06 线粒体疾病的遗传
Inheritance of Mitochondrail
diseases
第一节 人类线粒体基因组线粒体内还含有 DNA分子，被称为人类第 25号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。 1981年
Anderson等人完成了人类线粒体基因组的全部核苷酸序列的测定。
第一节 人类线粒体基因组线粒体基因组是人类基因组的重要组成部分，全长 16569bp，不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在 CsCl中密度的不同分为重链和轻链，重链（ H链）富含鸟嘌呤，轻链（ L链）富含胞嘧啶。
第一节 人类线粒体基因组
mtDNA分为编码区与非编码区，编码区为保守序列，不同种系间 75%的核苷酸具同源性，此区包括 37个基因,2个基因编码线粒体核糖体的 rRNA（ 16S,12S）,22个基因编码线粒体中的 tRNA,13个基因编码与线粒体氧化磷酸化（ OXPHOS）有关的蛋白质。
第一节 人类线粒体基因组
3个为构成细胞色素 c氧化酶（ COX）复合体（复合体 Ⅳ ）催化活性中心的亚单位（ COXⅠ,COXⅡ 和
COXⅢ ）
2个为 ATP合酶复合体（复合体 Ⅴ ） F0部分的 2个亚基（ A6和 A8）
7个为 NADH-CoQ还原酶复合体（复合体 Ⅰ ）的亚基（ ND1,ND2,ND3,ND4L,ND4,ND5和
ND6）
1个编码的结构蛋白质为 CoQH2-细胞色素 c还原酶复合体（复合体 Ⅲ ）中细胞色素 b的亚基第一节 人类线粒体基因组
mtDNA仅编码 13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核 DNA
（ nuclear DNA,nDNA）编码，在细胞质中合成后，
经特定转运方式进入线粒体。此外,mtDNA基因的表达受 nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要 nDNA和 mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节，因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制第一节 人类线粒体基因组与核基因转录比较,mtDNA的转录有以下特点：
① 两条链均有编码功能
② 两条链从 D-环区的启动子处同时开始以相同速率转录,L链按顺时针方向转录,H链按逆时针方向转录
③ mtDNA的基因之间无终止子
④ tRNA基因通常位于 mRNA基因和 rRNA基因之间
⑤ mtDNA的遗传密码与 nDNA不完全相同
⑥ 线粒体中的 tRNA兼用性较强第一节 人类线粒体基因组丙氨酸（ Ala）的 tRNA反密码子摆动密码子反密码子核 tRNA 线粒体 tRNA
GCU,GCC
GCA,GCG
GGC
UGC UGC
第一节 人类线粒体基因组
mtDNA可进行半保留复制，其 H链复制的起始点（ OH）与 L链复制起始点（ OL）相隔 2/3个
mtDNA。复制起始于 L链的转录启动子，首先以 L链为模板合成一段 RNA作为 H链复制的引物，在 DNA
聚合酶作用下，复制一条互补的 H链，取代亲代 H链与 L链互补。被置换的亲代 H链保持单链状态，这段发生置换的区域称为置换环或 D环，故此种 DNA复制方式称 D-环复制。
第二节 线粒体基因的突变
一、点突变
二、大片段重组
三,mtDNA数量减少
四,mtDNA突变的修复
mtDNA突变率比 nDNA高 10～ 20倍，其原因有以下几点：
① mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域
② mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合
③ mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤
④ mtDNA复制频率较高，复制时不对称
⑤ 缺乏有效的 DNA损伤修复能力第三节 线粒体疾病的遗传一、母系遗传在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的
mtDNA，而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎不进入受精卵，因此，受精卵中的线粒体 DNA几乎全都来自于卵子，来源于精子的 mtDNA对表型无明显作用，这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传（ maternal inheritance），即母亲将
mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其
mtDNA传递给下一代。
二、多质性人体不同类型的细胞含线粒体数目不同，
通常有成百上千个，而每个线粒体中有 2～ 10
个 mtDNA分子，由于线粒体的大量中性突变，
因此，绝大多数细胞中有多种 mtDNA拷贝，
其拷贝数存在器官组织的差异性。
三、异质性如果同一组织或细胞中的 mtDNA分子都是一致的，称为同质性（ homoplasmy）。在克隆和测序的研究中发现一些个体同时存在两种或两种以上类型的 mtDNA，这是由于 mtDNA发生突变，导致一个细胞内同时存在野生型 mtDNA和突变型 mtDNA，称为异质性（ heteroplasmy）。野生型 mtDNA对突变型 mtDNA有保护和补偿作用，因此,mtDNA突变时并不立即产生严重后果。
线粒体异质性可分为序列异质性（ sequence-
based heteroplasmy）和长度异质性
（ length-based heteroplasmy），一般表现为,① 同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细胞甚至同一线粒体内有不同的
mtDNA拷贝； ② 同一个体在不同的发育时期产生不同的 mtDNA。
四、阈值效应
mtDNA突变可以影响线粒体 OXPHOS的功能，引起 ATP合成障碍，导致疾病发生，
但实际上基因型和表现型的关系并非如此简单。突变型 mtDNA的表达受细胞中线粒体的异质性水平以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响，可产生不同的外显率和表现度。
五、不均等的有丝分裂分离在连续的细胞分裂过程中，异质性细胞中突变型 mtDNA和野生型 mtDNA的比例会发生漂变，向同质性的方向发展。分裂旺盛的细胞（如血细胞）往往有排斥突变 mtDNA的趋势，经无数次分裂后，细胞逐渐成为只有野生型 mtDNA的同质性细胞。突变
mtDNA具有复制优势，在分裂不旺盛的细胞（如肌细胞）中逐渐积累，形成只有突变型 mtDNA的同质性细胞。漂变的结果，表型也随之发生改变。
Inheritance of Mitochondrail
diseases
第一节 人类线粒体基因组线粒体内还含有 DNA分子，被称为人类第 25号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。 1981年
Anderson等人完成了人类线粒体基因组的全部核苷酸序列的测定。
第一节 人类线粒体基因组线粒体基因组是人类基因组的重要组成部分，全长 16569bp，不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在 CsCl中密度的不同分为重链和轻链，重链（ H链）富含鸟嘌呤，轻链（ L链）富含胞嘧啶。
第一节 人类线粒体基因组
mtDNA分为编码区与非编码区，编码区为保守序列，不同种系间 75%的核苷酸具同源性，此区包括 37个基因,2个基因编码线粒体核糖体的 rRNA（ 16S,12S）,22个基因编码线粒体中的 tRNA,13个基因编码与线粒体氧化磷酸化（ OXPHOS）有关的蛋白质。
第一节 人类线粒体基因组
3个为构成细胞色素 c氧化酶（ COX）复合体（复合体 Ⅳ ）催化活性中心的亚单位（ COXⅠ,COXⅡ 和
COXⅢ ）
2个为 ATP合酶复合体（复合体 Ⅴ ） F0部分的 2个亚基（ A6和 A8）
7个为 NADH-CoQ还原酶复合体（复合体 Ⅰ ）的亚基（ ND1,ND2,ND3,ND4L,ND4,ND5和
ND6）
1个编码的结构蛋白质为 CoQH2-细胞色素 c还原酶复合体（复合体 Ⅲ ）中细胞色素 b的亚基第一节 人类线粒体基因组
mtDNA仅编码 13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核 DNA
（ nuclear DNA,nDNA）编码，在细胞质中合成后，
经特定转运方式进入线粒体。此外,mtDNA基因的表达受 nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要 nDNA和 mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节，因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制第一节 人类线粒体基因组与核基因转录比较,mtDNA的转录有以下特点：
① 两条链均有编码功能
② 两条链从 D-环区的启动子处同时开始以相同速率转录,L链按顺时针方向转录,H链按逆时针方向转录
③ mtDNA的基因之间无终止子
④ tRNA基因通常位于 mRNA基因和 rRNA基因之间
⑤ mtDNA的遗传密码与 nDNA不完全相同
⑥ 线粒体中的 tRNA兼用性较强第一节 人类线粒体基因组丙氨酸（ Ala）的 tRNA反密码子摆动密码子反密码子核 tRNA 线粒体 tRNA
GCU,GCC
GCA,GCG
GGC
UGC UGC
第一节 人类线粒体基因组
mtDNA可进行半保留复制，其 H链复制的起始点（ OH）与 L链复制起始点（ OL）相隔 2/3个
mtDNA。复制起始于 L链的转录启动子，首先以 L链为模板合成一段 RNA作为 H链复制的引物，在 DNA
聚合酶作用下，复制一条互补的 H链，取代亲代 H链与 L链互补。被置换的亲代 H链保持单链状态，这段发生置换的区域称为置换环或 D环，故此种 DNA复制方式称 D-环复制。
第二节 线粒体基因的突变
一、点突变
二、大片段重组
三,mtDNA数量减少
四,mtDNA突变的修复
mtDNA突变率比 nDNA高 10～ 20倍，其原因有以下几点：
① mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域
② mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合
③ mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤
④ mtDNA复制频率较高，复制时不对称
⑤ 缺乏有效的 DNA损伤修复能力第三节 线粒体疾病的遗传一、母系遗传在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的
mtDNA，而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎不进入受精卵，因此，受精卵中的线粒体 DNA几乎全都来自于卵子，来源于精子的 mtDNA对表型无明显作用，这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传（ maternal inheritance），即母亲将
mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其
mtDNA传递给下一代。
二、多质性人体不同类型的细胞含线粒体数目不同，
通常有成百上千个，而每个线粒体中有 2～ 10
个 mtDNA分子，由于线粒体的大量中性突变，
因此，绝大多数细胞中有多种 mtDNA拷贝，
其拷贝数存在器官组织的差异性。
三、异质性如果同一组织或细胞中的 mtDNA分子都是一致的，称为同质性（ homoplasmy）。在克隆和测序的研究中发现一些个体同时存在两种或两种以上类型的 mtDNA，这是由于 mtDNA发生突变，导致一个细胞内同时存在野生型 mtDNA和突变型 mtDNA，称为异质性（ heteroplasmy）。野生型 mtDNA对突变型 mtDNA有保护和补偿作用，因此,mtDNA突变时并不立即产生严重后果。
线粒体异质性可分为序列异质性（ sequence-
based heteroplasmy）和长度异质性
（ length-based heteroplasmy），一般表现为,① 同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细胞甚至同一线粒体内有不同的
mtDNA拷贝； ② 同一个体在不同的发育时期产生不同的 mtDNA。
四、阈值效应
mtDNA突变可以影响线粒体 OXPHOS的功能，引起 ATP合成障碍，导致疾病发生，
但实际上基因型和表现型的关系并非如此简单。突变型 mtDNA的表达受细胞中线粒体的异质性水平以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响，可产生不同的外显率和表现度。
五、不均等的有丝分裂分离在连续的细胞分裂过程中，异质性细胞中突变型 mtDNA和野生型 mtDNA的比例会发生漂变，向同质性的方向发展。分裂旺盛的细胞（如血细胞）往往有排斥突变 mtDNA的趋势，经无数次分裂后，细胞逐渐成为只有野生型 mtDNA的同质性细胞。突变
mtDNA具有复制优势，在分裂不旺盛的细胞（如肌细胞）中逐渐积累，形成只有突变型 mtDNA的同质性细胞。漂变的结果，表型也随之发生改变。
