药物化学药物化学教研室王佩琪第三节 四环素类抗生素
Tetracycline Antibiotics
一、四环素类抗生素概况,
由放线菌产生的一类广谱抗生素,
包括金霉素 （ I）,土霉素 （ II）,
四环素 （ III） 及半合成的抗生素
均是氢化并四苯的衍生物,具有共同的 菲烷 （ 母核 ） 。
（ I） R=C1,R’=H,加氯（金霉素）
（ II） R=H,R’=OH,加氧（土霉素）
（ III） R=R’=H(四环素 )R
O H
O H
O H
O H
O O
CH
3
R ` N ( C H
3
)
2
O HH
H
C O N H
2
有相似的抗菌谱
理化性质相近,均为黄色的结晶性粉末，味苦。在水中溶解度小。
分子中含酚羟基和烯醇型羟基，显弱酸性；同时含有二甲胺基显弱碱性，故为两性化合物；能溶于碱或酸液中。
该类抗生素广谱 。
主要用于各种 G+和 G-细菌所引起的感染,对某些立克次体,滤过性病毒和原虫也有作用 。
易产生耐药性；
血药浓度维持时间短；
对幼儿能引起骨色素沉积，牙齿变黑，故幼儿用药限制。
二、构效关系及稳定性：
构效关系
1.环上 1-4位及 10-12位的取代基不能加以变动,否则抑菌作用显著降低,
或无活性； 5-9位的改变则保留或增加效力 。
2.氢化骈四苯是抗菌活性必须的骨架 。
3.C2的酰氨基 -CONH2是主要功能基之一 。
4.C4上的二甲氨基易发生差向异构化,
生成的差向异构体无活性,毒性 ↑
稳定性：
1.酸性下脱水
O H
O
H
O H
CH
3 CH 3 O H 2
O
H
O H
C H
3
O H O
C H
3
O
H
O H
H
+
- H
2
O - H +
+
+
2.碱性下内脂化：
O H
O O H
CH
3
CH
3
O O H
O
O
O
O
C H
3
O
O
C H
3
O
O H -
3.易形成络合物：
（ C10酚 -OH和 C12烯醇羟基）
Fe3+＞ Al3+＞ Ca2+＞ Fe2+＞
红色 黄色 Co2+＞ Mn2+＞
Mg2+
第四节 氨基糖甙类抗生素化学结构以碱性环已多元醇为甙元，与氨基糖缩合而成的甙，
糖上的一个 -OH被氨基取代。
一,典型药物,
1.链霉素,（ Streptomycin）
结构为一分子链霉胍和一分子链霉双糖胺结合而成的碱性甙，分子中有三个碱性中心，可以与各种酸成盐，
临床用其硫酸盐。 O
OH
H O H
2
C
O H
O
N H C H
3
O
OH
O H
O H
O
OH
C H
3
O H C
N H N H
2
N H
N H N H
2
N H
C
C
对结核杆菌的抗菌作用很强。
缺点是易产生抗药性。
主要的副作用是 对第八对脑神经有严重的损害,严重时产生眩晕、耳聋等,对肾脏亦有毒 。
2、卡那霉素,（ Kanamycin）
O
C H
2
N H
2
OH
OH
O H
O
OH
N H
2
N H
2
O
C H
2
O H
OH
NH
2
O H
O
N H
2
( )
广谱抗菌素，临床上用于败血症、心内膜炎、肺部感染、尿路感染等。对链霉素有耐药性的结核杆菌也有效用。
3、庆大霉素,（ Gentamicin）
O
C H N H
N H
2 O
R
O
O
OH
H N C H
3
O H
C H
3
OH
N H
2
N H
2
C H
3
C H
3
C 1,R ' = R =
C 2,R ' = R = H
C 3,R ' = H,R =
R'
常用混合物的硫酸盐 。
临床上用于败血症,尿路感染,呼吸道感染,消化道感染,烧伤感染等均有效 。
4、丁胺卡那霉素 （阿米卡星，
Amikacin）
O
C H
2
N H
2
OH
OH
O H
O
OH
N H
2
N H C O C H ( C H
2
)
2
N H
2
O
C H
2
O H
OH
NH
2
O H
O
O H
是在卡那霉素 R6基因上引入较大的丁胺基因而成的半合成衍生物。
临床评价很高，抗菌谱较卡那广，
对绿脓杆菌有效。
其突出特点是对庆大、卡那等氨基甙类有抗菌性的绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌肺炎杆菌、肠菌属仍有强大抑制作用。
5、妥布霉素 （ 3’ -去氧卡那霉素）
（ Tobramycin）
是由卡那 B3’位上 -OH去氧而成。
O
C H
2
N H
2
OH
O
N H
2
OH
N H
2
N H
2
O
C H
2
O H
OH
NH
2
O H
O
抗菌作用与庆大相似，突出特点是 对绿脓杆菌作用强,临床上主要用于各种严重的革兰氏阳性菌感染，但一般不做首选药，常用羧苄青霉素合用治疗抗庆大的绿脓杆菌的感染。
二,氨基糖甙类的共同特点,
1.化学结构中含多个氨基或胍基,呈碱性,
碱性环境中作用较强 。
2.易溶于水,性状较稳定 。
3.药物的解离度大脂溶性小,在胃肠道吸收差,注射后大部分以原形经肾排出 。
4.抗菌谱广 。
5.主要不良反应为不同程度的第八对脑 N
毒性及肾脏损害 。
细菌对本类药物可产生不同程度的抗药性，
各药间交叉抗药。
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O
C H
3
O
C H
3
C
2
H
5
OH
CH
3
CH
3
O H
O
C H
3
R O
N [ C H
3
]
2
O
C H
3
O H
C H
3
M e O
O C H
3
N [ C H
3
]
2
OOH
O
C H
3
C H
3
O C O C
2
H
5
M e O
O
O
C H
3
O
O H
CH
3
O C O C H
2
C H
3
O
C H
2
C H O
C H
3
Tetracycline Antibiotics
一、四环素类抗生素概况,
由放线菌产生的一类广谱抗生素,
包括金霉素 （ I）,土霉素 （ II）,
四环素 （ III） 及半合成的抗生素
均是氢化并四苯的衍生物,具有共同的 菲烷 （ 母核 ） 。
（ I） R=C1,R’=H,加氯（金霉素）
（ II） R=H,R’=OH,加氧（土霉素）
（ III） R=R’=H(四环素 )R
O H
O H
O H
O H
O O
CH
3
R ` N ( C H
3
)
2
O HH
H
C O N H
2
有相似的抗菌谱
理化性质相近,均为黄色的结晶性粉末，味苦。在水中溶解度小。
分子中含酚羟基和烯醇型羟基，显弱酸性；同时含有二甲胺基显弱碱性，故为两性化合物；能溶于碱或酸液中。
该类抗生素广谱 。
主要用于各种 G+和 G-细菌所引起的感染,对某些立克次体,滤过性病毒和原虫也有作用 。
易产生耐药性；
血药浓度维持时间短；
对幼儿能引起骨色素沉积，牙齿变黑，故幼儿用药限制。
二、构效关系及稳定性：
构效关系
1.环上 1-4位及 10-12位的取代基不能加以变动,否则抑菌作用显著降低,
或无活性； 5-9位的改变则保留或增加效力 。
2.氢化骈四苯是抗菌活性必须的骨架 。
3.C2的酰氨基 -CONH2是主要功能基之一 。
4.C4上的二甲氨基易发生差向异构化,
生成的差向异构体无活性,毒性 ↑
稳定性：
1.酸性下脱水
O H
O
H
O H
CH
3 CH 3 O H 2
O
H
O H
C H
3
O H O
C H
3
O
H
O H
H
+
- H
2
O - H +
+
+
2.碱性下内脂化：
O H
O O H
CH
3
CH
3
O O H
O
O
O
O
C H
3
O
O
C H
3
O
O H -
3.易形成络合物：
（ C10酚 -OH和 C12烯醇羟基）
Fe3+＞ Al3+＞ Ca2+＞ Fe2+＞
红色 黄色 Co2+＞ Mn2+＞
Mg2+
第四节 氨基糖甙类抗生素化学结构以碱性环已多元醇为甙元，与氨基糖缩合而成的甙，
糖上的一个 -OH被氨基取代。
一,典型药物,
1.链霉素,（ Streptomycin）
结构为一分子链霉胍和一分子链霉双糖胺结合而成的碱性甙，分子中有三个碱性中心，可以与各种酸成盐，
临床用其硫酸盐。 O
OH
H O H
2
C
O H
O
N H C H
3
O
OH
O H
O H
O
OH
C H
3
O H C
N H N H
2
N H
N H N H
2
N H
C
C
对结核杆菌的抗菌作用很强。
缺点是易产生抗药性。
主要的副作用是 对第八对脑神经有严重的损害,严重时产生眩晕、耳聋等,对肾脏亦有毒 。
2、卡那霉素,（ Kanamycin）
O
C H
2
N H
2
OH
OH
O H
O
OH
N H
2
N H
2
O
C H
2
O H
OH
NH
2
O H
O
N H
2
( )
广谱抗菌素，临床上用于败血症、心内膜炎、肺部感染、尿路感染等。对链霉素有耐药性的结核杆菌也有效用。
3、庆大霉素,（ Gentamicin）
O
C H N H
N H
2 O
R
O
O
OH
H N C H
3
O H
C H
3
OH
N H
2
N H
2
C H
3
C H
3
C 1,R ' = R =
C 2,R ' = R = H
C 3,R ' = H,R =
R'
常用混合物的硫酸盐 。
临床上用于败血症,尿路感染,呼吸道感染,消化道感染,烧伤感染等均有效 。
4、丁胺卡那霉素 （阿米卡星，
Amikacin）
O
C H
2
N H
2
OH
OH
O H
O
OH
N H
2
N H C O C H ( C H
2
)
2
N H
2
O
C H
2
O H
OH
NH
2
O H
O
O H
是在卡那霉素 R6基因上引入较大的丁胺基因而成的半合成衍生物。
临床评价很高，抗菌谱较卡那广，
对绿脓杆菌有效。
其突出特点是对庆大、卡那等氨基甙类有抗菌性的绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌肺炎杆菌、肠菌属仍有强大抑制作用。
5、妥布霉素 （ 3’ -去氧卡那霉素）
（ Tobramycin）
是由卡那 B3’位上 -OH去氧而成。
O
C H
2
N H
2
OH
O
N H
2
OH
N H
2
N H
2
O
C H
2
O H
OH
NH
2
O H
O
抗菌作用与庆大相似，突出特点是 对绿脓杆菌作用强,临床上主要用于各种严重的革兰氏阳性菌感染，但一般不做首选药，常用羧苄青霉素合用治疗抗庆大的绿脓杆菌的感染。
二,氨基糖甙类的共同特点,
1.化学结构中含多个氨基或胍基,呈碱性,
碱性环境中作用较强 。
2.易溶于水,性状较稳定 。
3.药物的解离度大脂溶性小,在胃肠道吸收差,注射后大部分以原形经肾排出 。
4.抗菌谱广 。
5.主要不良反应为不同程度的第八对脑 N
毒性及肾脏损害 。
细菌对本类药物可产生不同程度的抗药性，
各药间交叉抗药。
O
O
O
C H
3
O H
C H
3
O
C H
3
O
C H
3
C
2
H
5
OH
CH
3
CH
3
O H
O
C H
3
R O
N [ C H
3
]
2
O
C H
3
O H
C H
3
M e O
O C H
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N [ C H
3
]
2
OOH
O
C H
3
C H
3
O C O C
2
H
5
M e O
O
O
C H
3
O
O H
CH
3
O C O C H
2
C H
3
O
C H
2
C H O
C H
3
