第二节 镇痛药（ Analgesics）
定义,镇痛药是指作用于中枢神经系统，选择性的减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂
（ opioid agents),包括阿片生物碱中的主要成分吗啡；对吗啡进行结构修或结构简化发展的合成镇痛药；及体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质，例如脑啡肽、内啡肽、强啡肽及其合成类似物。本类药物又称麻醉性（或成瘾性）镇痛药。
发展概况阿片（ opium）是罂粟科植物，罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物，内含生物碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。
1805年从阿片中分离出吗啡,1923年确定了吗啡的化学结构,1952年完成了化学全合成工作。
第一节 镇痛药的发展
O
H O O H
N C H 3
镇痛药研究方向：寻找副反应小，成瘾性小的镇痛药
1、对吗啡的化学结构修饰，简化吗啡结构发展的合成镇痛药和吗啡的拮抗剂
2、具有激动 -拮抗双重作用、成瘾性小的拮抗性镇痛药
3、高效镇痛药埃托啡等的发现
4、内源性阿片样镇痛活性多肽物质脑啡肽的发现
5、体内阿片受体及其亚型（ μ,κ,δ ） 的发现及研究一,镇痛药的发展
（一）吗啡分子的结构修饰
O
H O O H
H
N C H 3
A
B
C
D
E
1
2
3 4 5
6
7
8
91 0
1 2
1 3
1 5
1 4
1 6
1 1
+
N
O
O H
HH
C H 3
O H
A
E
D
C
B
左旋吗啡：含有 5个手性中心（ 5R,6S,9R,13S和
14R）,B／ C环呈顺式,C／ D环呈反式,C／ E环呈顺式；质子化状态时的构象成三维的,T”形。
O
R O
O R ‘
N C H
3
R R ’
C H
3
H
C
2
H
5
H
H C H
3
C O C H
3
C O C H
3
可 待 因乙 基 吗 啡异 可 待 因海 洛 因
O
R O
O
N C H
3
R ‘
R R ’
H H
H O H
C H
3
H
C H
3
O H
氢 吗 啡 酮羟 吗 啡 酮氢 可 酮羟 考 酮
O
H O
O H
N C H
2
C H
2
C
6
H
5
N - 苯 乙 基 去 甲 吗 啡
（二）合成镇痛药
1、哌啶类（ Piperidines）
+
N
O
O H
HH
C H 3
O H
A
E
D
C
B
N
R
C H 3
X
R = H,X = C O 2 C 2 H 5吗啡
N
C O C 2 H 5H
5 C 6
C H 3
O
哌 替 啶为典型的 μ受体激动剂，镇痛作用相当于吗啡的 l／
6～ l／ 8，作用时间较短
N
O C O C
2
H
5H 5 C 6
C H
3
C H
3
,t r a n s 3 - C H
3
4 - C
6
H
5
阿 法 罗 定
N
O C O C
2
H
5H 5 C 6
C H
3
C H
3
倍 他 罗 定
,c i s 3 - C H
3
4 - C
6
H
5
作用与吗啡相当 作用是吗啡的 5倍
N
H 5 C 6 C O 2 C 2 H 5
R
R = C H
2 C H 2 C H 2 N H
R = C H
2 C H 2 N H 2
匹 米 诺 定阿 尼 利 定
N
N
C O C 2 H 5C 6 H 5
C H 2 C H 2 C 6 H 5
N
H
N
C 6 H 5
O
C 6 H 5
芬 太 尼 芬 太 尼 的 构 象芬太尼为 μ阿片受体激动剂，镇痛作用约为哌替啶的 500倍，吗啡的 80倍
N
C H 2N
R
C
C 6 H 5
H 5 C 2
O
O C H 3
R = C H 2 C H 2 N
N N
N
O
C 2 H 5
R = C H 2 C H 2
S
阿 芬 太 尼舒 芬 太 尼
N
C O 2 C H 3
N
C 6 H 5
C
H 5 C 2
O
C H 2 C H 2 C 6 H 5
卡 芬 太 尼名称 ED50(mg/kg) 相对强度
LD50(mg/kg) 治疗指数
LD50/ED50
哌替啶 6.0 1 29.0 4.8
芬太尼 0.011 550 3.1 77
阿芬太尼 0.044 137 47.5 1080
舒芬太尼 0.00071 8500 17.9 25200
卡芬太尼 0.00034 17800 3.4 10000
N
C O C H 3N
C 6 H 5
C
H 5 C 2
O
C H 2 C H 2 C O C H 3
O
O
瑞 芬 太 尼
N N
C H 3
C 6 H 5 C H C H 2
C O C 2 H 5
C 6 H 5O H
羟 甲 芬 太 尼
μ受体激动剂作用是芬太尼 15-30倍动物模型中，作用为芬太尼 58倍，为吗啡的 15000倍
２、苯基丙胺类（Ｐ henylpropylamines）
（或称氨基酮类）
C 6 H 5
C
C
C H 2 C HC
6 H 5
O
C 2 H 5
C H 3
N
C H 3
C H 3
美 沙 酮
O C H
2 C H 3
N
C H 3
H 3 C
H 3 C
美 沙 酮 构 象左旋体镇痛作用强，为 μ受体激动剂，作用与吗啡相当
C H 2
O
H 3 C
N
C H 3
H 3 C
C C H 2 C H 3
O
右 丙 氧 芬 构 象
C
O
C H 2
C H C H 2 N
C O C 2 H 5
C H 3
C H 3
C H 3
右 丙 氧 芬也称达尔丰，其右旋体具有活性，
镇痛作用为吗啡的 1／ 15
3、吗啡喃类（ Morphinans）
N C H
3
H
R
R = H N - 甲 基 吗 啡 喃
R = O H 左 啡 诺
N
O H
H
H
3
C
9
1 4
1 3
左 啡 诺 构 象
B／ C环呈顺式,C／ D环呈反式，与吗啡立体结构相同
C9,C13和 C14 的绝对构型与天然吗啡相同,B／ C环顺式，与吗啡构象相似
N
O H
H O
C H 2
布 托 啡 烷
μ受体拮抗剂,κ受体激动剂，成瘾性小
C H 3
C H 3
N
H O
R
R =
R =
R =
C H 2 C H = C ( C H 3 ) 2
C H 2 C H 2 C 6 H 5
C O F( C H 2 ) 3
喷 他 佐 辛非 那 左 辛氟 痛 新
4、苯吗喃类（ Benzomorphans）
喷他佐辛，为 κ受体激动剂，为 μ受体弱拮抗剂非那左辛，为 μ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡 10倍氟痛新，镇痛作用强于喷他佐辛，并具有安定和肌肉松弛作用
N
C H 3
C H 3
O H
H
R
1
9
5
N
H
C H 3
O H
C H 3
R
1
9
5
1 R,9 R,5 R
1 R,9 S,5 R
5、氨基四氢萘类 （ Aminotetralins）
N H 2
C H 3
H O
地 佐 辛具有激动 - 拮抗双重作用，成瘾性小
C H 3 O
O H
C H 2 N ( C H 3 ) 2
曲 马 朵
6、环己烷衍生物
μ阿片受体激动剂，它还通过对单胺重摄取的抑制作用，
阻断疼痛脉冲的传导，为中枢性镇痛药。用于中重度急、
慢性疼痛的止痛。
（三）阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药
(Opioid antagonists and Antagonist analgesics)
1、阿片受体拮抗剂
OH O
N C H 2 C H = C H 2
O
O H
纳 洛 酮
OH O
N C H 2
O
O H
纳 曲 酮纳洛酮和纳曲酮是纯拮抗剂，即对所有阿片受体均为拮抗剂，无激动活性
OH O
N C H 2 C H = C H 2
O H
烯 丙 吗 啡具有激动 - 拮抗双重作用，可以拮抗吗啡的全部生理作用。
单独使用时具有镇痛作用，而且几乎无成瘾性，但在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不作为镇痛药物使用
C H 3
C H 3
H O
N R
R =
R =
C H 2 环 佐 辛
C H 2 C H = C ( C H 3 ) 2 喷 他 佐 辛
2,拮抗 性镇痛药
OH O
N C H 2
O H
O H
纳 布 啡
OH O
N C H 2
O C H 3
C
C H 3
C ( C H 3 ) 3
O H
丁 丙 诺 啡
N
O H
H O
C H 2
布 托 啡 烷
（四）高效 μ激动剂
O
C H
3
O
N C H
3
O C H
3
蒂 巴 因
O
C H
3
O
N C H
3
O C H
3
C C H
3
O
甲 基 乙 烯 酮
D i e l s - A l d e r
化 合 物 1
G r i g n a r d 试 剂
O
R O
N C H
3
O C H
3
C R ‘
C H
3
O H
R = C H
3
,R ' = 烃 基 ( C
n
H
2 n + 1
,n = 1 - 6 ) 化 合 物 2
R = C H
3
,R ' = n - C
3
H
7
化 合 物 3
R = H,R ' = n - C
3
H
7
埃 托 啡
OH O
N C H 3
O C H 3
C C H 2 C H 2 C H 3
C H 3
O H
二 氢 埃 托 啡镇痛作用强于埃托啡，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均明显的轻于吗啡，但在临床使用中发现有较强的精神依赖性和躯体依赖性，耐受性形成快，成瘾性强，滥用潜力很大
（五）内源性阿片样肽类
H O C H
2
C H C O N H C H
2
C O N H C H
2
C O N H C H C O N H C H C O O H
N H
2
C H
2
C
6
H
5
C H
2
C H ( C H
3
)
2
H O C H
2
C H C O N H C H
2
C O N H C H
2
C O N H C H C O N H C H C O O H
N H
2
C H
2
C
6
H
5
C H
2
C H
2
S C H
3
亮 氨 酸 脑 啡 肽 ( L e u - e n k e p h a l i n )
甲 硫 氨 酸 脑 啡 肽 ( M e t - e n k e p h a l i n )
T y r - G l y - G l y - P h e - L e u
T y r - G l y - G l y - P h e - M e t
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-
1 5 10 15
Lys-Asn-Ala-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly
20 25 30 31
强啡肽
1 5 10 15 17
β-内啡肽
Try-D-Ala-Phe-Gly-Try-Pro-Ser
蛙皮啡肽二、阿片样镇痛药的结构 -活性关系
(Structure-Activity Relationship of Opiod Analgesics)
*（一） μ 阿片受体激动剂的构效关系
O
H O O H
N C H 3
1、分子中应具有一个平坦的芳香结构，可以和受体相应部位通过范德华引力相结合
2、应有一个碱性中心，通常为一个叔胺 N原子，在生理 PH条件下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表面的阴离子部位结合。
3、碱性中心和平坦结构芳环应处在同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面前方，以便与受体空穴部分相契合。
4、芳环与一个季碳原子相连，通过季碳原子与叔胺 N原子之间的距离相隔二个碳
5、分子中其它部位可与受体结合（如氢键
）可增加镇痛效力。
（二）内源性阿片肽类构效关系内源性阿片样肽类有以下共同特点：
①所有内源性阿片样肽类的前 5个氨基酸序列与亮氨酸脑啡肽或甲硫氨酸脑啡肽相同。
②所有内源性阿片样肽类第一个氨基酸均为酪氨酸，而且是活性必需的氨基酸，去除酪氨酸的酚性羟基或碱性氨基将失去活性。
酪氨酸游离氨基上的氢被甲基或烯丙基取代，可得到激动剂或拮抗剂，但必需维持它的碱性特征。阿片样肽结构中第 1个氨基酸酪氨酸部分与吗啡结构中的对羟基苯乙胺结构是相似的。
③脑啡肽结构中另一个重要的结构部分是第 4个氨基酸苯丙氨酸部分的苯基，去除苯基或改变它与第 1个氨基酸酪氨酸的距离，
将使活性消失。
N
H
O
S
C O O H
N
NH
2
N
H
OH
O
N
H
O
O
氨肽 酶 脑 啡肽 酶（羧 肽 二肽 酶）
羧肽酶脑 啡肽 酶 B
④ 用非天然的 D-氨基酸取代阿片样肽结构中的天然 L-氨基酸，例如用 D-Ala取代 Gly2可以有效的防止非特异性氨肽酶对肽键的水解作用，在 Phe4的 N-上引入甲基也可以减慢肽酶的作用，将末端的羧基转变为醇或酰胺可保护其不受羧肽酶的作用，这些改变可使新的肽的阿片样作用增强。
CH3
D-Ala2
CH3
C H 2O H
N
N
H
O
H H
N
O
N
H
O
O
N
H
C O O H
C H
3H 3 C
O
H
H
脑 啡 肽
⑤ 脑啡肽存在分子内氢键，脑啡肽是一个柔性分子，其构象决定于分子周围的环境，它可以用不同的构象与不同的阿片受体和受体亚型相结合。
三、阿片受体模型
(Models of the Opiod Receptor)
－ a,阴离子受点
b,适合芳环的平坦区
c,凹槽
① 具有一个碱性中心。此碱性中心在生理 pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。
②具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。
③烃基链部分（吗啡结构中 C15／ C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应
+
N
O
O H
HH
C H 3
O H
A
E
D
C
B
1、三点结合的受体模型从受体模型和镇痛药分子的构效关系可知至少有以下几个药效基团：
O
N
H
C H
3
O HO M e
C H
3OH
－ AB
C
D
CH3 埃托啡PEO
2,四点结合的受体模型
A 亲脂部位 B 负离子部位
C 凹槽 D 亲脂部位（适合芳环的平坦区）
四、临床常用药物
（一） μ 阿片受体激动剂
1,*盐酸吗啡（ Morphine Hydrochloride）
1）化学名,（ 5α,6 α） -7,8-二脱氢 -4,5-环氧 -17-甲基吗啡喃 -3,6-
二醇盐酸盐三水合物
2）旋光性,左旋体
OH O O H
N C H 3
H C l 3 H 2 O
OH O
O H
N C H
3
O
H O O H
C H
3
N
O
H O O H
N C H
3
+
OH O
O H
N C H
3
O
+
C H
3
N H
2
3）稳定性,不稳定，易被氧化。稳定性与溶液的 pH 有关系，在酸性条件下较稳定（ pH4时最稳定），在中性或碱性条件下极易被氧化，在日光（紫外线）、重金属离子存在下可催化此反应。
OH O O H
N C H 3
O HH O
N
C H 3
H C l 或 H 3 P O 4 ( O )
C H 3 N
O O
H
4）显色鉴别反应：
① 盐酸吗啡水溶液与三氯化铁试液反应显蓝色；与甲醛硫酸试液反应呈紫堇色后变为蓝色；与钼硫酸试液反应呈紫色。
② 盐酸吗啡水溶液加入稀铁氰化钾试液后再与三氯化铁试液反应，生成蓝色的亚铁氰化铁。区别可待因。
③ 吗啡与盐酸或磷酸加热反应生成阿扑吗啡，阿扑吗啡氧化生成暗紫红色邻醌化合物。阿扑吗啡水溶液在碳酸氢钠碱性条件下，加碘试液生成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色。用于检查盐酸吗啡中的阿扑吗啡。
暗紫色阿扑吗啡
④ 吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成 2-亚硝基吗啡，
加入氨水至碱性时显黄棕色。应用此法可检查可待因中混入的微量吗啡。
OH O O H
N C H 3
OH O O H
N C H 3
O N
N a N O 2
H C l
2-亚硝基吗啡
OC H
3
O
O H
N
H
C H
3
OC H
3
O
O H
N
H
H
OH O
O H
N
H
H
OH O O
N
H
C H
3
O
C O O H
H O
O H
O H
OH O
O H
N C H
3
H
O
C O O H
O H
H O
H O
OR O
O H
N C H
3
H
或 S O
3R =
N - 脱 甲 基
C Y P 4 5 0 ( O
2
)
O - 脱 甲 基
C Y P 4 5 0 ( O
2
)
N - 脱 甲 基
C Y P 4 5 0 ( O
2
)
吗 啡 和 可 待 因 的 代 谢
5）代谢
6）应用,μ 受体强激动剂，镇痛作用强。 中小剂量可用于减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛
，同时还有镇静作用。可引起呕吐、呼吸抑制等不良反应，
连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断症状。
7）解救,使用过量可用纳洛酮解救
OC H 3 O O H
N C H 3
H 3 P O 4 1,5 H 2 O
2,Δ 磷酸可待因（ Codeine Phosphate）
1）化学名,（ 5α,6 α） -7,8-二脱氢 -4,5-环氧 -3-甲氧基 -17-甲基吗啡喃 - 6- 醇磷酸盐倍半水合物
2）旋光,左旋性
3）鉴别,水溶液加氨试液后不生成沉淀。可与盐酸吗啡、盐酸乙基吗啡相区别。与含亚硒酸的硫酸试液反应即显绿色，
逐渐变为蓝色，此反应可与其它阿片生物碱相区别。
4）稳定性,无游离酚羟基，较稳定，但遇光仍易变质，应避光保存。
5）代谢,经 O-脱甲基生成吗啡，作为代谢物的吗啡在可待因镇痛作用方面起重要作用。
6）应用,弱 μ激动剂，镇痛约为吗啡的 1／ 10，临床用于中等疼痛止痛。多用作中枢性镇咳药，适用于无痰剧烈干咳。呼吸抑制、便秘、耐受性、成瘾性等均较吗啡轻。
3,*盐酸哌替啶（ Pethidine Hydrochloride）
H C l
N
O
C H 3
O
2）特征反应,其水溶液与苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反应，
生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀。
NC H 3
C 6 H 5
C O O C 2 H 5
+
O H
N O 2O 2 N
N O 2
NC H 3
C 6 H 5
C O O C 2 H 5
O H
N O 2O 2 N
N O 2
1）化学名,1-甲基 -4-苯基 -
4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁。
N
H
5
C
6
C O O C
2
H
5
C H
3
N
H
5
C
6
C O O H
C H
3
N
H
5
C
6
C O O R
C H
3
N
H
5
C
6
C O O R
H
N
H
5
C
6
C O O H
H
N
H
5
C
6
C O O C
2
H
5
H
3）代谢：
哌替啶酸去甲基哌替啶 去甲哌替啶酸
4）应用,哌替啶为 μ激动剂，镇痛作用约为吗啡的 1／ 10，作用时间较短，镇静作用也比吗啡小。临床主要用于创伤，手术后，
癌症晚期等引起的剧烈疼痛。也用于麻醉前给药起镇静作用。
4,*盐酸美沙酮（ Methadone Hydrochloride）C O C H 2 C H 3
N
C H 3
C H 3
C H 3
H C l
1）化学名,6-二甲氨基 -4,4-二苯基 -3-庚酮盐酸盐
2）鉴别,水溶液与甲基橙试液反应生成黄色复盐沉淀。
3）代谢：
4）应用,临床使用为外消旋体，但仅左旋体有效。镇痛作用与吗啡相当，为 μ 受体激动剂。特点是可以口服且作用时间长。临床用于创伤、癌症剧痛及外科手术后止痛。还可用于对吗啡、海洛因成瘾的戒毒。
N
C H
3
C H
3
C H
3
O
N
C H
3
C H
3
C H
3
H O
N
C H
3
C H
3
O
H
N
C H
3
C H
3
N
C H
3
C H
3
H
H O
N
C H
3
H
H
H O
C Y P 4 5 0 ( O
2
)
C Y P 4 5 0 ( O
2
)
C Y P 4 5 0 ( O
2
)
醇 脱 氢 酶美 沙 醇去 甲 基 美 沙 醇 二 去 甲 基 美 沙 醇
H O
N C H 3 C O O H
C H O H
C H O H
C O O H
2 H 2 O
5、酒石酸左啡诺（ Levorphanol Bitartrate）
1）化学名,17-甲基吗啡喃 -3-醇酒石酸盐二水合物，又名左吗喃。
2）旋光性,左旋。
3）作用,为强 μ激动剂，作用约为吗啡的 4倍。
4）特点,作用时间长，可维持约 8小时。长期使用可成瘾。
6,Δ 枸橼酸芬太尼（ Fentanyl Citrate）
NC H 3 C H 2 C O N C H 2 C H 2 C 6 H 5
C 6 H 5
C C O O HH O
C H 2 C O O H
C H 2 C O O H
1）化学名,N-苯基 -N-[1-（ 2-苯乙基） -4-哌啶基 ] 丙酰胺枸橼酸盐
2）作用,为 μ受体纯激动剂，具有高效，高亲脂性和作用时间短的特点。镇痛作用发生快，镇痛作用强于吗啡 75-100倍
。
3）应用,临床用于外科手术中和手术后的镇痛药，与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。经皮肤给药，在 3天内药物将以恒定的速率释放。临床上用于癌症等止痛。
C H 2 C H 2 N N
C O C 2 H 5
C H
2
C H
2
N H
2 C H
2
C H
2
N
C H
2
C H
2
C O O C H
3
C H
2
C H
2
C O O C H
3
C H
2
C H
2
N O
C O O C H
3
C H
2
C H
2
N O
H
2
N
N
H
C H
2
C H
2
N N
C H
2
C H
2
N N H C H
2
C H
2
N N
C O C H
2
C H
3
C C O O HH O
C H
2
C O O H
C H
2
C O O H
C C O O HH O
C H
2
C O O H
C H
2
C O O H
C H
2
C H
2
N N
C O C H
2
C H
3
C H
2
= C H C O O C H
3 C H
3
O N a
H C l
H
2
/ N i
( C H
3
C H
2
C O )
2
O
3）合成：
7、枸橼酸舒芬太尼（ Sulfentanil Citrate）
N
C H 3 O C H 2
C H 3 C H 2 C O N
C H 2 C H 2
S
C 6 H 5
C C O O HH O
C H 2 C O O H
C H 2 C O O H
1）化学名,N-[4-（甲氧甲基） -l-[2-（ 2-噻吩基）乙基 ]-4-哌啶基 ]-N-苯基丙酰胺枸橼酸盐
2）作用,μ 激动活性比芬太尼强约 10倍。枸橼酸舒芬太尼具有强的镇静和镇痛作用，其镇痛作用强于吗啡 600-800倍。本品较芬太尼作用迅速，作用时间较短。临床用于辅助麻醉。
8,Δ 曲马朵（ Tramadol）
C H 3 O
O H
C H 2 N ( C H 3 ) 2
1）化学名,2-［（二甲氨基）甲基 ]-1-（ 3-甲氧苯基）环己醇
2) 作用特点,μ受体激动剂。其镇痛作用仅被阿片受体拮抗剂纳洛酮部分抑制。
3）手性,有两对对映体，临床用其外消旋混合物，（ +） - 曲马朵为 μ受体选择性激动剂并主要抑制 5-HT重摄取，（ -） -曲马朵主要抑制去甲肾上腺素重摄取，两者的作用对（ ± ） -曲马朵的镇痛作用有协同性和互补性。
4）应用,用于中度至重度术后疼痛，镇痛作用与哌替啶相当，
为吗啡的 1／ 10。本品在短时间应用时，无呼吸抑制副作用，几无成瘾性。
（二）混合的激动 -拮抗剂
（ Mixed Agonist-Antagonists）
1、喷他佐辛（ Pentazocine）（ 镇痛新 ）
C H 3
C H 3
N
H O
C H 2 C H = C ( C H 3 ) 2
1、作用,为混合的激动 -拮抗剂。属拮抗性镇痛药。对 κ受体为激动剂，对 μ受体为弱拮抗剂，镇痛作用约相当吗啡的 l／ 6。
2、特点,口服给药由于首过效应，生物利用度低。临床用于减轻中度至重度疼痛，成瘾性小，为非麻醉药品。
2,Δ 盐酸丁丙诺啡（ Buprenorphine Hydrochloride）
OH O
N C H 2
O C H 3
C
C H 3
C ( C H 3 ) 3
O H
H C l
1）化学名,[5α,7 α (S)]-17-（环丙烷甲基） - α –(1,1-二甲基乙基）
-4,5-环氧 -18,19-二氢 -3-羟基 -6-甲氧基 - α-甲基 -6,14-亚乙基吗啡喃 -
7-甲醇盐酸盐
2）作用,μ受体强部分激动剂，它也是 κ受体部分激动剂和 δ受体拮抗剂。
3）特点,亲脂性强，对阿片受体有高亲和性，缓慢地从受体上解离，镇痛作用强于吗啡。呼吸抑制作用轻，未见耐受性和成瘾性。
4）应用,中度至重度疼痛止痛，也用于辅助麻醉。还用于海洛因成瘾的戒毒药物。
3、酒石酸布托啡烷（ Butorphanol Tartrate）
N
O H
H O
C H 2
C O O H
C H O H
C H O H
C O O H
1）化学名,17-（环丁烷甲基） -吗啡喃 -3,14-二醇酒石酸盐
2）作用,为 μ 阿片受体拮抗剂，作用约相当纳洛酮的 l／ 6，它为 κ受体强激动剂，镇痛作用强于吗啡约 5倍。由于首过效应不能采用口服剂型。
3）应用,中度至重度疼痛止痛和辅助麻醉。滥用潜力小，但长期使用也可产生依赖性。
OH O
N C H 2
O H
O H
H C l
4、盐酸纳布啡（ Nalbuphine Hydrochloride）
1）化学名,17-（环丁烷甲基） -4,5-环氧 -吗啡喃 -3,6,14-三醇盐酸盐
2）作用,具有激动 -拮抗双重活性，为 μ 阿片受体拮抗剂，拮抗活性为纳洛酮的 l／ 4。它是 μ 阿片受体激动剂，镇痛作用强于喷他佐辛，与吗啡相当。
3）应用,中度至重度疼痛止痛和辅助麻醉。滥用潜力小，未被列入麻醉药品品种内。
5、地佐辛（ Dezocine,Dalgan）
N H 2
C H 3
H O
H
H
1）作用,为混合型激动 -拮抗剂。本品的化学结构独特之处是分子中有伯胺结构，其它非肽类阿片样镇痛药均含叔胺结构。
地佐辛镇痛作用与吗啡相当。
2）应用,临床用于中度至重度疼痛止痛。
（三）阿片受体拮抗剂
1,Δ 盐酸纳洛酮（ Naloxone Hydrochloride）
OH O
N C H 2 C H = C H 2
O
O H
H C l
1）化学名,4,5-环氧 -3,14-二羟基 -17-（ 2-丙烯基）吗啡喃 -6-酮盐酸盐。
2）作用,阿片受体特异拮抗剂，可以有效的拮抗具有激动活性或混合的激动，拮抗活性的阿片样镇痛药的作用。
3）应用,用于当天然的或合成镇痛药过量时引起的呼吸抑制的解救。
2、盐酸纳曲酮（ Naltrexone Hydrochloride）
OH O
N C H 2
O
O H
H C l
1）化学名,17-（环丙烷甲基） -4,5-环氧 -3,14-二羟基吗啡喃 -6-
酮盐酸盐。
2）作用,为阿片受体特异拮抗剂，作用与纳洛酮相似，但作用较强且维持时间长。
3）应用,临床用于解救吗啡类药物中毒，它还是研究阿片受体的工具药物。
定义,镇痛药是指作用于中枢神经系统，选择性的减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂
（ opioid agents),包括阿片生物碱中的主要成分吗啡；对吗啡进行结构修或结构简化发展的合成镇痛药；及体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质，例如脑啡肽、内啡肽、强啡肽及其合成类似物。本类药物又称麻醉性（或成瘾性）镇痛药。
发展概况阿片（ opium）是罂粟科植物，罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物，内含生物碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。
1805年从阿片中分离出吗啡,1923年确定了吗啡的化学结构,1952年完成了化学全合成工作。
第一节 镇痛药的发展
O
H O O H
N C H 3
镇痛药研究方向：寻找副反应小，成瘾性小的镇痛药
1、对吗啡的化学结构修饰，简化吗啡结构发展的合成镇痛药和吗啡的拮抗剂
2、具有激动 -拮抗双重作用、成瘾性小的拮抗性镇痛药
3、高效镇痛药埃托啡等的发现
4、内源性阿片样镇痛活性多肽物质脑啡肽的发现
5、体内阿片受体及其亚型（ μ,κ,δ ） 的发现及研究一,镇痛药的发展
（一）吗啡分子的结构修饰
O
H O O H
H
N C H 3
A
B
C
D
E
1
2
3 4 5
6
7
8
91 0
1 2
1 3
1 5
1 4
1 6
1 1
+
N
O
O H
HH
C H 3
O H
A
E
D
C
B
左旋吗啡：含有 5个手性中心（ 5R,6S,9R,13S和
14R）,B／ C环呈顺式,C／ D环呈反式,C／ E环呈顺式；质子化状态时的构象成三维的,T”形。
O
R O
O R ‘
N C H
3
R R ’
C H
3
H
C
2
H
5
H
H C H
3
C O C H
3
C O C H
3
可 待 因乙 基 吗 啡异 可 待 因海 洛 因
O
R O
O
N C H
3
R ‘
R R ’
H H
H O H
C H
3
H
C H
3
O H
氢 吗 啡 酮羟 吗 啡 酮氢 可 酮羟 考 酮
O
H O
O H
N C H
2
C H
2
C
6
H
5
N - 苯 乙 基 去 甲 吗 啡
（二）合成镇痛药
1、哌啶类（ Piperidines）
+
N
O
O H
HH
C H 3
O H
A
E
D
C
B
N
R
C H 3
X
R = H,X = C O 2 C 2 H 5吗啡
N
C O C 2 H 5H
5 C 6
C H 3
O
哌 替 啶为典型的 μ受体激动剂，镇痛作用相当于吗啡的 l／
6～ l／ 8，作用时间较短
N
O C O C
2
H
5H 5 C 6
C H
3
C H
3
,t r a n s 3 - C H
3
4 - C
6
H
5
阿 法 罗 定
N
O C O C
2
H
5H 5 C 6
C H
3
C H
3
倍 他 罗 定
,c i s 3 - C H
3
4 - C
6
H
5
作用与吗啡相当 作用是吗啡的 5倍
N
H 5 C 6 C O 2 C 2 H 5
R
R = C H
2 C H 2 C H 2 N H
R = C H
2 C H 2 N H 2
匹 米 诺 定阿 尼 利 定
N
N
C O C 2 H 5C 6 H 5
C H 2 C H 2 C 6 H 5
N
H
N
C 6 H 5
O
C 6 H 5
芬 太 尼 芬 太 尼 的 构 象芬太尼为 μ阿片受体激动剂，镇痛作用约为哌替啶的 500倍，吗啡的 80倍
N
C H 2N
R
C
C 6 H 5
H 5 C 2
O
O C H 3
R = C H 2 C H 2 N
N N
N
O
C 2 H 5
R = C H 2 C H 2
S
阿 芬 太 尼舒 芬 太 尼
N
C O 2 C H 3
N
C 6 H 5
C
H 5 C 2
O
C H 2 C H 2 C 6 H 5
卡 芬 太 尼名称 ED50(mg/kg) 相对强度
LD50(mg/kg) 治疗指数
LD50/ED50
哌替啶 6.0 1 29.0 4.8
芬太尼 0.011 550 3.1 77
阿芬太尼 0.044 137 47.5 1080
舒芬太尼 0.00071 8500 17.9 25200
卡芬太尼 0.00034 17800 3.4 10000
N
C O C H 3N
C 6 H 5
C
H 5 C 2
O
C H 2 C H 2 C O C H 3
O
O
瑞 芬 太 尼
N N
C H 3
C 6 H 5 C H C H 2
C O C 2 H 5
C 6 H 5O H
羟 甲 芬 太 尼
μ受体激动剂作用是芬太尼 15-30倍动物模型中，作用为芬太尼 58倍，为吗啡的 15000倍
２、苯基丙胺类（Ｐ henylpropylamines）
（或称氨基酮类）
C 6 H 5
C
C
C H 2 C HC
6 H 5
O
C 2 H 5
C H 3
N
C H 3
C H 3
美 沙 酮
O C H
2 C H 3
N
C H 3
H 3 C
H 3 C
美 沙 酮 构 象左旋体镇痛作用强，为 μ受体激动剂，作用与吗啡相当
C H 2
O
H 3 C
N
C H 3
H 3 C
C C H 2 C H 3
O
右 丙 氧 芬 构 象
C
O
C H 2
C H C H 2 N
C O C 2 H 5
C H 3
C H 3
C H 3
右 丙 氧 芬也称达尔丰，其右旋体具有活性，
镇痛作用为吗啡的 1／ 15
3、吗啡喃类（ Morphinans）
N C H
3
H
R
R = H N - 甲 基 吗 啡 喃
R = O H 左 啡 诺
N
O H
H
H
3
C
9
1 4
1 3
左 啡 诺 构 象
B／ C环呈顺式,C／ D环呈反式，与吗啡立体结构相同
C9,C13和 C14 的绝对构型与天然吗啡相同,B／ C环顺式，与吗啡构象相似
N
O H
H O
C H 2
布 托 啡 烷
μ受体拮抗剂,κ受体激动剂，成瘾性小
C H 3
C H 3
N
H O
R
R =
R =
R =
C H 2 C H = C ( C H 3 ) 2
C H 2 C H 2 C 6 H 5
C O F( C H 2 ) 3
喷 他 佐 辛非 那 左 辛氟 痛 新
4、苯吗喃类（ Benzomorphans）
喷他佐辛，为 κ受体激动剂，为 μ受体弱拮抗剂非那左辛，为 μ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡 10倍氟痛新，镇痛作用强于喷他佐辛，并具有安定和肌肉松弛作用
N
C H 3
C H 3
O H
H
R
1
9
5
N
H
C H 3
O H
C H 3
R
1
9
5
1 R,9 R,5 R
1 R,9 S,5 R
5、氨基四氢萘类 （ Aminotetralins）
N H 2
C H 3
H O
地 佐 辛具有激动 - 拮抗双重作用，成瘾性小
C H 3 O
O H
C H 2 N ( C H 3 ) 2
曲 马 朵
6、环己烷衍生物
μ阿片受体激动剂，它还通过对单胺重摄取的抑制作用，
阻断疼痛脉冲的传导，为中枢性镇痛药。用于中重度急、
慢性疼痛的止痛。
（三）阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药
(Opioid antagonists and Antagonist analgesics)
1、阿片受体拮抗剂
OH O
N C H 2 C H = C H 2
O
O H
纳 洛 酮
OH O
N C H 2
O
O H
纳 曲 酮纳洛酮和纳曲酮是纯拮抗剂，即对所有阿片受体均为拮抗剂，无激动活性
OH O
N C H 2 C H = C H 2
O H
烯 丙 吗 啡具有激动 - 拮抗双重作用，可以拮抗吗啡的全部生理作用。
单独使用时具有镇痛作用，而且几乎无成瘾性，但在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不作为镇痛药物使用
C H 3
C H 3
H O
N R
R =
R =
C H 2 环 佐 辛
C H 2 C H = C ( C H 3 ) 2 喷 他 佐 辛
2,拮抗 性镇痛药
OH O
N C H 2
O H
O H
纳 布 啡
OH O
N C H 2
O C H 3
C
C H 3
C ( C H 3 ) 3
O H
丁 丙 诺 啡
N
O H
H O
C H 2
布 托 啡 烷
（四）高效 μ激动剂
O
C H
3
O
N C H
3
O C H
3
蒂 巴 因
O
C H
3
O
N C H
3
O C H
3
C C H
3
O
甲 基 乙 烯 酮
D i e l s - A l d e r
化 合 物 1
G r i g n a r d 试 剂
O
R O
N C H
3
O C H
3
C R ‘
C H
3
O H
R = C H
3
,R ' = 烃 基 ( C
n
H
2 n + 1
,n = 1 - 6 ) 化 合 物 2
R = C H
3
,R ' = n - C
3
H
7
化 合 物 3
R = H,R ' = n - C
3
H
7
埃 托 啡
OH O
N C H 3
O C H 3
C C H 2 C H 2 C H 3
C H 3
O H
二 氢 埃 托 啡镇痛作用强于埃托啡，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均明显的轻于吗啡，但在临床使用中发现有较强的精神依赖性和躯体依赖性，耐受性形成快，成瘾性强，滥用潜力很大
（五）内源性阿片样肽类
H O C H
2
C H C O N H C H
2
C O N H C H
2
C O N H C H C O N H C H C O O H
N H
2
C H
2
C
6
H
5
C H
2
C H ( C H
3
)
2
H O C H
2
C H C O N H C H
2
C O N H C H
2
C O N H C H C O N H C H C O O H
N H
2
C H
2
C
6
H
5
C H
2
C H
2
S C H
3
亮 氨 酸 脑 啡 肽 ( L e u - e n k e p h a l i n )
甲 硫 氨 酸 脑 啡 肽 ( M e t - e n k e p h a l i n )
T y r - G l y - G l y - P h e - L e u
T y r - G l y - G l y - P h e - M e t
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-
1 5 10 15
Lys-Asn-Ala-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly
20 25 30 31
强啡肽
1 5 10 15 17
β-内啡肽
Try-D-Ala-Phe-Gly-Try-Pro-Ser
蛙皮啡肽二、阿片样镇痛药的结构 -活性关系
(Structure-Activity Relationship of Opiod Analgesics)
*（一） μ 阿片受体激动剂的构效关系
O
H O O H
N C H 3
1、分子中应具有一个平坦的芳香结构，可以和受体相应部位通过范德华引力相结合
2、应有一个碱性中心，通常为一个叔胺 N原子，在生理 PH条件下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表面的阴离子部位结合。
3、碱性中心和平坦结构芳环应处在同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面前方，以便与受体空穴部分相契合。
4、芳环与一个季碳原子相连，通过季碳原子与叔胺 N原子之间的距离相隔二个碳
5、分子中其它部位可与受体结合（如氢键
）可增加镇痛效力。
（二）内源性阿片肽类构效关系内源性阿片样肽类有以下共同特点：
①所有内源性阿片样肽类的前 5个氨基酸序列与亮氨酸脑啡肽或甲硫氨酸脑啡肽相同。
②所有内源性阿片样肽类第一个氨基酸均为酪氨酸，而且是活性必需的氨基酸，去除酪氨酸的酚性羟基或碱性氨基将失去活性。
酪氨酸游离氨基上的氢被甲基或烯丙基取代，可得到激动剂或拮抗剂，但必需维持它的碱性特征。阿片样肽结构中第 1个氨基酸酪氨酸部分与吗啡结构中的对羟基苯乙胺结构是相似的。
③脑啡肽结构中另一个重要的结构部分是第 4个氨基酸苯丙氨酸部分的苯基，去除苯基或改变它与第 1个氨基酸酪氨酸的距离，
将使活性消失。
N
H
O
S
C O O H
N
NH
2
N
H
OH
O
N
H
O
O
氨肽 酶 脑 啡肽 酶（羧 肽 二肽 酶）
羧肽酶脑 啡肽 酶 B
④ 用非天然的 D-氨基酸取代阿片样肽结构中的天然 L-氨基酸，例如用 D-Ala取代 Gly2可以有效的防止非特异性氨肽酶对肽键的水解作用，在 Phe4的 N-上引入甲基也可以减慢肽酶的作用，将末端的羧基转变为醇或酰胺可保护其不受羧肽酶的作用，这些改变可使新的肽的阿片样作用增强。
CH3
D-Ala2
CH3
C H 2O H
N
N
H
O
H H
N
O
N
H
O
O
N
H
C O O H
C H
3H 3 C
O
H
H
脑 啡 肽
⑤ 脑啡肽存在分子内氢键，脑啡肽是一个柔性分子，其构象决定于分子周围的环境，它可以用不同的构象与不同的阿片受体和受体亚型相结合。
三、阿片受体模型
(Models of the Opiod Receptor)
－ a,阴离子受点
b,适合芳环的平坦区
c,凹槽
① 具有一个碱性中心。此碱性中心在生理 pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。
②具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。
③烃基链部分（吗啡结构中 C15／ C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应
+
N
O
O H
HH
C H 3
O H
A
E
D
C
B
1、三点结合的受体模型从受体模型和镇痛药分子的构效关系可知至少有以下几个药效基团：
O
N
H
C H
3
O HO M e
C H
3OH
－ AB
C
D
CH3 埃托啡PEO
2,四点结合的受体模型
A 亲脂部位 B 负离子部位
C 凹槽 D 亲脂部位（适合芳环的平坦区）
四、临床常用药物
（一） μ 阿片受体激动剂
1,*盐酸吗啡（ Morphine Hydrochloride）
1）化学名,（ 5α,6 α） -7,8-二脱氢 -4,5-环氧 -17-甲基吗啡喃 -3,6-
二醇盐酸盐三水合物
2）旋光性,左旋体
OH O O H
N C H 3
H C l 3 H 2 O
OH O
O H
N C H
3
O
H O O H
C H
3
N
O
H O O H
N C H
3
+
OH O
O H
N C H
3
O
+
C H
3
N H
2
3）稳定性,不稳定，易被氧化。稳定性与溶液的 pH 有关系，在酸性条件下较稳定（ pH4时最稳定），在中性或碱性条件下极易被氧化，在日光（紫外线）、重金属离子存在下可催化此反应。
OH O O H
N C H 3
O HH O
N
C H 3
H C l 或 H 3 P O 4 ( O )
C H 3 N
O O
H
4）显色鉴别反应：
① 盐酸吗啡水溶液与三氯化铁试液反应显蓝色；与甲醛硫酸试液反应呈紫堇色后变为蓝色；与钼硫酸试液反应呈紫色。
② 盐酸吗啡水溶液加入稀铁氰化钾试液后再与三氯化铁试液反应，生成蓝色的亚铁氰化铁。区别可待因。
③ 吗啡与盐酸或磷酸加热反应生成阿扑吗啡，阿扑吗啡氧化生成暗紫红色邻醌化合物。阿扑吗啡水溶液在碳酸氢钠碱性条件下，加碘试液生成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色。用于检查盐酸吗啡中的阿扑吗啡。
暗紫色阿扑吗啡
④ 吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成 2-亚硝基吗啡，
加入氨水至碱性时显黄棕色。应用此法可检查可待因中混入的微量吗啡。
OH O O H
N C H 3
OH O O H
N C H 3
O N
N a N O 2
H C l
2-亚硝基吗啡
OC H
3
O
O H
N
H
C H
3
OC H
3
O
O H
N
H
H
OH O
O H
N
H
H
OH O O
N
H
C H
3
O
C O O H
H O
O H
O H
OH O
O H
N C H
3
H
O
C O O H
O H
H O
H O
OR O
O H
N C H
3
H
或 S O
3R =
N - 脱 甲 基
C Y P 4 5 0 ( O
2
)
O - 脱 甲 基
C Y P 4 5 0 ( O
2
)
N - 脱 甲 基
C Y P 4 5 0 ( O
2
)
吗 啡 和 可 待 因 的 代 谢
5）代谢
6）应用,μ 受体强激动剂，镇痛作用强。 中小剂量可用于减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛
，同时还有镇静作用。可引起呕吐、呼吸抑制等不良反应，
连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断症状。
7）解救,使用过量可用纳洛酮解救
OC H 3 O O H
N C H 3
H 3 P O 4 1,5 H 2 O
2,Δ 磷酸可待因（ Codeine Phosphate）
1）化学名,（ 5α,6 α） -7,8-二脱氢 -4,5-环氧 -3-甲氧基 -17-甲基吗啡喃 - 6- 醇磷酸盐倍半水合物
2）旋光,左旋性
3）鉴别,水溶液加氨试液后不生成沉淀。可与盐酸吗啡、盐酸乙基吗啡相区别。与含亚硒酸的硫酸试液反应即显绿色，
逐渐变为蓝色，此反应可与其它阿片生物碱相区别。
4）稳定性,无游离酚羟基，较稳定，但遇光仍易变质，应避光保存。
5）代谢,经 O-脱甲基生成吗啡，作为代谢物的吗啡在可待因镇痛作用方面起重要作用。
6）应用,弱 μ激动剂，镇痛约为吗啡的 1／ 10，临床用于中等疼痛止痛。多用作中枢性镇咳药，适用于无痰剧烈干咳。呼吸抑制、便秘、耐受性、成瘾性等均较吗啡轻。
3,*盐酸哌替啶（ Pethidine Hydrochloride）
H C l
N
O
C H 3
O
2）特征反应,其水溶液与苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反应，
生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀。
NC H 3
C 6 H 5
C O O C 2 H 5
+
O H
N O 2O 2 N
N O 2
NC H 3
C 6 H 5
C O O C 2 H 5
O H
N O 2O 2 N
N O 2
1）化学名,1-甲基 -4-苯基 -
4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁。
N
H
5
C
6
C O O C
2
H
5
C H
3
N
H
5
C
6
C O O H
C H
3
N
H
5
C
6
C O O R
C H
3
N
H
5
C
6
C O O R
H
N
H
5
C
6
C O O H
H
N
H
5
C
6
C O O C
2
H
5
H
3）代谢：
哌替啶酸去甲基哌替啶 去甲哌替啶酸
4）应用,哌替啶为 μ激动剂，镇痛作用约为吗啡的 1／ 10，作用时间较短，镇静作用也比吗啡小。临床主要用于创伤，手术后，
癌症晚期等引起的剧烈疼痛。也用于麻醉前给药起镇静作用。
4,*盐酸美沙酮（ Methadone Hydrochloride）C O C H 2 C H 3
N
C H 3
C H 3
C H 3
H C l
1）化学名,6-二甲氨基 -4,4-二苯基 -3-庚酮盐酸盐
2）鉴别,水溶液与甲基橙试液反应生成黄色复盐沉淀。
3）代谢：
4）应用,临床使用为外消旋体，但仅左旋体有效。镇痛作用与吗啡相当，为 μ 受体激动剂。特点是可以口服且作用时间长。临床用于创伤、癌症剧痛及外科手术后止痛。还可用于对吗啡、海洛因成瘾的戒毒。
N
C H
3
C H
3
C H
3
O
N
C H
3
C H
3
C H
3
H O
N
C H
3
C H
3
O
H
N
C H
3
C H
3
N
C H
3
C H
3
H
H O
N
C H
3
H
H
H O
C Y P 4 5 0 ( O
2
)
C Y P 4 5 0 ( O
2
)
C Y P 4 5 0 ( O
2
)
醇 脱 氢 酶美 沙 醇去 甲 基 美 沙 醇 二 去 甲 基 美 沙 醇
H O
N C H 3 C O O H
C H O H
C H O H
C O O H
2 H 2 O
5、酒石酸左啡诺（ Levorphanol Bitartrate）
1）化学名,17-甲基吗啡喃 -3-醇酒石酸盐二水合物，又名左吗喃。
2）旋光性,左旋。
3）作用,为强 μ激动剂，作用约为吗啡的 4倍。
4）特点,作用时间长，可维持约 8小时。长期使用可成瘾。
6,Δ 枸橼酸芬太尼（ Fentanyl Citrate）
NC H 3 C H 2 C O N C H 2 C H 2 C 6 H 5
C 6 H 5
C C O O HH O
C H 2 C O O H
C H 2 C O O H
1）化学名,N-苯基 -N-[1-（ 2-苯乙基） -4-哌啶基 ] 丙酰胺枸橼酸盐
2）作用,为 μ受体纯激动剂，具有高效，高亲脂性和作用时间短的特点。镇痛作用发生快，镇痛作用强于吗啡 75-100倍
。
3）应用,临床用于外科手术中和手术后的镇痛药，与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。经皮肤给药，在 3天内药物将以恒定的速率释放。临床上用于癌症等止痛。
C H 2 C H 2 N N
C O C 2 H 5
C H
2
C H
2
N H
2 C H
2
C H
2
N
C H
2
C H
2
C O O C H
3
C H
2
C H
2
C O O C H
3
C H
2
C H
2
N O
C O O C H
3
C H
2
C H
2
N O
H
2
N
N
H
C H
2
C H
2
N N
C H
2
C H
2
N N H C H
2
C H
2
N N
C O C H
2
C H
3
C C O O HH O
C H
2
C O O H
C H
2
C O O H
C C O O HH O
C H
2
C O O H
C H
2
C O O H
C H
2
C H
2
N N
C O C H
2
C H
3
C H
2
= C H C O O C H
3 C H
3
O N a
H C l
H
2
/ N i
( C H
3
C H
2
C O )
2
O
3）合成：
7、枸橼酸舒芬太尼（ Sulfentanil Citrate）
N
C H 3 O C H 2
C H 3 C H 2 C O N
C H 2 C H 2
S
C 6 H 5
C C O O HH O
C H 2 C O O H
C H 2 C O O H
1）化学名,N-[4-（甲氧甲基） -l-[2-（ 2-噻吩基）乙基 ]-4-哌啶基 ]-N-苯基丙酰胺枸橼酸盐
2）作用,μ 激动活性比芬太尼强约 10倍。枸橼酸舒芬太尼具有强的镇静和镇痛作用，其镇痛作用强于吗啡 600-800倍。本品较芬太尼作用迅速，作用时间较短。临床用于辅助麻醉。
8,Δ 曲马朵（ Tramadol）
C H 3 O
O H
C H 2 N ( C H 3 ) 2
1）化学名,2-［（二甲氨基）甲基 ]-1-（ 3-甲氧苯基）环己醇
2) 作用特点,μ受体激动剂。其镇痛作用仅被阿片受体拮抗剂纳洛酮部分抑制。
3）手性,有两对对映体，临床用其外消旋混合物，（ +） - 曲马朵为 μ受体选择性激动剂并主要抑制 5-HT重摄取，（ -） -曲马朵主要抑制去甲肾上腺素重摄取，两者的作用对（ ± ） -曲马朵的镇痛作用有协同性和互补性。
4）应用,用于中度至重度术后疼痛，镇痛作用与哌替啶相当，
为吗啡的 1／ 10。本品在短时间应用时，无呼吸抑制副作用，几无成瘾性。
（二）混合的激动 -拮抗剂
（ Mixed Agonist-Antagonists）
1、喷他佐辛（ Pentazocine）（ 镇痛新 ）
C H 3
C H 3
N
H O
C H 2 C H = C ( C H 3 ) 2
1、作用,为混合的激动 -拮抗剂。属拮抗性镇痛药。对 κ受体为激动剂，对 μ受体为弱拮抗剂，镇痛作用约相当吗啡的 l／ 6。
2、特点,口服给药由于首过效应，生物利用度低。临床用于减轻中度至重度疼痛，成瘾性小，为非麻醉药品。
2,Δ 盐酸丁丙诺啡（ Buprenorphine Hydrochloride）
OH O
N C H 2
O C H 3
C
C H 3
C ( C H 3 ) 3
O H
H C l
1）化学名,[5α,7 α (S)]-17-（环丙烷甲基） - α –(1,1-二甲基乙基）
-4,5-环氧 -18,19-二氢 -3-羟基 -6-甲氧基 - α-甲基 -6,14-亚乙基吗啡喃 -
7-甲醇盐酸盐
2）作用,μ受体强部分激动剂，它也是 κ受体部分激动剂和 δ受体拮抗剂。
3）特点,亲脂性强，对阿片受体有高亲和性，缓慢地从受体上解离，镇痛作用强于吗啡。呼吸抑制作用轻，未见耐受性和成瘾性。
4）应用,中度至重度疼痛止痛，也用于辅助麻醉。还用于海洛因成瘾的戒毒药物。
3、酒石酸布托啡烷（ Butorphanol Tartrate）
N
O H
H O
C H 2
C O O H
C H O H
C H O H
C O O H
1）化学名,17-（环丁烷甲基） -吗啡喃 -3,14-二醇酒石酸盐
2）作用,为 μ 阿片受体拮抗剂，作用约相当纳洛酮的 l／ 6，它为 κ受体强激动剂，镇痛作用强于吗啡约 5倍。由于首过效应不能采用口服剂型。
3）应用,中度至重度疼痛止痛和辅助麻醉。滥用潜力小，但长期使用也可产生依赖性。
OH O
N C H 2
O H
O H
H C l
4、盐酸纳布啡（ Nalbuphine Hydrochloride）
1）化学名,17-（环丁烷甲基） -4,5-环氧 -吗啡喃 -3,6,14-三醇盐酸盐
2）作用,具有激动 -拮抗双重活性，为 μ 阿片受体拮抗剂，拮抗活性为纳洛酮的 l／ 4。它是 μ 阿片受体激动剂，镇痛作用强于喷他佐辛，与吗啡相当。
3）应用,中度至重度疼痛止痛和辅助麻醉。滥用潜力小，未被列入麻醉药品品种内。
5、地佐辛（ Dezocine,Dalgan）
N H 2
C H 3
H O
H
H
1）作用,为混合型激动 -拮抗剂。本品的化学结构独特之处是分子中有伯胺结构，其它非肽类阿片样镇痛药均含叔胺结构。
地佐辛镇痛作用与吗啡相当。
2）应用,临床用于中度至重度疼痛止痛。
（三）阿片受体拮抗剂
1,Δ 盐酸纳洛酮（ Naloxone Hydrochloride）
OH O
N C H 2 C H = C H 2
O
O H
H C l
1）化学名,4,5-环氧 -3,14-二羟基 -17-（ 2-丙烯基）吗啡喃 -6-酮盐酸盐。
2）作用,阿片受体特异拮抗剂，可以有效的拮抗具有激动活性或混合的激动，拮抗活性的阿片样镇痛药的作用。
3）应用,用于当天然的或合成镇痛药过量时引起的呼吸抑制的解救。
2、盐酸纳曲酮（ Naltrexone Hydrochloride）
OH O
N C H 2
O
O H
H C l
1）化学名,17-（环丙烷甲基） -4,5-环氧 -3,14-二羟基吗啡喃 -6-
酮盐酸盐。
2）作用,为阿片受体特异拮抗剂，作用与纳洛酮相似，但作用较强且维持时间长。
3）应用,临床用于解救吗啡类药物中毒，它还是研究阿片受体的工具药物。
