第七章 细胞通讯 (cell communication)
与信号转导 (signal transduction)
? 概念
– 细胞通讯 (cell communication),细胞间识
别、联络和相互作用的过程。
– 信号转导 (signal transduction),针对外源信
息所发生的细胞应答反应全过程。
? 意义
– 对认识细胞在生命活动各方面的表现和调控
方式，理解生命活动的本质，在分子水平认
识各种疾病的发病机制等都有重大意义。
细胞信号转导大事记
? 1955年,Sutherland,cAMP第二信使学说，获
1971年诺贝尔生理和医学奖
? 1963年,cGMP作为胞内信使的发现
? 1978年,Rasmussen,Ca2+第二信使学说
? 1983年,IP3和 DG作为胞内信使的发现
? 80年代,Gilman和 Rodbell,G蛋白 的研究，获
1994年诺贝尔生理和医学奖
? 80-90年代,酪氨酸蛋白激酶 与信号转导的研究
细胞通讯的分子基础
? 细胞间通讯的方式
– 细胞间隙连接 (gap junction)：连接蛋白，直
接通讯，可共享小分子物质（ 1500D）
– 膜表面分子接触通讯 (Contact-dependent
signaling),蛋白、糖蛋白、糖脂，直接通讯
– 化学信号通讯 (chemical signaling )：以化学
信号为介质，间接通讯
化学信号分子的种类及特性
? 脂溶性 (lipophilic)与水溶性 (water-soluble)
? 根据其作用距离范围，分三大类：
– 内分泌 (endocrine)系统的化学信号：激素 (hormone)，
作用距离最远（ m），膜受体或胞内受体
– 神经系统的化学信号：神经递质 (neural transmitter)，
如乙酰胆碱 (acetyl-choline)，作用距离最短（ nm），
膜受体
– 旁分泌 (paracrine)系统的化学信号：细胞因子，作用
于周围细胞（ μm），膜受体
* 自分泌 (autocrine)：作用于自身，仅限于病理条件，如肿瘤
Cell Signaling
一,General Principles of Cell Signaling
Human Genome Project has revealed that
up to ~ 20% of the ~32,000 human coding
genes encode proteins involved in signal
transduction,including transmembrane
receptors,G-protein subunits and signal-
generating enzymes
Forms of cell signaling
Forms of cell signaling
(A) Hormones produced in endocrine glands are secreted
into the bloodstream and can be distributed widely
throughout the body.
(B) Paracrine signals are released by cells into the
extracellular medium in their neighborhood and act
locally.
(C) Neuronal signals are transmitted along axons to
remote target cells,
(D) Contact-dependent signaling requires cells to be in
direct membrane-to-membrane contact with each other,
(especially during development and immune responses)
信号分子的接收与灭活
? 接收：受体 (receptor)
? 灭活：信号分子须在靶细胞膜上或在靶
细胞内起作用后被灭活而将信号消除。
– 内分泌激素还可在肝脏、血液中被降解，通
过氧化还原、脱氨基、脱羧基方式被清除。
受体 (receptor)
? 概念
– 信息分子的接收分子，位于细胞表面或细胞内，化
学本质是蛋白质。
? 受体的作用
– 识别外源信息分子（配体 ligand） ;信号转换。
? 特点
– 高度特异性；高亲和力,Kd,10-8 mol/L；可饱和
性；可逆性。
? 分类：
– 细胞表面受体（膜受体）：分离子通道受体,G蛋
白偶联受体、单次跨膜受体
– 细胞内受体
Extracellular signaling
molecules bind to either
cell-surface receptor
or intracellular receptors
Three classes of cell-
surface receptors
Different cells can respond differently to
the same chemical signal
细胞信号转导的基本方式
? 细胞信号转导网络的构成
– 多条信号转导途径 (pathway)，交互调控 (cross
talking)，形成网络 (network)
? 信号在细胞内转换和传递的基本方式
– 小分子信使：浓度、细胞内定位的改变
– 大分子信使：构象变化
* 化学修饰（磷酸化 -phosphorylation与去磷酸化 -
dephosphorylation）；变构效应；蛋白质 —蛋白质相互作
用
细胞内的关键信号转导分子
(signal transducer)
? 蛋白激酶 (protein kinase)与蛋白磷酸酶
(protein phosphatase)：磷酸化与去磷酸化
– 蛋白激酶：
* 分类：蛋白丝氨酸 /苏氨酸激酶；蛋白酪氨酸激酶；
蛋白组赖 /精氨酸激酶；蛋白半胱氨酸激酶；蛋白天
冬 /谷氨酸激酶
* 重要,蛋白激酶 A(protein kinase A,PKA)；蛋白激
酶 G(PKG)；蛋白激酶 C(PKC)； 钙调素依赖 的蛋白
激酶；蛋白 酪氨酸激酶 (protein tyrosine kinase)；
有丝分裂原激活的 蛋白激酶 (mitogen activated
protein kinase,MAPK)
磷酸化酶 b
(无活性 )
(+)
(+)
(+)
磷酸化酶 a
(活性 )
P
磷酸化酶激酶
(活性 )
P
A激酶
(活性 )
ATP
(+)
cAMP
腺苷酸环化酶
胰岛素
(+) (-)
糖原合成酶 a
(活性 )
糖原合成酶 b
(无活性 )
P
(+)
A激酶
(无活性 )
磷酸化酶激酶
(无活性 )
升
血
糖
降
血
糖
肾上腺素
胰高血糖素
磷酸二酯酶
5?-AMP
(+)
有丝分裂原激活的蛋白激酶
(mitogen activated protein kinase,MAPK)
? 三级级联激活：逐级磷酸化
? 有丝分裂原活化蛋白（ mitogen-activated
protein,MAPK）
? 属蛋白丝 /苏氨酸激酶，关键性作用
M A P K K K M A P K K M A P K
激活 激活
( M A P K K 激酶) ( M A P K 激酶)
? MAPK激活后，转至核内，使转录因子磷
酸化，改变基因的表达状态。
MAP kinase signaling
pathway
Stimulus
↓
MAPKKK
↓
MAPKK
↓
MAPK
↓
Response
蛋白酪氨酸激酶
(protein-tyrosine kinase,PTK)
? 蛋白质 酪氨酸残基 的磷酸化
? 分类
– 跨膜 的蛋白酪氨酸激酶受体：有胞外区、跨
膜区、胞内区；
– 位于 胞浆 的蛋白酪氨酸激酶：为受体和最终
效应分子之间的中间介导分子；
– 核内 的蛋白酪氨酸激酶
RPTK activation
Nature 411:355 (2001)
蛋白磷酸酶 (protein phosphatase)
? 使磷酸化的蛋白质去磷酸化
? 蛋白磷酸酶与蛋白激酶相对应，构成蛋
白质活性的开关系统。
GTP结合蛋白 (G 蛋白 )
(GTP bingding protein,G protein)
? GTP结合蛋白三聚体 (heterotrimeric GTP
binding protein)
– 是一类和 GDP或 GTP结合、位于细胞膜胞浆面的外
周蛋白
– 由三个亚基组成,α,β,γ
– 两种构象
* 活化型 (GDP),非活化型 (GTP)
– 效应酶
* 腺苷酸环化酶（ AC）；磷脂酶 C（ PLC）等
? 低分子量 G蛋白 (small G protein)：小 G蛋白：
Ras蛋白
In the heart
muscle plasma
membrane
（毒蕈碱）
小 G蛋白
? Ras蛋白 (Rat sarcoma)
– Harrey和 Kirfen鼠肉瘤病毒上发现，称 H-
ras,K-ras，人神经母细胞瘤上发现 N-ras。
– 与 G蛋白相同,GTP/GDP转换； GTPase
– 不同：受酪氨酸蛋白激酶调节，需蛋白中介：
接头蛋白 (GRB2)和 Sos,GTP酶激活蛋白
(GAPs)，类似 G蛋白中的 α亚基。
Activation of Ras following
binding of a hormone (e.g.,
EFG) to a receptor tyrosine
kinase (RTK)
Sos,Son of sevenless
GRB2,Growth factor
receptor-bound protein
蛋白质相互作用的 调控结合元件
(modular binding domain)
? 概念：是蛋白质分子中的特殊结构域，是信号
分子相互识别的部位。
? 种类：
– SH2 结构域 (src homology 2 domain)：介导信号分
子与含磷酸酪氨酸蛋白质分子的结合
– SH3 结构域 (src homology 3 domain)：介导信号分
子与富含脯氨酸蛋白质分子的结合
– PH 结构域 (pleckstrin homology domain)
– PTB结构域 (protein tyrosine binding domein)，识别
含磷酸酪氨酸的基序
Binding of SH2-containing
intracellular signaling
proteins to an activated
PDGF receptor
PDGF,platelet-derived
growth factor
SH2 domain
SH2 domain
bound to short
target peptide
SH2 domain (globular structure) and a segment of a
receptor (stick model) fit together in part because a
positive charged pocket in SH2 is attracted to a
negatively charged phosphate,Also,the nearby amino
acids in the receptor fit snugly into a hydrophobic
groove on SH2.
The three-dimensional structures of SH2 domains in
different proteins are very similar,Each binds to a
distinct sequence of amino acid surrounding a
phosphotyrosine residue.
5-6 anti-
parallel ?-
strands
Generally
bind to Pro-
rich peptides
with the
minimal
consensus
Pro-X-X-Pro.
SH3 domain
主要细胞信号转导途径
? 细胞内受体介导 信号转导
? 离子通道型受体及其信号转导
? G蛋白偶联受体及其信号转导
? 单次跨膜受体介导的信号转导
细胞信号转导的基本路线
外源信号 受体
小分子信使：浓度或分布变化
大分子信使
化学修饰
蛋白质相互作用
效应分子
构象变化
细胞应答
反应
细胞内受体介导的信号转导过程
(Signaling Mediated by Intracellular
Receptors)
? 受体属转录因子
? 没有激素时：受体 —热休克蛋白 (heat
shock proteins,Hsps)复合物，阻止受体
向细胞核移动及与 DNA的结合。
? 激素与受体结合后,Hsps解离，激素 —
受体复合物，结合于 DNA上的 激素反应
元件 (hormone response element,HRE)
Cell Signaling
一,General Principles of Cell Signaling
二,Signaling Mediated by Intracellular
Receptors
Steroid hormones,thyroid hormones,
retinoids,vitamin D
HRE,hormone
response element
Bound hormone-
receptor complex
can either enhance
or suppress the
expression of
specific genes
adjacent to HREs.
The ability of a given hormone to alter
the expression of a specific gene depends
upon
the HRE exact sequence
its position relative to the gene
the number of HREs associated
with the gene
A model of an
intracellular
receptor protein
The DNA-binding domain
common to a number of steroid
hormone receptors
“zinc finger” structure
Early primary response,
within 30 minutes
Delayed secondary
response
与信号转导 (signal transduction)
? 概念
– 细胞通讯 (cell communication),细胞间识
别、联络和相互作用的过程。
– 信号转导 (signal transduction),针对外源信
息所发生的细胞应答反应全过程。
? 意义
– 对认识细胞在生命活动各方面的表现和调控
方式，理解生命活动的本质，在分子水平认
识各种疾病的发病机制等都有重大意义。
细胞信号转导大事记
? 1955年,Sutherland,cAMP第二信使学说，获
1971年诺贝尔生理和医学奖
? 1963年,cGMP作为胞内信使的发现
? 1978年,Rasmussen,Ca2+第二信使学说
? 1983年,IP3和 DG作为胞内信使的发现
? 80年代,Gilman和 Rodbell,G蛋白 的研究，获
1994年诺贝尔生理和医学奖
? 80-90年代,酪氨酸蛋白激酶 与信号转导的研究
细胞通讯的分子基础
? 细胞间通讯的方式
– 细胞间隙连接 (gap junction)：连接蛋白，直
接通讯，可共享小分子物质（ 1500D）
– 膜表面分子接触通讯 (Contact-dependent
signaling),蛋白、糖蛋白、糖脂，直接通讯
– 化学信号通讯 (chemical signaling )：以化学
信号为介质，间接通讯
化学信号分子的种类及特性
? 脂溶性 (lipophilic)与水溶性 (water-soluble)
? 根据其作用距离范围，分三大类：
– 内分泌 (endocrine)系统的化学信号：激素 (hormone)，
作用距离最远（ m），膜受体或胞内受体
– 神经系统的化学信号：神经递质 (neural transmitter)，
如乙酰胆碱 (acetyl-choline)，作用距离最短（ nm），
膜受体
– 旁分泌 (paracrine)系统的化学信号：细胞因子，作用
于周围细胞（ μm），膜受体
* 自分泌 (autocrine)：作用于自身，仅限于病理条件，如肿瘤
Cell Signaling
一,General Principles of Cell Signaling
Human Genome Project has revealed that
up to ~ 20% of the ~32,000 human coding
genes encode proteins involved in signal
transduction,including transmembrane
receptors,G-protein subunits and signal-
generating enzymes
Forms of cell signaling
Forms of cell signaling
(A) Hormones produced in endocrine glands are secreted
into the bloodstream and can be distributed widely
throughout the body.
(B) Paracrine signals are released by cells into the
extracellular medium in their neighborhood and act
locally.
(C) Neuronal signals are transmitted along axons to
remote target cells,
(D) Contact-dependent signaling requires cells to be in
direct membrane-to-membrane contact with each other,
(especially during development and immune responses)
信号分子的接收与灭活
? 接收：受体 (receptor)
? 灭活：信号分子须在靶细胞膜上或在靶
细胞内起作用后被灭活而将信号消除。
– 内分泌激素还可在肝脏、血液中被降解，通
过氧化还原、脱氨基、脱羧基方式被清除。
受体 (receptor)
? 概念
– 信息分子的接收分子，位于细胞表面或细胞内，化
学本质是蛋白质。
? 受体的作用
– 识别外源信息分子（配体 ligand） ;信号转换。
? 特点
– 高度特异性；高亲和力,Kd,10-8 mol/L；可饱和
性；可逆性。
? 分类：
– 细胞表面受体（膜受体）：分离子通道受体,G蛋
白偶联受体、单次跨膜受体
– 细胞内受体
Extracellular signaling
molecules bind to either
cell-surface receptor
or intracellular receptors
Three classes of cell-
surface receptors
Different cells can respond differently to
the same chemical signal
细胞信号转导的基本方式
? 细胞信号转导网络的构成
– 多条信号转导途径 (pathway)，交互调控 (cross
talking)，形成网络 (network)
? 信号在细胞内转换和传递的基本方式
– 小分子信使：浓度、细胞内定位的改变
– 大分子信使：构象变化
* 化学修饰（磷酸化 -phosphorylation与去磷酸化 -
dephosphorylation）；变构效应；蛋白质 —蛋白质相互作
用
细胞内的关键信号转导分子
(signal transducer)
? 蛋白激酶 (protein kinase)与蛋白磷酸酶
(protein phosphatase)：磷酸化与去磷酸化
– 蛋白激酶：
* 分类：蛋白丝氨酸 /苏氨酸激酶；蛋白酪氨酸激酶；
蛋白组赖 /精氨酸激酶；蛋白半胱氨酸激酶；蛋白天
冬 /谷氨酸激酶
* 重要,蛋白激酶 A(protein kinase A,PKA)；蛋白激
酶 G(PKG)；蛋白激酶 C(PKC)； 钙调素依赖 的蛋白
激酶；蛋白 酪氨酸激酶 (protein tyrosine kinase)；
有丝分裂原激活的 蛋白激酶 (mitogen activated
protein kinase,MAPK)
磷酸化酶 b
(无活性 )
(+)
(+)
(+)
磷酸化酶 a
(活性 )
P
磷酸化酶激酶
(活性 )
P
A激酶
(活性 )
ATP
(+)
cAMP
腺苷酸环化酶
胰岛素
(+) (-)
糖原合成酶 a
(活性 )
糖原合成酶 b
(无活性 )
P
(+)
A激酶
(无活性 )
磷酸化酶激酶
(无活性 )
升
血
糖
降
血
糖
肾上腺素
胰高血糖素
磷酸二酯酶
5?-AMP
(+)
有丝分裂原激活的蛋白激酶
(mitogen activated protein kinase,MAPK)
? 三级级联激活：逐级磷酸化
? 有丝分裂原活化蛋白（ mitogen-activated
protein,MAPK）
? 属蛋白丝 /苏氨酸激酶，关键性作用
M A P K K K M A P K K M A P K
激活 激活
( M A P K K 激酶) ( M A P K 激酶)
? MAPK激活后，转至核内，使转录因子磷
酸化，改变基因的表达状态。
MAP kinase signaling
pathway
Stimulus
↓
MAPKKK
↓
MAPKK
↓
MAPK
↓
Response
蛋白酪氨酸激酶
(protein-tyrosine kinase,PTK)
? 蛋白质 酪氨酸残基 的磷酸化
? 分类
– 跨膜 的蛋白酪氨酸激酶受体：有胞外区、跨
膜区、胞内区；
– 位于 胞浆 的蛋白酪氨酸激酶：为受体和最终
效应分子之间的中间介导分子；
– 核内 的蛋白酪氨酸激酶
RPTK activation
Nature 411:355 (2001)
蛋白磷酸酶 (protein phosphatase)
? 使磷酸化的蛋白质去磷酸化
? 蛋白磷酸酶与蛋白激酶相对应，构成蛋
白质活性的开关系统。
GTP结合蛋白 (G 蛋白 )
(GTP bingding protein,G protein)
? GTP结合蛋白三聚体 (heterotrimeric GTP
binding protein)
– 是一类和 GDP或 GTP结合、位于细胞膜胞浆面的外
周蛋白
– 由三个亚基组成,α,β,γ
– 两种构象
* 活化型 (GDP),非活化型 (GTP)
– 效应酶
* 腺苷酸环化酶（ AC）；磷脂酶 C（ PLC）等
? 低分子量 G蛋白 (small G protein)：小 G蛋白：
Ras蛋白
In the heart
muscle plasma
membrane
（毒蕈碱）
小 G蛋白
? Ras蛋白 (Rat sarcoma)
– Harrey和 Kirfen鼠肉瘤病毒上发现，称 H-
ras,K-ras，人神经母细胞瘤上发现 N-ras。
– 与 G蛋白相同,GTP/GDP转换； GTPase
– 不同：受酪氨酸蛋白激酶调节，需蛋白中介：
接头蛋白 (GRB2)和 Sos,GTP酶激活蛋白
(GAPs)，类似 G蛋白中的 α亚基。
Activation of Ras following
binding of a hormone (e.g.,
EFG) to a receptor tyrosine
kinase (RTK)
Sos,Son of sevenless
GRB2,Growth factor
receptor-bound protein
蛋白质相互作用的 调控结合元件
(modular binding domain)
? 概念：是蛋白质分子中的特殊结构域，是信号
分子相互识别的部位。
? 种类：
– SH2 结构域 (src homology 2 domain)：介导信号分
子与含磷酸酪氨酸蛋白质分子的结合
– SH3 结构域 (src homology 3 domain)：介导信号分
子与富含脯氨酸蛋白质分子的结合
– PH 结构域 (pleckstrin homology domain)
– PTB结构域 (protein tyrosine binding domein)，识别
含磷酸酪氨酸的基序
Binding of SH2-containing
intracellular signaling
proteins to an activated
PDGF receptor
PDGF,platelet-derived
growth factor
SH2 domain
SH2 domain
bound to short
target peptide
SH2 domain (globular structure) and a segment of a
receptor (stick model) fit together in part because a
positive charged pocket in SH2 is attracted to a
negatively charged phosphate,Also,the nearby amino
acids in the receptor fit snugly into a hydrophobic
groove on SH2.
The three-dimensional structures of SH2 domains in
different proteins are very similar,Each binds to a
distinct sequence of amino acid surrounding a
phosphotyrosine residue.
5-6 anti-
parallel ?-
strands
Generally
bind to Pro-
rich peptides
with the
minimal
consensus
Pro-X-X-Pro.
SH3 domain
主要细胞信号转导途径
? 细胞内受体介导 信号转导
? 离子通道型受体及其信号转导
? G蛋白偶联受体及其信号转导
? 单次跨膜受体介导的信号转导
细胞信号转导的基本路线
外源信号 受体
小分子信使：浓度或分布变化
大分子信使
化学修饰
蛋白质相互作用
效应分子
构象变化
细胞应答
反应
细胞内受体介导的信号转导过程
(Signaling Mediated by Intracellular
Receptors)
? 受体属转录因子
? 没有激素时：受体 —热休克蛋白 (heat
shock proteins,Hsps)复合物，阻止受体
向细胞核移动及与 DNA的结合。
? 激素与受体结合后,Hsps解离，激素 —
受体复合物，结合于 DNA上的 激素反应
元件 (hormone response element,HRE)
Cell Signaling
一,General Principles of Cell Signaling
二,Signaling Mediated by Intracellular
Receptors
Steroid hormones,thyroid hormones,
retinoids,vitamin D
HRE,hormone
response element
Bound hormone-
receptor complex
can either enhance
or suppress the
expression of
specific genes
adjacent to HREs.
The ability of a given hormone to alter
the expression of a specific gene depends
upon
the HRE exact sequence
its position relative to the gene
the number of HREs associated
with the gene
A model of an
intracellular
receptor protein
The DNA-binding domain
common to a number of steroid
hormone receptors
“zinc finger” structure
Early primary response,
within 30 minutes
Delayed secondary
response
