第七章
T细胞介导的细胞免疫应答
第一节 T细胞的抗原识别
T细胞的抗原识别:
初始 ?? T细胞 TCR与 APC表面递呈的 MHC-肽复合
物结合。
?? T细胞识别抗原具有 MHC限制性:
CD4+ ??T细胞识别 APC递呈的 MHC II-肽复合物;
CD8+ ??T细胞识别 APC递呈的 MHC I-肽复合物。
一,??T细胞识别的抗原的种类
1,由 MHC I类分子递呈的抗原,即存在于胞浆
( cytosol)内的抗原。
来源于:
( 1)病毒和一些细菌感染细胞后,于胞浆内及胞
核内合成的抗原;
( 2)肿瘤细胞合成的肿瘤抗原。
2,由 MHC II类分子递呈的抗原,即 存在于囊泡系统
内的抗原。
来源于:
( 1)巨噬细胞摄取到内体 (endosome)中的颗粒成分
(如细菌、细胞等 )及 细菌增殖中新合成的抗原
成分。
( 2) APC通过吞噬和吞饮作用摄取内化的细菌代谢
产物和其它可溶性蛋白质抗原。
二,T细胞的抗原识别
(一)对 MHC I类分子递呈抗原的识别
--- 内源性抗原的递呈过程:
指胞浆内的抗原,经酶降解成小的肽片段,与
MHC I类分子结合成复合物,然后转送到细胞膜表
面,供 CD8+ T细胞识别的过程。
MHC I?链 (新合成 ) ? 进入内质网膜 ?
同钙连接蛋白结合 ? 同 ?2微球蛋白 (?2M)结
合 ?钙连接蛋白分离,MHC I?-?2M异二聚体
形成 ? 与蛋白质复合体 (钙网蛋白,tapasin
和 Erp57)结合 ?*
LMP
Ag(蛋白质 ) 肽( 8-13个氨基酸残基)
? ABC( ATP-binding cassette)转运 ? 内
质网腔 ? *
*?蛋白质复合体分离,MHC I-肽复合物形成
? 高尔基体 ? 细胞表面 ? TCR识别和同
CD8分子结合( CD8T细胞)。
注:
钙连接蛋白 --- 使 MHC I类分子在内质网
内保持部分折叠状态。
LMP --- 28个亚单位构成的大圆柱型的复
合体,中间含有一个以蛋白水解酶亚单位
( LMP2,LMP7和 MECL-1)的活性部分为衬的空心。
ABC蛋白 --- TAP-1( transporters asso-
ciated with antigen processing-1)和 TAP-2,
形成异二聚体,与内质网膜伴随,可有效地将肽
转运至内质网。
(二)对 MHC II类分子递呈抗原的识
别 --- 外源性抗原的递呈过程:
指抗原在囊泡系统内被酶降解成小肽片段,与
MHCII类分子结合,运送到细胞表面,供 CD4 T细胞
识别的过程。
MHC II类分子(新合成) ? MHC II-Ii链
(invariant chain)复合物 ? 离开内质网到达酸
性内体 ? Ii链可被酸性蛋白酶(如组织蛋白酶)
切割 ? MHC II-CLIP复合物 ? 与 HLA-DM结合 ?
CLIP释放 ?*
Ag(摄取内化) ? 内体,pH下降为酸性 ?
同溶酶体融合成吞噬溶酶体 (phagolysome),含有
酸性蛋白酶 ? 蛋白质抗原被降解成小肽片段(在
酸性内体) ?*
*? MHC II类分子 -肽复合物(在酸性内体)
? 细胞表面 ?TCR识别和同 CD4分子结合( CD4T细
胞)。
注:
A,Ii链:由三个亚单位组成,每个亚单位肽链
的一部分非共价键结合于一个 MHC II类分子的肽结合
槽内,以阻止 MHC II类分子与存在于内质网中的肽或
部分折叠的蛋白结合。
B,CLIP( class II-associated invariant
chain peptide),Ii 链被切割后留下的与 MHCII分
子结合的短肽片段。
C,HLA-DM分子,HLA-DM 基因编码的分子功能:
a,与 MHC II类分子结合;
b,催化与 MHC II类分子不稳定结合的肽的释放;
c,维持 MHC II-肽复合物在 APC表面有足够的存在
时间供 CD4T细胞识别。
D,酸性蛋白酶:
半胱氨酸蛋白酶,catherpsins B,D,S和 L 。
第二节 T细胞的活化
是一个包括接受信号刺激、转导信号、细胞内酶
活化,基因转录表达及细胞扩增等在内的复杂过程。
一, T细胞活化的信号刺激
1,T细胞活化的双信号刺激:至少需要二
个独立信号刺激,由 APC提供。
信 号 T细胞 APC
第一信号,TCR和 CD4 —— MHC-肽复合物
或 CD8
第二信号,CD28 —— B7(B7.1,B7.2)
2,T细胞活化中细胞粘附分子的辅助作用:
作用 * T细胞 APC
( 1) LFA-1 —— ICAM-1,ICAM-2
CD2 —— LFA-3
ICAM-3 —— DC-SIGN(DC)
4-1BB(CD137) —— 4-1BBL
( 2) CD40L(活化 ) —— CD40(活化 )
*
( 1)维持抗原特异 T细胞与 APC的结合时间,有益于 T细
胞活化、增殖、分化成效应 T细胞。
( 2)传送活化信号给 T细胞,进一步刺激 T细胞克隆增
殖。活化的 APC表达 B7分子增加。
3,T细胞活化中 IL-2的作用:
T细胞(启动后进入 G1期 ? 分泌 IL-2,表达
IL-2R ? 自分泌作用 ? 细胞增殖周期继续进行,
促进 T细胞分化。
注,CD8+T细胞的活化较 CD4+T细胞需要更强的
协同刺激信号,IL-2 对此起重要作用。实验证明,
IL-2减少,T细胞就不能增殖。
二,T细胞活化信号的传导及基因表达
信号传导( signal transduction):
将细胞膜表面受体与相应配体结合产生的信
号通过受体蛋白或其它跨膜分子从细胞外转至细胞
内,转换成生物化学形式。
第三节 T细胞介导的特异性免疫效应
介导特异性免疫效应的 T细胞,CD8CTL,CD4Th1
一, CD8CTL介导的特异性免疫效应
主要效应功能:杀伤表达有同 MHC I类分子结合的
特异性抗原的细胞。
1,特异性细胞毒效应
在宿主抵抗细胞内寄生物的防御中起重要作用。
如病毒、一些细菌及寄生虫等病原体。
靶细胞特点:
(1) 寄生物在感染细胞内增殖,
a,不被所感染的细胞破坏;
b,不能接触细胞外的抗体。
(2) MHC I类分子表达下降。
CTL杀伤靶细胞机制(两种),
(1) 穿孔素依赖性机制 --- 破坏细胞膜
CD8CTL?特异识别 MHC I-肽复合物 (靶细胞表
面 )?释放活性溶解颗粒 ? 毒性蛋白质:
穿孔素 ?形成膜孔道 ? 细胞死亡。
颗粒酶 (颗粒酶 B)? 进入靶细胞 (通过膜孔道 )
? 胱门蛋白酶 ( caspases,CPP- 32) 活化 ? CAD
活化 ? 降解 DNA。
注,CAD --- caspase activatable deoxy-
ribonuclease
(2) 穿孔素非依赖性机制
---诱导细胞凋亡
FasL(CTL)与 Fas(靶细胞 )结合 ? Fas的死亡功
能区与效应器蛋白 FADD结合 ? caspases
( caspase 8,caspases 3)的级联反应 ? 核
酸酶 CAD活化 (去除 I-CAD的抑制 ) ? 降解 DNA。
注,I-CAD -- CAD抑制蛋白,同 CAD结合,抑制其
活性。
2,分泌细胞因子的效应
效应 CD8 CTL合成分泌细胞因子:
(1) IFN? --- IFN?能直接抑制病毒复制;
诱导 MHC I类分子表达;
活化巨噬细胞等。
(2) TNF?和 TNF? ---协同 IFN ?活化巨噬细胞;
与其受体 TNFR-1结合诱导杀伤
靶细胞。
二,CD4Th1细胞介导的特异性免疫效应
主要免疫效应功能 (通过分泌的细胞因子
和表达的膜表面分子发挥 ):
活化巨噬细胞 ;
介导迟发型超敏反应;
诱导活化 B细胞产生调理性抗体。
1,诱导巨噬细胞活化的作用
IFN ? + IFNrR
CD40L + CD40
CD40分子和 TNF受体表达增加, TNF?分泌 ?协
同 IFN ?增加巨噬细胞抗胞内微生物作用 (如
诱导 NO和 O2-离子产生 )。
B7分子和 MHC II分子的表达增加。
? 巨噬细胞活化 ?
Th1细胞募集巨噬细胞到感染部位:
--- 两种方式
A,分泌 IL-3和 GM-CSF ?刺激骨髓内新单
核细胞的产生;
B,分泌 TNF?和 TNF??改变血管内皮细胞
粘附分子 (如 ICAM-1)的表达,分泌 MCP-1
?吸引聚集巨噬细胞。
2.导致炎症反应 — 介导迟发型超敏反应 (即 IV型超
敏反应 ):
是效应 T细胞同特异性抗原作用后,引导的以单
个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。
特点:
( 1)参与的效应 T细胞 --- CD4Th1(主要 )和
CD8CTL细胞;
( 2)以单个核细胞侵润为主要的炎症反应;
( 3)发生较慢,常需 24~ 72小时;
( 4)无抗体和补体参与。
发生机制,--- 两个阶段
第一阶段:局部抗原递呈细胞摄取、加工处理和递
呈抗原给 T细胞;
第二阶段:效应 Th1细胞识别抗原,释放多种细胞因
子,导致炎症反应。
分泌的细胞因子及诱导炎症作用:
( 1) IL-3和 GM-GSF ? 单核细胞的新生,巨噬细胞
数量增加;
( 2) TNF?和 TNF? ? 血管内皮细胞粘附分子的表达
和血管的通透性增加 ?吞噬细胞(以巨噬细胞
为主)募集和增加血浆渗出;
( 3) MCP-1 ? 单核细胞到达抗原部位;
( 4) IFN-?和 TNF? ? 巨噬细胞活化 ?释放细胞因子
( 如 IL-1,IL-6,IL-8,TNF?,GM-GSF) ?
加重炎症反应,扩大免疫应答效应;
( 5) FasL ( Th1细胞) + Fas(靶细胞) ? 诱导靶
细胞凋亡。
临床常见迟发型超敏反应疾病:
( 1)传染性迟发型超敏反应性疾病:如结核、麻
风及某些原虫感染等。
结核杆菌 ? 侵入巨噬细胞 ? 巨噬细胞活
化 ? 细菌被杀死;
细菌抵抗杀伤 ?形成肉芽肿。
肉芽肿中心:由巨噬细胞融合形成的巨细胞
构成,在缺氧和巨噬细胞的细
胞毒作用下,可形成干酪样坏
死。
( 2)接触性皮炎
半抗原(小分子) + 蛋白质(体内) ? 朗
格汉斯细胞摄取、处理、递呈 ? Th1细胞 ?
炎症反应。
3.辅助 B细胞产生调理抗体
CD4Th1细胞 ? IFN-?和 IL-2?B细胞
? 调理性抗体 (IgG1和 IgG3亚类 )+ 靶细胞
? 结合 CR或 Fc?R(吞噬细胞和 NK细胞 ) ?
破坏、清除靶抗原 。
本章提要
1,CD4+T细胞 ( 炎性 T细胞 ) 的形成及其介导的炎
性反应或迟发型超敏反应 。
2,CD8+致敏 Tc细胞的形成及其介导的细胞毒作
用 。
3,抗体产生过程中免疫细胞间的相互作用如何?
4,试述特异性细胞免疫的基本过程 。
思考题
1 T细胞识别抗原的特点是什么?
2 T细胞活化至少需要哪些信号刺激?
3 效应 T细胞的主要功能是什么?
T细胞介导的细胞免疫应答:
指从初始 T细胞接受抗原刺激到分化成效应 T
细胞并将抗原清除的过程。
初始 T细胞( naive T cell):已发育成熟,但尚
未同抗原相遇的 T
细胞。
效应 T细胞:初始 T细胞识别抗原后,分化成为能
清除抗原物质的 T细胞。