药物化学课件药物化学教研室卢静华第十三章新药设计与开发
（ Drug Design and Discovery)
第二节 新药开发的基本途径与方法
（ the Approuch and Methods in
Drug Research)
先导化合物的发现
(Discovery of Lead compound)
—— 新药开发的基本途径与方法之一
药物分子设计 （ Molecular drug
design） 是指通过科学的构思和理性的策略,构建具有预期药理活性的新化学实体 (new chemical
entities)的分子操作 。
。药物分子设计（ Molecular
drug design）
是指通过科学的构思和理性的策略，
构建具有预期药理活性的新化学实体 (new chemical entities)的分子操作。
新药的药物化学的研究分为两个阶段
先导化合物的发现 (lead
discovery)
先导化合物的优化 (lead
optimization)。
先导化合物
又称原形物,简称先导物,是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学实体 。 先导化合物未必是可实用的优良药物,可能由于药效不强,特异性不高,或毒性较大等缺点,不能直接药用,但作为新的结构类型,对其进行进一步的结构修饰和改造,即先导化合物的优化 。 在新药开发过程中,先导化合物的发掘是一关键环节 。
也是药物设计的一个必备条件 。
先导化合物的主要来源有如下几个方面
一、天然产物：从动物、植物、
微生物以及海洋生物体内分离出具有生物活性的物质，是先导物甚至是药物的主要的来源。
1、青蒿素是我国学者在 1971年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟作用。
O
O
O
O
O
青蒿素 二氢青蒿素
O
O
O
O
O H
经醚化得蒿甲醚，毒性比青蒿素低，
对疟原虫有较强的杀灭作用。
二氢青蒿素进行酯化得青蒿素琥珀酸酯，可制成粉针静注，
适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。 O
O
O
O
OMe
O
O
O
O
C O C H
2
C H
2
C O O H
2、紫杉醇商品名为 Taxol(泰素 )
O C O C
6
H
5
O
O
O
A c O
O H
OH
O
CH
3
N H
O H
C O
R
R
1
O
R=Ph,R1=Ac 紫杉醇
R=ter-Bu,R1=H Docetaxel
3、美伐他汀（ Mevastation）
O
O
O
OH
C H
3
H
O
C H
3
CH
3
O
O
O
OH
C H
3
H
O
C H
3
H
美伐他汀洛伐他汀二,以现有药物作为先导物
1、由药物副作用发现先导化合物
S
NCl
N
S
N
N
异丙嗪 氯丙嗪治疗糖尿病的药物
S O 2 N HCH 3 C O N H C H 2 C H 2 C H 2 C H 3
S O 2 N HCH 3
N
S
N
C H ( C H 3 ) 2
磺胺异丙噻二唑甲苯磺丁脲
2、通过药物代谢研究得到先导物：
O H
O
O
N
N
O
O
N
N
保泰松 羟布宗（羟基保泰松）
3,以现有突破性药物作先导
N
H
N S
N H C H
3
C H
3
N C N
西咪替丁
O( C H 3 ) 2 N C H 2
S
N
H
N H C H 3
C H N O 2
SN
N H
2
N S O
2
N H
2
N
NH
2
NH
2
“Me Too”药物雷尼替丁法莫替丁三,用活性内源性物质作先导化合物抗肿瘤药
O
O
NH
N
H
F
O
O
NH
N
H
H
尿嘧啶 氟尿嘧啶四,利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物
组合化学（ Combinnational
Chmistry）
也被称为非合理药物设计
（ Irrational Drug Design）
定义
是采用构建大量不同结构的化合物库，通过高通量筛选（ High-
Throughput Screening），找出具有生物活性的先导化合物，这样所获得化合物数量是巨大的。
结束语
一直以来我们国家发展新药的口号是以仿为主，仿创结合。真正由我国自己创新的全新结构的药物寥寥无几。
但随着我国药品专利法的实施和进入
WTO，必须尽快完成新药仿制向创新的转轨。面临着创新药物研究方面人才缺乏，资金不足，技术理论储备不够的现象，我们药学工作者肩上的担子很重，我们正面临着严峻的挑战。
（ Drug Design and Discovery)
第二节 新药开发的基本途径与方法
（ the Approuch and Methods in
Drug Research)
先导化合物的发现
(Discovery of Lead compound)
—— 新药开发的基本途径与方法之一
药物分子设计 （ Molecular drug
design） 是指通过科学的构思和理性的策略,构建具有预期药理活性的新化学实体 (new chemical
entities)的分子操作 。
。药物分子设计（ Molecular
drug design）
是指通过科学的构思和理性的策略，
构建具有预期药理活性的新化学实体 (new chemical entities)的分子操作。
新药的药物化学的研究分为两个阶段
先导化合物的发现 (lead
discovery)
先导化合物的优化 (lead
optimization)。
先导化合物
又称原形物,简称先导物,是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学实体 。 先导化合物未必是可实用的优良药物,可能由于药效不强,特异性不高,或毒性较大等缺点,不能直接药用,但作为新的结构类型,对其进行进一步的结构修饰和改造,即先导化合物的优化 。 在新药开发过程中,先导化合物的发掘是一关键环节 。
也是药物设计的一个必备条件 。
先导化合物的主要来源有如下几个方面
一、天然产物：从动物、植物、
微生物以及海洋生物体内分离出具有生物活性的物质，是先导物甚至是药物的主要的来源。
1、青蒿素是我国学者在 1971年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟作用。
O
O
O
O
O
青蒿素 二氢青蒿素
O
O
O
O
O H
经醚化得蒿甲醚，毒性比青蒿素低，
对疟原虫有较强的杀灭作用。
二氢青蒿素进行酯化得青蒿素琥珀酸酯，可制成粉针静注，
适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。 O
O
O
O
OMe
O
O
O
O
C O C H
2
C H
2
C O O H
2、紫杉醇商品名为 Taxol(泰素 )
O C O C
6
H
5
O
O
O
A c O
O H
OH
O
CH
3
N H
O H
C O
R
R
1
O
R=Ph,R1=Ac 紫杉醇
R=ter-Bu,R1=H Docetaxel
3、美伐他汀（ Mevastation）
O
O
O
OH
C H
3
H
O
C H
3
CH
3
O
O
O
OH
C H
3
H
O
C H
3
H
美伐他汀洛伐他汀二,以现有药物作为先导物
1、由药物副作用发现先导化合物
S
NCl
N
S
N
N
异丙嗪 氯丙嗪治疗糖尿病的药物
S O 2 N HCH 3 C O N H C H 2 C H 2 C H 2 C H 3
S O 2 N HCH 3
N
S
N
C H ( C H 3 ) 2
磺胺异丙噻二唑甲苯磺丁脲
2、通过药物代谢研究得到先导物：
O H
O
O
N
N
O
O
N
N
保泰松 羟布宗（羟基保泰松）
3,以现有突破性药物作先导
N
H
N S
N H C H
3
C H
3
N C N
西咪替丁
O( C H 3 ) 2 N C H 2
S
N
H
N H C H 3
C H N O 2
SN
N H
2
N S O
2
N H
2
N
NH
2
NH
2
“Me Too”药物雷尼替丁法莫替丁三,用活性内源性物质作先导化合物抗肿瘤药
O
O
NH
N
H
F
O
O
NH
N
H
H
尿嘧啶 氟尿嘧啶四,利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物
组合化学（ Combinnational
Chmistry）
也被称为非合理药物设计
（ Irrational Drug Design）
定义
是采用构建大量不同结构的化合物库，通过高通量筛选（ High-
Throughput Screening），找出具有生物活性的先导化合物，这样所获得化合物数量是巨大的。
结束语
一直以来我们国家发展新药的口号是以仿为主，仿创结合。真正由我国自己创新的全新结构的药物寥寥无几。
但随着我国药品专利法的实施和进入
WTO，必须尽快完成新药仿制向创新的转轨。面临着创新药物研究方面人才缺乏，资金不足，技术理论储备不够的现象，我们药学工作者肩上的担子很重，我们正面临着严峻的挑战。
