第十章 肾上腺素能药物
Adrenergic Drugs
肾上腺素 Epinephrine
去甲肾上腺素 Norepinephrine
属儿茶酚胺类 Catecholamines
邻苯二酚,儿茶酚 Catechol
肾上腺素,
R=CH3
去甲肾上腺素,
R=H
H O
H O
N H
O H
R
肾上腺素 Epinephrine
希腊文 [ epi- on + nephros- kidney ]
Adrenaline
拉丁文 [ad- near + ren- kidney ]
Nor,去甲基
INN的规定的名称为 Epinephrine
肾上腺素能药物 是对自主神经系统施加药理作用的物质之一自主神经系统,
包括神经和神经节，对心脏、
血管、腺体、呼吸系统、内脏器官和运动肌提供神经支配。
20世纪初发现 肾上腺素 的活性 ;
1940年代,认识到 去甲肾上腺素是交感神经系统 末稍 真正的 神经递质 。
第一节 去甲肾上腺素的生物合成、
代谢和作用机理
Biosynthesis,Metabolism,and
Action Mechanism of
Norepinephrine
一,生物合成与代谢去甲肾上腺素 是肾上腺素能神经末梢所释放的主要递质,末梢内的含量约为细胞体内的 3～ 300倍 。
去甲肾上腺素 与肾上腺素能?或?受体可逆结合,激发生化级联反应,产生效应器细胞的生理效应 。
去甲肾上腺素的生物合成与代谢 (1)
酪氨酸 多巴 多巴胺
H O
N H 2
H O
O H
H O
N H C H 3
H O
O H
H O
N H 2
H O
H O
C O O H
N H 2
H O
H O
C O O H
N H 2
去甲肾上腺素的生物合成与代谢（ 2）
MAO(Monoamine oxidase) 单胺氧化酶 ;
COMT(Catechol-O-methyltransferase)
儿茶酚 -O-甲基转移酶 ;
AR 醛还原酶 ; AD 醛氧化酶
H O
N H C H 3
H O
O H
H O
N H 2
H O
O H
H O
C H O
H O
O H M A O
H O
N H 2
C H 3 O
O H
C O M T
二,受体的结构与分类
1948年 Ahlquist将肾上腺素能受体分为?-受体和?-受体 ;
-受体分为?1和?2亚型 ；
-受体分为?1和?2亚型人的?2受体,
膜内,7个 亲脂性 氨基酸残基区段 ;
膜内外表面,亲水性 氨基酸残基第二节 肾上腺素能激动剂
Adrenergic Agonists
一,作用于 α-受体 或
α-,β-受体 的激动剂
(一 ) α-受体 的激动剂重酒石酸去甲肾上腺素
（ Norepinephrine Bitartrate）
R-(-)-4-(2-氨基 -1-羟基乙基 )-1,2-苯二酚
R,R-2,3-二羟基丁二酸盐一水合物
R-(-)-4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-1,2-
benzenediol R,R-2,3-dihydroxy-butanedionate
(1:1) salt monohydrate
C H 2 N H 2
C O HH
O H
O H
CH O H
C O O H
C HH O
C O O H
H 2 O
重酒石酸去甲肾上腺素
（ Norepinephrine Bitartrate）
激动?受体,对?受体的作用很弱 ;
具很强的血管收缩作用 ;
升压,治疗休克
本品 (左旋体 )的药效比右旋体大 27倍 ;
120℃ 加热 3分钟或在 80～ 90℃ 与浓硫酸共热 2小时,均发生 消旋化 ;
本品遇光或空气易被 氧化变质,应避光保存及避免与空气接触 ;
本品在 pH6.5的缓冲液中 加碘 液,氧化 生成去甲肾上腺素红,用硫代硫酸钠使碘色消退,溶液显红色 。
(二 ) α-,β-受体激动剂
1．肾上腺素 Epinephrine
R-4-[(甲胺基 )-1-羟基乙基 ]-1,2苯二酚
肾上腺素虽然也没有口服活性,
但其临床用途比去甲肾上腺素要广得多
O H
N H C H 3
H O
H O
α-激动剂,收缩血管,升高血压,
用于抢救过敏性休克；
β1-激动剂,兴奋心肌,
治疗心脏骤停 ;
β2 -激动剂,支气管舒张,
缓解哮喘
2．麻黄碱 Ephedrine
是从几种 麻黄属植物 分离出来的天然产物 ;
1887年从中国草药麻黄中分离并结晶出纯的麻黄碱,临床应用早于 去甲肾上腺素和肾上腺素
(-)麻黄碱 * (-)伪 ~ (+)麻黄碱 (+)伪 ~
(1R,2S) (1R,2R) (1S,2R) (1S,2S)
化学结构,1,与肾上腺素相比，
增加 CH3,没有 3,4-二羟基
2,有 2个手性 C,4个异构体
C O HH
C N H C H 3H
C H 3
C O HH
C HC H 3 H N
C H 3
C HH O
C HC H 3 H N
C H 3
C HH O
C N H C H 3H
C H 3
(-)麻黄碱 * (-)伪 ~ (+)麻黄碱 (+)伪 ~
(1R,2S) (1R,2R) (1S,2R) (1S,2S)
药理活性,1,手性,1R有活性,1R,2S活性较高 ;
2,没有 3,4-二羟基,口服,但活性低用途与肾上腺素相似：支气管舒张；血管升压；
心脏兴奋剂；鼻充血治疗药
C O HH
C N H C H 3H
C H 3
C O HH
C HC H 3 H N
C H 3
C HH O
C HC H 3 H N
C H 3
C HH O
C N H C H 3H
C H 3
(一．作用于 α-受体或
α-,β-受体的激动剂 )
二,中枢 α2-受体激动剂
1,可乐定（ Clonidine）
它兴奋中枢突触后的 α2-受体，使血管舒张，血压下降,产生降压作用
N H
N
N H
C l
C l
N
C l
C l
N H
N H
可乐定的 pKa为 8.05，在生理 pH时约 82%解离。 正电荷被 3个氮所共有,
由于 2个邻位氯的位阻影响,两个环被迫处于非共平面状态。
N
N
N
C
C l
l
H
H
H
2,甲基多巴（ Methyldopa）
3-羟基 - α-甲基 -L-酪氨酸； ( l-)
脱羧 羟化
生物前体药物（ Bioprecusor），
它必须经代谢得 α-甲基去甲肾上腺素 ；
后者作用于中枢神经系统，产生 α2-受体激动活性
H O
H O
C O O H
C H 3
N H 2
H O
H O
N H 2H O
H O
H
C H 3 C H
3
O H
N H 2
三,β1-受体激动剂多巴酚丁胺 Dobutamine
多巴胺的衍生物 ;
强心药 ;
优于异丙肾上腺素,安全
H O
H O C H 2 C H 2 N H C H C H 2 C H 2 O H
C H 3
四,β2-受体激动剂
1,硫酸沙丁胺醇
Salbutamol Hemisulfate
1-(4-羟基 -3-羟甲基苯基 )-2-(叔丁氨基 )乙醇硫酸盐
1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-
(tertbutylamino)ethanol sulfate
1
2
H 2 S O 4
H O C H 2
C H
O H
C H 2 N H C ( C H 3 ) 3H O
硫酸沙丁胺醇
Salbutamol Hemisulfate
不易被 硫酸酯酶 和 儿茶酚 -O-甲基转移酶 破坏，故口服有效，作用持续时间较长 ;
支气管平滑肌的?2 -激动剂 ;
防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎和支气管痉挛
2．奥西那林（ Orciprenaline）
3’ 4’ -二羟基化合物口服活性很低,因为它们迅速被 COMT代谢 ;
3’ 5’ -二羟基化合物,能抵御 COMT的代谢,
有 β2受体的选择性 ;
口服的支气管扩张剂
H O
H O
N H C H
C H 3
C H 3
O H
3,比托特罗 Bitolterol
叔丁肾上腺素的前药,β2,治疗哮喘
酚羟基转变为 4-甲基苯甲酸酯,口服 ;
它增加了脂溶性，作用持续时间延长为
8hr,是原药的 2倍
H O
H O
C H C H 2 N H C ( C H 3 ) 3
O H
C
O
O
C
O
O
H 3 C
H 3 C
C H C H 2 N H C ( C H 3 ) 3
O H
五,构效关系
(一 ) 苯乙醇胺的基本结构
1,R1,-H α受体
-CH3 α,β受体
-CH(CH3)2,-C(CH3)3 β受体
O H
N
R 1
R 2
H
1
2
R 3
2,R2,-H,-CH3（ 手性碳,如 麻黄缄 ）
3,R3,a,3,4-二羟基 是基本结构,易被氧化；
b,无羟基,活性低,较稳定；
c,3-CH2OH,4-OH; 3,5-二羟基 (口服 )
d,酯化,前药
O H
N
R 1
R 2
H
1
2
R 3
(二 ) 作用受体与活性
α 去甲肾上腺素 升压,休克
α/β 肾上腺素 同上 ; 兴奋心脏 ;
舒张支气管
α2 可乐定 ;甲基多巴 降压
β1 多巴酚丁胺 强心药
β2 沙丁胺醇 舒张支气管,哮喘
(三 ) 稳定性
1,自动氧化性
酚类药物，特别是多元酚类药物都有较强的还原性 ；
具 儿茶酚胺类结构 的肾上腺素能激动剂有两个邻位酚羟基,苯环上电子密度高，极易自动氧化而呈色酚类药物的还原性因介质的不同而不同,
在碱性介质中，苯氧负离子使自动氧化加快；
在酸性介质中，还原性减弱
去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素易生成 红色色素,并可进一步聚合成棕色多聚物 。
2,?-碳原子的消旋化
去甲肾上腺素,肾上腺素 的水溶液因发生消旋化而降低药效；
加热或酸性（ pH4） 条件下，消旋速度更快
H O
C C H 2 N H C H 3H O
O H
H
H
O H
H O C H 2 N H C H 3
H O
C
第三节 肾上腺素能拮抗剂
Adrenergic Antagonists
一,与 α-受体相关的药物
(一 ) 选择性?1 -拮抗剂
1960年代后期,选择性?1 -拮抗剂
—— 抗高血压药；
它能选择性地阻断突触后膜?1 -受体，
松弛血管平滑肌哌唑嗪 Prazosin
第一个?1 -受体拮抗剂,降压药
母核为 喹唑啉 ; 4－氨基,6,7－二甲氧基 ;
2-位与 1-哌嗪 的氮相连联；
4-哌嗪 的氮与羰基,呋喃 的 2-位相连
N
N
C H 3 O
C H 3 O
N H
2
N N C
O
O
类似物,哌唑嗪 ; 特拉 唑嗪 ;
曲马 唑嗪 ; 美他 唑嗪 ; 多沙 唑嗪
这个 R基团 的不同，使它们的 药动学性质有很大的差异
R
C H O C H 3
C H 3
C H 3
C H 3
O C H 2 C
O H
O
O
O
O
N
N
C H 3 O
C H 3 O
N H 2
N N C
O
R
=;
(二 ) 影响储囊的药物利舍平 (Reserpine)—— 抗高血压药
利舍平 使囊胞中神经递质 去甲肾上腺素 极度减少，肾上腺素能传递被抑制，导致血管扩张
N
N
C H 3 O
H
H
O C H 3
O O C
O C H 3
O C H 3
O C H 3
H
1 1
1 3
1
8 7
3
4
2 1
2 0
1 4
1 5
1 6
1 7
1 8
H
C H 3 O O C
二,?-拮抗剂
(一 )?-拮抗剂的发展
1950年代，将异丙肾上腺素中 2个 -OH
用 2个 -Cl取代，得二氯特诺（ DCI）；
这是一个?-拮抗剂
C H 3
C H 3C l
C l
C H
O H
C H 2 N H C H
丙萘洛尔 Pronethalol
用 碳桥替代 DCI 中 3,4二氯 得丙萘洛尔,
1962年曾作为临床候选药物，因动物试验 发现致癌,1963年即被撤消
C H C H 2 N H C H
O H
C H 3
C H 3
（二）第一个临床成功的?-拮抗剂普萘洛尔 Propranolol
芳环和侧链之间插入氧亚甲基（ OCH2）,
将侧链从萘环的?位移至?位
O N
C H 3
C H 3
O H
H
普萘洛尔,
用于治疗各种心血管疾病
最初用于 心绞痛 ;
后来又作为 抗心律失常药,
在临床实践中，发现具抗高血压 活性。
氧亚甲基（ -OCH2 -） 的重要性
在芳环和侧链之间插入 氧亚甲基
（ -OCH2 - ）,带来较高的?-拮抗活性 ;
从而导致了一系列?-拮抗剂的发展
（三） 4-取代的?-拮抗剂普拉洛尔 Practolol
选择性抑制 心脏的兴奋；
这个发现导致新的认识：即?-拮抗剂并不都是一样的
H
O H
C H
3
C H
3
O N
H N C H
3
O
通用规则：
4-取代药物是选择性?-拮抗剂
一般?-拮抗剂 (Genaral?-antagonists)
有?2 -受体拮抗活性，引起哮喘等副作用；
选择性?-拮抗剂 (Selective?-antagonists)
对心脏的?1受体有高选择性
（四）?-拮抗剂的结构特征与选择性
R = 取代芳基 R’ = -CH(CH3)2 ;
4- 取代,有选择性 -C(CH3)3
2,3- 取代,无选择性
R O C H 2 C H C H 2 N H R '
O H
普萘洛尔
Propranolol
R = 2,3-取代的苯基 ;
R’ = -CH(CH3)2;
无选择性
O N
C H 3
C H 3
O H
H
比索洛尔
Bisoprolol
R = 4-取代的基团 ;
特异性最高 的?1-受体阻断剂之一 ;
为 强效、长效?1-受体阻断剂，普萘洛尔的 4倍；
( C H 3 ) 2 C H 2 C H 2 O C H 2 O C H 2 C H C H 2 N H C H ( C H 3 ) 2
O H
(五 ) 药物的亲脂性影响
亲脂性强 的药物在 肝脏清除 ；
亲水性强 的药物在 肾脏清除 ;
这对肝或肾病患者用药的选择有一定的意义
-拮抗剂亲脂性对清除的影响药物 分配系数
(正辛醇 /水 )
主要清除部位普萘洛尔美托洛尔吲哚洛尔阿替洛尔纳多洛尔
20.40
0.98
0.82
0.008
0.006
肝脏肝脏肝脏和肾脏肾脏肾脏
（六 ） 构效关系
1,?-拮抗剂的基本结构
取代的芳基 ;
氧亚甲基 ;
异丙肾上腺素侧链 (N-烷基略有差别）
H
O H
C H 3
C H 3
O N
R
2,侧链的 SAR
侧链的 羟基 和 胺基,是与受体结合的重要基团；
胺基上取代基与?-受 体结合，以 异丙基 或 叔丁基 效果较好
H
O H
C H 3
C H 3
O N
R
3,氧亚甲基的 SAR,提高活性芳氧丙醇胺类 与 苯乙醇胺类 的构象比较表明：其 芳环、羟基 和 胺基 完全重叠，符合与?-受体结合的空间要求重 叠
C H
3
H
N
C H
3
O HO
N
C H
3
C H
3
O H
H
O
N
C H
3
C H
3
O H
H
4,取代芳基的
SAR
苯环 4-位取代,对?1-受体具较好的选择性，称为 选择性?-拮抗剂 ；
苯环 2,3-位取代,对?-受体无选择性，
称为 一般?-拮抗剂
H
O H
C H 3
C H 3
O N
R
5,分子脂溶性的影响
亲脂性药物 主要在 肝脏清除 ;
亲水性药物 主要经 肾脏清除 ;
因此在临床应用时，需考虑特定患者的耐受性
(七 ) 盐酸普萘洛尔
Propranolol Hydrochloride
1-异丙胺基 -3-(1-萘氧基 )-2-丙醇盐酸盐
1-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-
propanol hydrochloride
又名,心得安 ; 萘心安
O N
C H 3
C H 3
O H
H
H C l
1
2
3
本品为外消旋体,左旋体的阻断作用强,右旋体弱；
本品在 稀酸中易分解,碱性时较稳定，
遇光易变质；
本品溶液与 硅钨酸试液反应 生成淡红色沉淀；
O N
C H 3
C H 3
O H
H
H C l
1
2
3
高亲脂性,本品口服吸收率大于
90%，主要在肝脏代谢；
治疗,心绞痛，心律失常，高血压
2,3-取代,可引起支气管痉挛及哮喘
O N
C H 3
C H 3
O H
H
H C l
1
2
3
盐酸普萘洛尔的合成（ 1）
3
2
1
lH C
H
O H
C H
3
C H
3
O N
O
O
C H
2
C l
H
O H
C H
2
C H C H
2
C lO
盐酸普萘洛尔的合成（ 2）
O N
C H
3
C H
3
O H
H
O
N a O H
N H
2
C H
C H
3
C H
3
O
3
2
1
32
1
H C l
Adrenergic Drugs
肾上腺素 Epinephrine
去甲肾上腺素 Norepinephrine
属儿茶酚胺类 Catecholamines
邻苯二酚,儿茶酚 Catechol
肾上腺素,
R=CH3
去甲肾上腺素,
R=H
H O
H O
N H
O H
R
肾上腺素 Epinephrine
希腊文 [ epi- on + nephros- kidney ]
Adrenaline
拉丁文 [ad- near + ren- kidney ]
Nor,去甲基
INN的规定的名称为 Epinephrine
肾上腺素能药物 是对自主神经系统施加药理作用的物质之一自主神经系统,
包括神经和神经节，对心脏、
血管、腺体、呼吸系统、内脏器官和运动肌提供神经支配。
20世纪初发现 肾上腺素 的活性 ;
1940年代,认识到 去甲肾上腺素是交感神经系统 末稍 真正的 神经递质 。
第一节 去甲肾上腺素的生物合成、
代谢和作用机理
Biosynthesis,Metabolism,and
Action Mechanism of
Norepinephrine
一,生物合成与代谢去甲肾上腺素 是肾上腺素能神经末梢所释放的主要递质,末梢内的含量约为细胞体内的 3～ 300倍 。
去甲肾上腺素 与肾上腺素能?或?受体可逆结合,激发生化级联反应,产生效应器细胞的生理效应 。
去甲肾上腺素的生物合成与代谢 (1)
酪氨酸 多巴 多巴胺
H O
N H 2
H O
O H
H O
N H C H 3
H O
O H
H O
N H 2
H O
H O
C O O H
N H 2
H O
H O
C O O H
N H 2
去甲肾上腺素的生物合成与代谢（ 2）
MAO(Monoamine oxidase) 单胺氧化酶 ;
COMT(Catechol-O-methyltransferase)
儿茶酚 -O-甲基转移酶 ;
AR 醛还原酶 ; AD 醛氧化酶
H O
N H C H 3
H O
O H
H O
N H 2
H O
O H
H O
C H O
H O
O H M A O
H O
N H 2
C H 3 O
O H
C O M T
二,受体的结构与分类
1948年 Ahlquist将肾上腺素能受体分为?-受体和?-受体 ;
-受体分为?1和?2亚型 ；
-受体分为?1和?2亚型人的?2受体,
膜内,7个 亲脂性 氨基酸残基区段 ;
膜内外表面,亲水性 氨基酸残基第二节 肾上腺素能激动剂
Adrenergic Agonists
一,作用于 α-受体 或
α-,β-受体 的激动剂
(一 ) α-受体 的激动剂重酒石酸去甲肾上腺素
（ Norepinephrine Bitartrate）
R-(-)-4-(2-氨基 -1-羟基乙基 )-1,2-苯二酚
R,R-2,3-二羟基丁二酸盐一水合物
R-(-)-4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-1,2-
benzenediol R,R-2,3-dihydroxy-butanedionate
(1:1) salt monohydrate
C H 2 N H 2
C O HH
O H
O H
CH O H
C O O H
C HH O
C O O H
H 2 O
重酒石酸去甲肾上腺素
（ Norepinephrine Bitartrate）
激动?受体,对?受体的作用很弱 ;
具很强的血管收缩作用 ;
升压,治疗休克
本品 (左旋体 )的药效比右旋体大 27倍 ;
120℃ 加热 3分钟或在 80～ 90℃ 与浓硫酸共热 2小时,均发生 消旋化 ;
本品遇光或空气易被 氧化变质,应避光保存及避免与空气接触 ;
本品在 pH6.5的缓冲液中 加碘 液,氧化 生成去甲肾上腺素红,用硫代硫酸钠使碘色消退,溶液显红色 。
(二 ) α-,β-受体激动剂
1．肾上腺素 Epinephrine
R-4-[(甲胺基 )-1-羟基乙基 ]-1,2苯二酚
肾上腺素虽然也没有口服活性,
但其临床用途比去甲肾上腺素要广得多
O H
N H C H 3
H O
H O
α-激动剂,收缩血管,升高血压,
用于抢救过敏性休克；
β1-激动剂,兴奋心肌,
治疗心脏骤停 ;
β2 -激动剂,支气管舒张,
缓解哮喘
2．麻黄碱 Ephedrine
是从几种 麻黄属植物 分离出来的天然产物 ;
1887年从中国草药麻黄中分离并结晶出纯的麻黄碱,临床应用早于 去甲肾上腺素和肾上腺素
(-)麻黄碱 * (-)伪 ~ (+)麻黄碱 (+)伪 ~
(1R,2S) (1R,2R) (1S,2R) (1S,2S)
化学结构,1,与肾上腺素相比，
增加 CH3,没有 3,4-二羟基
2,有 2个手性 C,4个异构体
C O HH
C N H C H 3H
C H 3
C O HH
C HC H 3 H N
C H 3
C HH O
C HC H 3 H N
C H 3
C HH O
C N H C H 3H
C H 3
(-)麻黄碱 * (-)伪 ~ (+)麻黄碱 (+)伪 ~
(1R,2S) (1R,2R) (1S,2R) (1S,2S)
药理活性,1,手性,1R有活性,1R,2S活性较高 ;
2,没有 3,4-二羟基,口服,但活性低用途与肾上腺素相似：支气管舒张；血管升压；
心脏兴奋剂；鼻充血治疗药
C O HH
C N H C H 3H
C H 3
C O HH
C HC H 3 H N
C H 3
C HH O
C HC H 3 H N
C H 3
C HH O
C N H C H 3H
C H 3
(一．作用于 α-受体或
α-,β-受体的激动剂 )
二,中枢 α2-受体激动剂
1,可乐定（ Clonidine）
它兴奋中枢突触后的 α2-受体，使血管舒张，血压下降,产生降压作用
N H
N
N H
C l
C l
N
C l
C l
N H
N H
可乐定的 pKa为 8.05，在生理 pH时约 82%解离。 正电荷被 3个氮所共有,
由于 2个邻位氯的位阻影响,两个环被迫处于非共平面状态。
N
N
N
C
C l
l
H
H
H
2,甲基多巴（ Methyldopa）
3-羟基 - α-甲基 -L-酪氨酸； ( l-)
脱羧 羟化
生物前体药物（ Bioprecusor），
它必须经代谢得 α-甲基去甲肾上腺素 ；
后者作用于中枢神经系统，产生 α2-受体激动活性
H O
H O
C O O H
C H 3
N H 2
H O
H O
N H 2H O
H O
H
C H 3 C H
3
O H
N H 2
三,β1-受体激动剂多巴酚丁胺 Dobutamine
多巴胺的衍生物 ;
强心药 ;
优于异丙肾上腺素,安全
H O
H O C H 2 C H 2 N H C H C H 2 C H 2 O H
C H 3
四,β2-受体激动剂
1,硫酸沙丁胺醇
Salbutamol Hemisulfate
1-(4-羟基 -3-羟甲基苯基 )-2-(叔丁氨基 )乙醇硫酸盐
1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-
(tertbutylamino)ethanol sulfate
1
2
H 2 S O 4
H O C H 2
C H
O H
C H 2 N H C ( C H 3 ) 3H O
硫酸沙丁胺醇
Salbutamol Hemisulfate
不易被 硫酸酯酶 和 儿茶酚 -O-甲基转移酶 破坏，故口服有效，作用持续时间较长 ;
支气管平滑肌的?2 -激动剂 ;
防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎和支气管痉挛
2．奥西那林（ Orciprenaline）
3’ 4’ -二羟基化合物口服活性很低,因为它们迅速被 COMT代谢 ;
3’ 5’ -二羟基化合物,能抵御 COMT的代谢,
有 β2受体的选择性 ;
口服的支气管扩张剂
H O
H O
N H C H
C H 3
C H 3
O H
3,比托特罗 Bitolterol
叔丁肾上腺素的前药,β2,治疗哮喘
酚羟基转变为 4-甲基苯甲酸酯,口服 ;
它增加了脂溶性，作用持续时间延长为
8hr,是原药的 2倍
H O
H O
C H C H 2 N H C ( C H 3 ) 3
O H
C
O
O
C
O
O
H 3 C
H 3 C
C H C H 2 N H C ( C H 3 ) 3
O H
五,构效关系
(一 ) 苯乙醇胺的基本结构
1,R1,-H α受体
-CH3 α,β受体
-CH(CH3)2,-C(CH3)3 β受体
O H
N
R 1
R 2
H
1
2
R 3
2,R2,-H,-CH3（ 手性碳,如 麻黄缄 ）
3,R3,a,3,4-二羟基 是基本结构,易被氧化；
b,无羟基,活性低,较稳定；
c,3-CH2OH,4-OH; 3,5-二羟基 (口服 )
d,酯化,前药
O H
N
R 1
R 2
H
1
2
R 3
(二 ) 作用受体与活性
α 去甲肾上腺素 升压,休克
α/β 肾上腺素 同上 ; 兴奋心脏 ;
舒张支气管
α2 可乐定 ;甲基多巴 降压
β1 多巴酚丁胺 强心药
β2 沙丁胺醇 舒张支气管,哮喘
(三 ) 稳定性
1,自动氧化性
酚类药物，特别是多元酚类药物都有较强的还原性 ；
具 儿茶酚胺类结构 的肾上腺素能激动剂有两个邻位酚羟基,苯环上电子密度高，极易自动氧化而呈色酚类药物的还原性因介质的不同而不同,
在碱性介质中，苯氧负离子使自动氧化加快；
在酸性介质中，还原性减弱
去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素易生成 红色色素,并可进一步聚合成棕色多聚物 。
2,?-碳原子的消旋化
去甲肾上腺素,肾上腺素 的水溶液因发生消旋化而降低药效；
加热或酸性（ pH4） 条件下，消旋速度更快
H O
C C H 2 N H C H 3H O
O H
H
H
O H
H O C H 2 N H C H 3
H O
C
第三节 肾上腺素能拮抗剂
Adrenergic Antagonists
一,与 α-受体相关的药物
(一 ) 选择性?1 -拮抗剂
1960年代后期,选择性?1 -拮抗剂
—— 抗高血压药；
它能选择性地阻断突触后膜?1 -受体，
松弛血管平滑肌哌唑嗪 Prazosin
第一个?1 -受体拮抗剂,降压药
母核为 喹唑啉 ; 4－氨基,6,7－二甲氧基 ;
2-位与 1-哌嗪 的氮相连联；
4-哌嗪 的氮与羰基,呋喃 的 2-位相连
N
N
C H 3 O
C H 3 O
N H
2
N N C
O
O
类似物,哌唑嗪 ; 特拉 唑嗪 ;
曲马 唑嗪 ; 美他 唑嗪 ; 多沙 唑嗪
这个 R基团 的不同，使它们的 药动学性质有很大的差异
R
C H O C H 3
C H 3
C H 3
C H 3
O C H 2 C
O H
O
O
O
O
N
N
C H 3 O
C H 3 O
N H 2
N N C
O
R
=;
(二 ) 影响储囊的药物利舍平 (Reserpine)—— 抗高血压药
利舍平 使囊胞中神经递质 去甲肾上腺素 极度减少，肾上腺素能传递被抑制，导致血管扩张
N
N
C H 3 O
H
H
O C H 3
O O C
O C H 3
O C H 3
O C H 3
H
1 1
1 3
1
8 7
3
4
2 1
2 0
1 4
1 5
1 6
1 7
1 8
H
C H 3 O O C
二,?-拮抗剂
(一 )?-拮抗剂的发展
1950年代，将异丙肾上腺素中 2个 -OH
用 2个 -Cl取代，得二氯特诺（ DCI）；
这是一个?-拮抗剂
C H 3
C H 3C l
C l
C H
O H
C H 2 N H C H
丙萘洛尔 Pronethalol
用 碳桥替代 DCI 中 3,4二氯 得丙萘洛尔,
1962年曾作为临床候选药物，因动物试验 发现致癌,1963年即被撤消
C H C H 2 N H C H
O H
C H 3
C H 3
（二）第一个临床成功的?-拮抗剂普萘洛尔 Propranolol
芳环和侧链之间插入氧亚甲基（ OCH2）,
将侧链从萘环的?位移至?位
O N
C H 3
C H 3
O H
H
普萘洛尔,
用于治疗各种心血管疾病
最初用于 心绞痛 ;
后来又作为 抗心律失常药,
在临床实践中，发现具抗高血压 活性。
氧亚甲基（ -OCH2 -） 的重要性
在芳环和侧链之间插入 氧亚甲基
（ -OCH2 - ）,带来较高的?-拮抗活性 ;
从而导致了一系列?-拮抗剂的发展
（三） 4-取代的?-拮抗剂普拉洛尔 Practolol
选择性抑制 心脏的兴奋；
这个发现导致新的认识：即?-拮抗剂并不都是一样的
H
O H
C H
3
C H
3
O N
H N C H
3
O
通用规则：
4-取代药物是选择性?-拮抗剂
一般?-拮抗剂 (Genaral?-antagonists)
有?2 -受体拮抗活性，引起哮喘等副作用；
选择性?-拮抗剂 (Selective?-antagonists)
对心脏的?1受体有高选择性
（四）?-拮抗剂的结构特征与选择性
R = 取代芳基 R’ = -CH(CH3)2 ;
4- 取代,有选择性 -C(CH3)3
2,3- 取代,无选择性
R O C H 2 C H C H 2 N H R '
O H
普萘洛尔
Propranolol
R = 2,3-取代的苯基 ;
R’ = -CH(CH3)2;
无选择性
O N
C H 3
C H 3
O H
H
比索洛尔
Bisoprolol
R = 4-取代的基团 ;
特异性最高 的?1-受体阻断剂之一 ;
为 强效、长效?1-受体阻断剂，普萘洛尔的 4倍；
( C H 3 ) 2 C H 2 C H 2 O C H 2 O C H 2 C H C H 2 N H C H ( C H 3 ) 2
O H
(五 ) 药物的亲脂性影响
亲脂性强 的药物在 肝脏清除 ；
亲水性强 的药物在 肾脏清除 ;
这对肝或肾病患者用药的选择有一定的意义
-拮抗剂亲脂性对清除的影响药物 分配系数
(正辛醇 /水 )
主要清除部位普萘洛尔美托洛尔吲哚洛尔阿替洛尔纳多洛尔
20.40
0.98
0.82
0.008
0.006
肝脏肝脏肝脏和肾脏肾脏肾脏
（六 ） 构效关系
1,?-拮抗剂的基本结构
取代的芳基 ;
氧亚甲基 ;
异丙肾上腺素侧链 (N-烷基略有差别）
H
O H
C H 3
C H 3
O N
R
2,侧链的 SAR
侧链的 羟基 和 胺基,是与受体结合的重要基团；
胺基上取代基与?-受 体结合，以 异丙基 或 叔丁基 效果较好
H
O H
C H 3
C H 3
O N
R
3,氧亚甲基的 SAR,提高活性芳氧丙醇胺类 与 苯乙醇胺类 的构象比较表明：其 芳环、羟基 和 胺基 完全重叠，符合与?-受体结合的空间要求重 叠
C H
3
H
N
C H
3
O HO
N
C H
3
C H
3
O H
H
O
N
C H
3
C H
3
O H
H
4,取代芳基的
SAR
苯环 4-位取代,对?1-受体具较好的选择性，称为 选择性?-拮抗剂 ；
苯环 2,3-位取代,对?-受体无选择性，
称为 一般?-拮抗剂
H
O H
C H 3
C H 3
O N
R
5,分子脂溶性的影响
亲脂性药物 主要在 肝脏清除 ;
亲水性药物 主要经 肾脏清除 ;
因此在临床应用时，需考虑特定患者的耐受性
(七 ) 盐酸普萘洛尔
Propranolol Hydrochloride
1-异丙胺基 -3-(1-萘氧基 )-2-丙醇盐酸盐
1-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-
propanol hydrochloride
又名,心得安 ; 萘心安
O N
C H 3
C H 3
O H
H
H C l
1
2
3
本品为外消旋体,左旋体的阻断作用强,右旋体弱；
本品在 稀酸中易分解,碱性时较稳定，
遇光易变质；
本品溶液与 硅钨酸试液反应 生成淡红色沉淀；
O N
C H 3
C H 3
O H
H
H C l
1
2
3
高亲脂性,本品口服吸收率大于
90%，主要在肝脏代谢；
治疗,心绞痛，心律失常，高血压
2,3-取代,可引起支气管痉挛及哮喘
O N
C H 3
C H 3
O H
H
H C l
1
2
3
盐酸普萘洛尔的合成（ 1）
3
2
1
lH C
H
O H
C H
3
C H
3
O N
O
O
C H
2
C l
H
O H
C H
2
C H C H
2
C lO
盐酸普萘洛尔的合成（ 2）
O N
C H
3
C H
3
O H
H
O
N a O H
N H
2
C H
C H
3
C H
3
O
3
2
1
32
1
H C l
