产生的生物碱很多，如哌嗪二酮、
含糖生物碱、异香豆素、萜烯、倍半萜类等 20多种。
(3)海洋微生物产生一些陆地微生物罕见的化学物质如类二
十烷酸、桥联四环、三元环内酰胺、三聚酯及五溴联吡咯，
它们的生物活性呈现了多样性。
(4)产生了一些引人注目的化合物，这些化合物有抑制
MRSA,VRE和 PRSA的作用；有抗细胞有丝分裂的作用，
作用机理与紫杉醇相似；有抗病毒作用；有刺激神经生长
作用；以及植物生长刺激素的作用。这些化合物分属不同
化学类群由不同的微生物产生。
微生物资源的多样性与微生
物新药的发现
第一节 稀有放线菌是产生微生物新药的重
要源泉
第二节 黏细菌是一类值得关注的微生物新
资源
第三节 从植物内生菌中筛选微生物新药
第四节 从海洋微生物中筛选微生物新药
第一节 稀有放线菌是产生微生物
新药的重要源泉
所谓的稀有放线菌
（ rare actinomycetes)即为除链霉菌
属外的其它属的放线菌。
稀有放线菌是产生微生物
新药的重要源泉
到 1974年止，放线菌来源的抗生素几乎都是
由链霉菌属产生的（约占 2000种抗生素中的
95%）。但在随后 6年的报导中，由放线菌产
生的仅占 25%。事实证明，稀有放线菌是发
现新抗生素的极好来源，且它们产生各种不同
抗生素的能力不亚于链霉菌属。同样，细菌和
霉菌也仍是产生新的生理活性物质的源泉，特
别是近年来从霉菌的代谢产物中发现新的生理
活性物质的数目正在不断增加。
小单孢菌能产生独特化学结构的
生物活性物质
能产生独特化学结构的生物活性物质。近年来
从小单孢菌中发现了引人注目的结构新颖的烯
二炔类抗肿瘤抗生素 calicheamicinγ1（结构
如图所示），由棘孢小单孢菌
Ｍ,echinosporaspcalichensis所产生，与肿
瘤细胞作用时,分子中烯二炔部分起, 分子核
弹头, 作用，三巯基部分起, 扳机, 作用，寡
糖部分起, 识别, 作用，能选择性地结合并切
除ＤＮＡ双链中的特定片段，如ＴＣＣＴ、Ｔ
ＣＴＣ和ＴＴＴＴ。
Calicheamicinγ1的化学结构
小单孢菌能产生独特化学结构的
生物活性物质
碳黑小单孢菌 Ｍ,carbonacea产生强效的抗耐甲氧西
林金黄色葡萄球菌（ MRSA）的寡糖类抗生素
ziracin(如图 3－ 所示 )。它对甲氧西林和万古霉素耐
药菌作用很强。对甲氧西林敏感和耐药的肺炎链球菌
的ＭＩＣ为 0,032～ 0,125μｇ /ｍｌ，对青霉素Ｇ
耐药菌的ＭＩＣ为 0,125～ 8μｇ /ｍｌ，对万古霉素
敏感和耐药菌的ＭＩＣ为 0,45～ 2μｇ /ｍｌ。ＥＤ
50为 2,5ｍｇ /ｋｇ。静注剂量 1ｍｇ /ｋｇ的血浓度
为 10μｇ /ｍｌ。虽已进入 Ⅲ 期临床试验，但没有获得
ＦＤＡ批准。除产生抗生素外，小单孢菌还产生许多
非抗生素的生物活性物质。
Ziracin的化学结构
游动放线菌 (Actinoplane sp.)ATCC
3076产生的抗细菌抗生素雷莫拉宁。
黏细菌
一类值得关注的微生物新资源
Epothilons是由粘细菌纤维束菌
(Sorangium cellosum)产生的新型细
胞毒化合物。它是一种新的 16元环多酮
大环内酯,含有一个噻唑基和环上的一个
环氧结构 (结构如图所示 )。该菌产生Ａ
和Ｂ两种主要组分、Ｃ～Ｆ四种次要组
分以及 36种极微量成分。
Epothilons的化学结构
从植物内生菌中筛选微生物新药
要利用植物内生菌这一资源丰富的宝库，首先
要将内生菌从植物中有效地分离出来，然后应
用分离色谱层析等生物分析方法从内生菌培养
物滤液中分离并鉴定出令人感兴趣的生物活性
物质，如：紫杉醇,cryptocin,oocyclin、
isopestacin,pseudomycin和 ambuic acid
等。本文主要阐述了植物内生菌分离的一般规
则，其生物活性代谢产物的最新研究进展，以
期读者对植物内生菌的重要性有更深刻的认识。
天然药物的筛选已成为现今的一个研究
热点，植物是天然药物的主要来源之一。
生活在植物组织中的植物内生菌，由于
其与植物的关系密切，同时其产生的丰
富多样的次生代谢产物具有多种生物活
性，因此从中发现新的有意义的化合物
的潜力相当大，其作为新的治疗药物或
前体药物的潜在来源已经引起人们的广
泛重视。
一、历史概况
1898年 Vogl从黑麦草的种子中首次分离
出第一株内生真菌。 但在此后的 70年间，
内生菌的研究进展缓慢；直到 70年代，
Bacon等人发现高羊茅中的内生真菌和毒
素的产生有关,从此以后植物内生菌的
研究在国际范围内引起了广泛的重视。
二、植物内生菌
1,1833年 人们发现从小麦叶片中可长一种性质
不明的锈状物，将它形象地称为
,Outgrouws”
2,1866年 Barry将内生菌定义为生活在植物组
织内的微生物，用以区分那些生活在植物表
面的表生菌,按此定义植物的致病菌、菌根
菌也归属于内生菌的概念范畴
3,1988年 Clay将内生菌定义为在植物体内完成
其生活史的部分或全部，但又不引起任何病
症的微生物,包括细菌和真菌,突出强调了
内生菌和植物的互惠共生关系,这一概念范
畴内不包括植物致病菌和菌根菌。
目前较常用的宽泛实用性概念,
植物内生菌是指那些在其生活史的一定阶段
或全部阶段生活于健康植物的各种组织和器
官内部的真菌和细菌，被感染的宿主植物
（至少是暂时）不表现出外在病症,可通过
组织学方法或从严格表面消毒的植物组织中
分离或从植物组织内直接扩增出微生物 DNA的
方法来证明其内生。即我们可以把植物内生
菌理解为植物组织内的正常菌群，它们不仅
包括了互惠共利的和中性的内共生微生物，
也包括了那些潜伏的宿主体内的病原微生物。
三、植物内生菌的生物多
样性
1,宿主植物种类多样性
2,内生菌自身种类多样性
3,内生菌在植物组织中分布多样性
内生菌普遍存在于目前已研究过的各种陆生及
水生植物中。目前全世界至少已在 80个属 290
多种禾本科植物中发现有内生真菌。自 20世纪
70年代后期,内生菌在一些重要的经济林木
如针叶类的各种冷杉、云衫、红杉、紫杉、松
柏等以及阔叶的桉树、栎树、桦树、桤木等植
物树皮、枝叶中相继被发现并得到了广泛的研
究。进而在多种灌木、草本植物以及栽培作物、
果树甚至藻类、苔藓和蕨类植物中也发现了内
生菌。
对于一种植物而言，从中可分离到的内
生真菌和细菌通常为数种至数十种，有
的甚至多达数百种。在热带雨林植物中，
内生菌的多样性更为突出。
例如,Anorld等人最近分析了巴拿马中
部雨林中两种植物叶子中的内生菌，结
果发现分离自 83片健康叶子上的内生菌
可多达 418个形态学种
主要内生真菌
子囊孢子类：核菌纲
盘菌纲
腔菌纲
广泛分布的种属：半壳霉属
拟隐孢霉属
拟茎点霉属
叶点霉属
常见内生细菌
大多数为土壤微生物类群,
假单孢菌属
芽孢杆菌属
肠杆菌属
土壤杆菌属
内生真菌的菌丝生长于植物组织的细胞
间，分布于叶鞘、种子、花、茎、叶片
和根。其中叶鞘和种子的菌丝含量最多
而叶片和根的含量极微。
四、植物内生菌的作用
1,促进宿主植物的生长
2,增强宿主植物的抗逆性
3,产生具有生理活性的代谢产物
1,内生菌能产生 IAA等植物生长激
素
2,内生菌增强宿主植物对氮、磷
等营养元素的吸收
如：禾本科农作物上的内生细菌具有很强的
固氮能力。感染内生真菌的牧草对氮、磷的
摄取能力也有所提高。
感染内生菌的宿主植物对环境具
有很强的抗逆性，如抗干旱、抗
病原细菌和真菌、抗线虫、阻抑
昆虫和食草动物的采食等。
在内生菌中，有对宿主植物体内
某些活性成分的形成有重要影响
者，也有产生和宿主植物相同或
相似的生理活性成分。
五、植物内生菌产生的生
理活性物质
1,抗生素类物质
2,抗肿瘤活性物质
3,植物生长调节物质
4,杀昆虫物质
5,其他类型的活性产物
1.抗生素类物质
随着细菌耐药性的出现激发了人们寻求更多更
好的抗菌素；同时，由于艾滋病和器官移植引
起的真菌感染人数不断增加，对于高效抗真菌
制剂的需求也不断增强；加之目前治疗原生动
物寄生感染药物的匮乏，寻找更新更有效的治
疗药物来解决这些问题已迫在眉睫。以往，抗
生素的主要来源是土壤微生物。而今，植物内
生菌这一多样性十分丰富却尚未开发的微生物
类群看来是一巨大资源
刺盘孢属内生菌 Colletotrichum gloeosporicoides
产生的 Colletotric acid
H O
O M e
O
O H
O H
O
O
O
O H
抗微生物活性
内生菌 Colletotrichum sp产生的 N
C O O H
H
1
O C O C H 3
O H
H H
H O
2
O C O C H 2 C 6 H 5
O H
H H
H O
3
6-isopenylindole-
3-carboxylic acid
3β,5α -dihydroxy-6β -
acetoxy-ergosta-7,22-diene
3β,5α -dihydroxy-6β -
phenylacety-loxy-ergosta-7,22-
diene
抗微生物活性，对人畜和植物病原真菌
和细菌有良好抑制作用
内生真菌 Cryptosporiopsis cf,quercina
产生的新型环肽抗生素 cryptocandin
O H
N
H
O H
N
O H
N H
N H
( C H
2
)
1 4
O H
H N
N
N
H O
H N
2
O
O
O
O
O
O
OO
O H
H O
4,3 - D i h y d r o x y - h o m o t r y o s i n e
4 - H y d r o x y - p r o l i n e
T h r e o n i n e
P a l m i t i c a c i d
4,5 - D i h y d r o x y
o r n i t h i n e
3 - H y d r o x y - 4 - h y d r o x y
m e t h y l - p r o l i n e
对癣菌及白色念珠菌等人类病原真菌具有强
烈抑杀作用其 MIC与临床应用的抗真菌药
amphotericin B相当，具有良好开发前景
内生真菌 Cryptosporiopsis cf,quercina
产生的酰胺类生物碱 cryptocin
C H
3
C H
3
O
O
O
C H
3
H
C H
3
H
C H
3
H
O H
对稻瘟病菌及其他多种植物病原
真菌具有很强的抑杀作用
内生菌 Cytonaema sp.产生的
Cytonic Acid A (1) 和 Cytonic Acid B (2)
O H
O
O H
O
O H
O H
O
O
O
H O
1
O H
O
O H
O
O H
O H
O
O
O
H O
2
抑制人细胞肥大病毒组装
镰孢霉属内生真菌 Fusarium sp,CR377产生的一
种新型的酮内酯（ pentaketide） 化合物
O
C H
3
H
3
C
O H
C H
2
O
O
C H
3
对白色念珠菌有较强活性
内生真菌 Fungus CR115
产生的一个二萜化合物 Guanacastepene A
O
O
H
3
C
C H
3
H
O
O H
H
3
C
C H
3
H
3
C O
对多种革兰氏阳性和阴性细
菌和白色念珠菌有活性
内生菌 Geniculosporium sp.产生的
Geniculol (1) 和 Cytochalsin F (2)
O
O
O
O
H
H
3
C
H
H
3
C
O H
C H
3
H O
1
H N
H
H
O
H
O
O
O
H O
2
杀藻剂
内生真菌 Pestalotiopsis jesteri
产生的新的环己烯酮环氧化合物 Jesterone
O
H O H
O
H
H H
H
对引起大多数植物致病的
致病真菌有选择性活性
内生菌 Pestalotiopsis microspora
产生的 Ambuic acid
H
3
C
H
H
O H
O
H
H
O H
H
H
O
HH
H
C H
3
C O O H
抗真菌剂
内生菌 Phoma sp,
NRRL 2 5697
产生的 5种新的化合物
Pginadecakubs A-D
(1-4) &
Pginaoebtebibe A (5)
具有抗革兰氏阳性菌活
性
R
1
O
O H
O R
2
1 R 1 = R 2 = H
2 R 1 = O H ; R 2 = A c
4 R 1 = O H ; R 2 = H
O
O H
O R
2
O
3
O
O H
O H
5
拟点霉属内生菌 Phomopsis sp.产生的
Phomoxanthones A (1) & B (2)是两个新的
氧杂蒽酮二聚体
O
O
O HOO H
O A c
C H 3
A c O
O A c
O H O HO
O A c
1
O
O
H O
O
H O
O A c
C H 3
O A c
O H O HO
O A c
C H 3
A c O
具有显著的抗疟疾和抗结核活性
分离自锡兰桂小枝的内生菌
Muscodor,其所释放的挥发性物质
（醇，酯，酮，酸和脂）对人及植
物的致病真菌和细菌有很强的杀伤
性 。
分离自欧洲紫杉（ Taxus baccata）
的内生真菌 Acremonium sp.产生的
白灰制菌素 A具有抗真菌活性。
分离自欧洲杜松（ Juniperus
communis） 的内生真菌
Hormonema,从其发酵液中分离出
一种新的三萜糖苷对念珠菌属和曲
霉属的真菌具有很强的活性
2.抗肿瘤活性物质
1） 紫杉醇（ Taxol）
紫杉醇是一种以极低含量存在于各种紫
杉属植物树皮和树叶中的萜类化合物，
临床上是治疗乳腺癌、子宫癌和卵巢癌
的良效药物，自 1992年投入市场以来，
取得了临床疗效和市场效应的极大成功。
Taxol
N H
O
O
O
O H
O
O H
O
H O O
H
O
O
O
1993年美国学者 Stierle等人首次从短叶
紫杉（ Taxus brevifolia） 的树皮中分离
出一株内生的真菌新种 Taxomyces
andreanae,在培养液种能产生紫杉醇和
其他紫杉烷类化合物。
至今已在短叶紫杉、喜马拉雅红豆衫、
欧洲红豆衫、南方红豆衫、云南红豆衫、
落羽衫、榧树中分离到了许多种能产生
紫杉醇的内生真菌和放线菌。其中内生
真菌微孢拟盘多毛孢的紫杉醇产量已初
步显示出其商业潜力。
Host plants
Fungal entophytes
Founder and year
Taxus brevifolia
Taxomyces andreanae
Stierle et al.,1993
Taxus wallichiana
Phoma sp,
Yang et al.,1994
Taxus taxifolia
Pestalotiopsis microspora
Lee et al.,1995
Taxus wallichiana
Pestalotiopsis microspora
Strobel et al.,1996
Taxodium distichum
Pestalotiopsis microspora
Li et al.,1996
Taxus brevifolia
Pestalotiopsis spp,
Pulici et al.,1997
Wolemia nobilis
Pestalatiopsis guepini
Strobel et al.,1997
Torreya grandifolia
Pericinia sp,
Li et al.,1998
Taxus wallachiara
Seimatoantlerium tepuiense
Bashyal et al.,1999
Taxus mairei
Tubercularia sp,
Wang et al.,2000
Taxus wallichiana
Sporormia minima
Trichothecium sp,
Shrestha et al.,2001
一些能够产生紫杉醇类物质的植物内生菌及其植物宿主
这些发现为人类突破植物资源周期长、
不可再生等限制，利用植物内生菌来工
业化发酵生产重要植物药物提供了新的
思路。
2） ras－ 法呢基转移酶抑制物
抑制法呢基－蛋白转移酶（ FPTase） 或
ras－ 法呢基转移酶的化合物往往具有抗
肿瘤活性。
A,Lingham RB等曾报道毛壳属内生真菌
Chaetomella acutisea产生的长链脂肪酸
Chaetomellic acid A和 B以及从一种小檗
叶的某种内生真菌中发现的天然产物
oreganic acid可选择性抑制法尼基－蛋
白转移酶（ FPTase）,具有抗癌活性。
B,Ishii T等报道，从 Phoma sp.中分离得到
的一种生物碱 TAN－ 1813可抑制鼠脑 ras
－ 法尼基转移酶，对各种人体肿瘤细胞
的增殖也有抑制作用，并可引起
NIH3T3/k－ ras细胞形态的改变。
此外，内生菌 Coniothyrium sp.产生的
醌类化合物对 ras－ 法呢基转移酶也具有
很高的抑制活性。
3）植物黄酮类物质
植物中的一些黄酮类物质, 如香豆素,
异香豆素等, 具有综合的抗癌活性, 在
分离自加拿大 Cirsium arvense的一个内生
真菌 Mycelia sterila的发酵液提取物中发
现了新的异香豆素 。 从中国南海红树嫩
叶分离出来的内生真菌 No.2533,其发酵
液提取物分离出 2种新的异香豆素类化合
物 enalin A和 B,均具有抗癌活性 。
4）生物碱类
从来源于传统药用植物雷公藤的内生
真菌 Rhinocladiella sp,中发现了三种
新生物碱，实验结果表明它们对多种
人肿瘤细胞有很强的抑制作用
此外，从 Ficus microcarpa L的树皮中分
离到的一株未鉴定的内生菌的发酵液中
分离到一种新的生物碱 nomofungin,该
化合物能干扰培养的哺乳类细胞微丝并
且对于 Lo Vo和 KB细胞有轻微的毒性，是
一种新型的微丝干扰剂
5）其它
Brady SE等通过 BIA法从一株内生真菌分
离到具有抗癌活性的二蒽醌类化合物
cytoskyrin A。
Huang Y等也使用 MTT法从三种药用植物
中筛选具有抗癌活性的植物内生真菌 。
这些结果表明植物内生真菌是新的抗癌
药物或前体的重要来源 。
已有多篇文章报道内生真菌可产
生植物生长激素物质
如,Mcinroy等人从玉米、棉花上分离到具有促
进植物生长的内生细菌。
从柑橘属果树中分离出来的 Penicillium,
Italicum也能产赤霉素（ GA）。
在对 5种从药用植物中分离到的内生菌进行研
究时发现，它们各自的发酵液中都含有至少一
种植物激素,GA,IAA,ABS（ Abscisic
acid）,Z（ Zeatin）,ZR（ Zeatin riboside）,这
些由内生真菌产生的植物激素是揭示内生真菌
促进药用植物生长机制的重要物质
禾本科植物内生真菌能产生 4大类
即,有机胺类（ peramine）
吡咯里西啶类（ loline）
吲哚二萜衍生物类（ lolitrem B）
麦角碱类（ ergovaline）
多达十种的生物碱，这些生物碱具有抗病原菌，
抗线虫，增强植物他感作用等多种生物学活性，
其中大多数对食草昆虫乃至哺乳动物（牛、羊）
具较强的毒性。
从内生菌感染的一种草熟禾中分离到数个
对蚊子幼虫有毒性的黄酮类化合物。
从云杉等针叶树的内生真菌的次生代谢产
物中,Findlay等人发现了一系列具抗虫
活性的物质。
雷公藤的内生真菌 Fusarium
subglutinans产生的 2中二萜化合物
subgutinol A和 B
H
C H
3
C H
3
O
H
H
H
C H
3
C H
3
O
C H
3
O H
C H
3
O
具有无细胞毒性的免疫抑制作用
subgutinol A
六、前景
1,从各个层次上深入探讨内生菌－寄主之
间的相互作用，将有助于了解内生菌的
生物学本质以及未知生态学作用
2,从传统药用植物以及一下特殊环境中植
物的内生菌代谢产物中寻找新型活性物
质，将继续是内生菌研究的主流
3,分子生物学手段将在内生菌研究的各个
方面发挥重要作用
植物内生菌的生境特殊性决定了其
既有理论研究的广度和深度，又有
多方面的应用潜力，是个潜力巨大，
尚待开发的微生物新资源。
第四节
从海洋微生物中筛选微生物新药
一,研究背景和现状
二、海洋微生物的生活习性及其多样性
三、海洋微生物活性成分的研究及药物
的开发
四、海洋微生物药物研究展望
一、研究背景和现状
陆栖微生物的代谢产物，已成为像抗生
素这样生物活性物质的源泉。根据下列
的理由，深信海洋微生物的代谢产物，
也是希望之所在。
一、研究背景和现状
(1) 自然界里，微生物的种类和数量是明显地
随着环境不同而改变。
(2) 微生物代谢产物的生产，会受所使用的培
养条件调节。
(3) 已经知道许许多多生物活性物质是通过次
级代谢而产生的，也因此将同时产生小量其他
的相关物质。如果引进更敏感的测定方法来检
测；更有效的的分离方法来纯化；更精密的方
法来分析，将能得到新生物活性化合物，即使
其在发酵液里含量甚少。
一、研究背景和现状
(4) 已经知道大多数生物活性化合物的产生是菌株
特异的，而不是分类学上种属特异的。因此，可以
直接培养分离到的菌株以取得新生物活性化合物，
而无须先进行菌株分类。
(5) 要成功地发现新的生物活性物质，用于分离微
生物菌株的样品的采集是一个重要环节。近来，样
品采集的设计已为发现新生物活性化合物作出了重
大贡献。最近，已实现通过肉眼观察，采集深海海
(6) 最近开发的在不减压的情况下分离和培养嗜压
微生物的方法和设备，将对新微生物的生物活性产
物的研究作出贡献。
二、海洋微生物的生活习性
及其多样性
1、耐盐性,一般地讲，海洋细菌的盐耐受
性使最适宜生长于含 2%~4%的培养基。
从放线菌来说，大多数海洋链霉菌比陆
栖链霉菌有较广的盐而受性
(1%~7%NaCl)，尽管有一些对小于 1%
的 NaCl仍敏感，和另一些能而受大于
7%NaCl。由此可见，某些链霉菌的先祖
可能来自陆地。
二、海洋微生物的生活习性
及其多样性
2、耐压性,静压力是深海的很重要的环
境参数。只有那些嗜压和耐压的细菌才
能在深海的高静压下生存。
二、海洋微生物的生活习性
及其多样性
3、寄生性,一些完全适应了海洋寄生、
处于寄主体内微环境中的海洋微生物完
全可能发展了非钠依赖的其它特性。
海洋微生物的种类
关于海洋微生物的种类，目前还无法做
出准确的判断。只知道海洋中的微生物
种类可能约为陆生微生物的 20倍以上。
其中的土著海洋微生物与外来微生物的
比例同样不清楚。
开发海洋微生物资源的意义
① 海洋丰富的微生物资源为新药发现提供了多
样的物种基础，它的开发将使人类进一步认识
自然；
② 新抗生素由于结构与作用机制可能有别于陆
生来源的抗生素，将极大地克服目前的抗药性，
同时为新药的合成提供新的, 母核, ；
③ 微生物易于培养、发酵，可无限再生而无需
过度开采野生资源，经济和社会价值较大。
三、海洋微生物活性成分的研究
及药物的开发
1、抗生素类物质；
2、抗肿瘤类物质；
3、其他生理活性物质；
4、酶；
5、毒素等。
1985年以来日本从海洋微生物中发现的新抗生素
产生株 化合物 拮抗作用
Alteromonas haloplanktis Bisucaberin 抗癌
Alteromonas sp,Alteramide 抗癌
Bacillus cereus Homocereulide 抗癌
Pelagiobacter sp,Pelagiomicins 抗癌
Streptomyces hygroscopicus Halichomycin 抗癌
Streptomyces sioyaensis Altemicidin 抗癌
Streptomycete Aburatubolactum C 抗癌
Aspergillus fumigatus Fumiquinazolines 抗癌
Aspergillus fumigatus Tryprostatins 抗癌
Gymnasella dankaliensis Gymnastatins 抗癌
Gymnasella dankaliensis Gymnasterones 抗癌
Leptosphaeria sp,Leptosins 抗癌
Pencillium fellutanum Fellutamides 抗癌
Pencillium sp,Cummunesins 抗癌
Pencillium sp,Penochalasins 抗癌
Pencillium waksmanii Pyrenocines 抗癌
Periconia sp,Pericosines 抗癌
Phomopsis sp,Phomopsidin 抗癌
Trichoderma harzianum Trichodenones 抗癌
Alcaligenes faecalis B-1015 抗菌
Alteromonas rava Thiomarinol 抗菌
Pseudoalteromonas Korormicin 抗菌
Streptomyces sp,Urauchimycins 抗菌
Vibrio gazogenes Magnesidins 抗菌
Vibrio sp,Phenolic 抗菌
Vibrio sp,Trisindoline 抗菌
Corollospora pulchella Melinecidins,gancidi
n
抗菌
Exophiala pisciphila Exophilin 抗菌
Alteromonas strain B-10-31 Marinostatins 酶抑制活性
Alteromonas strain B-10-31 Manostatins 酶抑制活性
美国加利佛尼亚大学 Scripps海洋学研究
所,Fenical研究小组分离的新抗生素
产生株 化合物 拮抗作用
Actinomycete Lagunapyrones 抗癌
Bacillus sp,Halobacillin 抗癌
Streptomyces sp,Octalacins 抗癌
Actinomycete Marinone 抗菌
Maduromycete Maduralide 抗菌
Streptomyces sp,Phenazines 抗菌
Aspergillus sp,Aspergillamides 抗菌
Aspergillus versicolor Sesquiterpene esters 抗菌
Fusarium sp,Neomangicols 抗菌
Unidentified G+ strain Macrolactins 抗病毒
Scytalidium sp,Halovirs 抗病毒
Aspergillus sp,Mactanamide 抗真菌
由其它实验室发现的新抗生素
产生株 化合物 拮抗作用
Bacillus sp,Isocoumarin 抗癌
Micromonaspora sp,Thiocoraline 抗癌
LL-141352 LL-141352β 抗癌
Streptomyces sp,γ-indomycinone 抗癌
Streptomyces sp,δ-indomycinone 抗癌
Vibrio sp,Acyldepsipeptide 抗癌
Aspergillus niger Asperazine 抗癌
Fungus strain Spiroxins 抗癌
Bacillus sp,Loloatins 抗菌
Chromobacterium sp,Bromopyrroles 抗菌
Pseudomonad Quinolinol 抗菌
Pseudomonas aeruginosa Diketopiperazine 抗菌
Pseudomonas bromoutilis Pentabromopseudilin 抗菌
Pseudomonas fluorescens Andrimid,noiramides 抗菌
Pseudomonas sp,Massetolides 抗菌
Streptomyces sp,Bioxalomycins 抗菌
Streptomycete Wailupemycins 抗菌
Coniothyrium sp,Hydroxyphenyl 抗菌
Microsphaeropsis sp,Microsphaeropsisin 抗菌
Preussia aurantiaca Auranticins 抗菌
Unindentified fungus Secocurvularin 抗菌
Unindentified fungus Hirsutanols 抗菌
Halocyphina villose Siccayne 抗菌
Unidentified G+ strain Caprolactins 抗病毒
Hypoxlon oceanicum 15G256γ 抗真菌
Corollospora pulchella Pulchellalactam 酶抑制活性
Microascus longirostris Epoxysuccinates 酶抑制活性
毒素
河豚毒素（ tetrodotoxin,TTX）是一种毒性很
强的海洋生物毒素，为典型的 Na+通道阻断剂，
具有镇痛、镇静、降压、解痛等功效，在临床上
可用作局麻药。 TTX最初从豚科鱼
（ Tetrodontidae）中发现，近年来发现许多海
洋细菌、放线菌也可以产生 TTX。产 TTX的细菌主
要有弧菌属（ Vibrio）、假单胞菌属
（ Pseudomonas）、发光菌属
（ Photobacterium）、气单胞菌属
（ Aeromonas）、邻单胞菌属
（ Plesionmanas）、芽胞杆菌属 (Bacillus)、不
动杆菌属（ Acinetobacter）等。放线菌主要为
链霉菌属 (Streptomyces)。
四、海洋微生物药物研究展望
(1) 已报道的海洋微生物活性物质已有数百种，具有化学结
构和生物活性多样化的特点。
(2) 海洋微生物药物产生菌与陆地的相反，放线菌不再是微
生物药物的主要来源，取而代之是真菌，依次是细菌、放
线菌和藻类；海洋微生物产生的生物碱很多，如哌嗪二酮、
含糖生物碱、异香豆素、萜烯、倍半萜类等 20多种。
(3)海洋微生物产生一些陆地微生物罕见的化学物质如类二
十烷酸、桥联四环、三元环内酰胺、三聚酯及五溴联吡咯，
它们的生物活性呈现了多样性。
(4)产生了一些引人注目的化合物，这些化合物有抑制
MRSA,VRE和 PRSA的作用；有抗细胞有丝分裂的作用，
作用机理与紫杉醇相似；有抗病毒作用；有刺激神经生长
作用；以及植物生长刺激素的作用。这些化合物分属不同
化学类群由不同的微生物产生。
