第八章 免疫耐受
免疫耐受 （ Immunological tolerance）,
机体免疫系统接触某种抗原后, 针对该抗原的特
异性无应答现象 。
免疫缺陷 （ Immunodeficiency）,
非特异性低应答或无应答状态 。
耐受原 ---引起免疫耐受的抗原 。
自身组织抗原 ? 天然诱导耐受；
非自身抗原 (如细菌, 病毒, 毒素, 异种个体组
织抗原等 )? 免疫原 ? 特异性免疫应答
耐受原 ? 无特异性免疫应答
第二节 免疫耐受形成的机制
一, 固有性免疫耐受 --- 两种机制：
A.吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体；
B.NK细胞存在抑制性受体 。
(一 )吞噬细胞对自身抗原的耐受
吞噬细胞 (甘露糖受体 ） ?
识别微生物 (甘露糖 ) ? 杀死微生物；
不识别正常细胞 （ 无相应甘露糖或被遮盖 ） ?
不杀伤正常细胞 。 杀伤异常细胞：
A.红细胞衰老死亡 ? 唾液酸结构消失 ? 暴露
N-已酰葡糖胺 ? 被 吞噬细胞识别吞噬；
B.理化因素 (如射线, 药物等 )? 细胞结构改变
? 被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞 。
(二 )NK细胞对自身抗原的耐受
--- 存在 KAR和 KIR,只杀伤病毒感染细胞和肿瘤
细胞, 不杀伤正常细胞 。
病毒感染细胞 ? KIR识别分子 (如 MHC-I类分子 )
表达 ? ? 抑制性信号不足 ? ? 被 NK细胞杀伤 。
NK细胞 KIR表达 ? ? 自身免疫病 。
二,中枢免疫耐受
中枢免疫器官 (胸腺和骨髓 )内, 发育中尚未成熟的
T,B淋巴细胞, 识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成
的自身耐受 。
A.胸腺内发育中的 T细胞 ? 阳性选择和阴性选择
? 识别自身抗原的未成熟 T细胞凋亡 。
B.骨髓内发育中的 B细胞 (表达 mIgM的未成熟 B细胞 )
? 阴性选择 ? 识别自身抗原的未成熟 B细胞克
隆消除或处于无反应性 (anergy)状态 。
三,外周免疫耐受
在外周免疫器官，成熟的 T和 B淋巴细胞遇到自
身或外源性抗原形成的耐受。
产生机制可归纳为六个方面：
1.克隆无反应性导致耐受；
2.活化诱导的细胞死亡导致耐受；
3.克隆忽视导致耐受；
4.免疫调节细胞所致耐受；
5.独特型网络的致耐受作用；
6.新学说 ---危险模式假说的提出。
1.克隆无反应性 （ clonalanergy） 导致的耐受
指在某些情况下, T,B细胞虽然仍有与抗原反
应的 TCR或 mIg表达, 但对该抗原呈功能上无应答或
低应答状态 。
（ 1）成熟 T细胞 ?活化信号 (两种 )之一缺乏 ? T细胞
不活化，处于无反应状态。
A,自身组织 (外周 )抗原浓度低 ?刺激信号弱 ? T细
胞不活化；
B,APC表达协同刺激分子 (B7,LFA-1及 CD40等 )异
常 ?提供第二信号不足；
C,活化 T细胞 (自身反应性 )表达 CTLA-4 ?与 B7分
子结合 ?抑制性信号 ? T细胞不活化。
（ 2） 成熟 B细胞 ? 缺少刺激信号 ? 处于无反
应状态 。
自身反应性 T细胞被清除或无功能 ? 无第
二信号刺激 B细胞 ? B细胞的活化抑制 。
2.活化诱导的细胞死亡 （ activation induced cell
death,AICD） 导致的耐受
FasL(自身反应性 T细胞 ) + Fas(自身反应性 B
细胞 ) ? 启动 AICD ? 针对自身抗原的细胞消除 。
动物实验证明：如果 Fas基因和 FasL基因发生突
变,引起自身免疫病 。
3.克隆忽视 （ clonalignorance） 导致的耐受
,隐蔽抗原, （ 如甲状腺球蛋白, 髓磷脂碱
性蛋白, 晶体, 精子等 ） ? 不与免疫细胞接触
? 逃避免疫系统作用 。
4.免疫调节细胞所致的耐受
调节性 T细胞 ? 分泌 TGF-β, IL-10,IL-4等抑
制性细胞因子 ? 抑制 Th和 CTL,B淋巴细胞的免疫应
答 。
淋巴细胞 （ CD25＋ CD4＋ T细胞, 免疫耐受小鼠 ） ?
转输给正常小鼠 ? 引起对相同抗原 （ 同耐受小鼠 ）
的耐受 。
5.独特型网络的致耐受作用
可能机制为：
① 独特型抗原决定簇 (B细胞 )+抗独特型抗体 ?
B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制；
② 独特型抗原决定簇 (T细胞 )+抗独特型抗体
? T细胞活化受抑制 。
6.新学说 --- 危险模式 (dangermodel)假说
认为机体免疫系统并不能区分, 自己, 和, 非
己,, 只区分危险信号 。
危险信号来源：损伤, 异常死亡细胞；微生物的
产物 。
预存型：如甘露糖和线粒体；
诱导型：如热休克蛋白 。
机制：
危险信号 ? 活化 APC ? 活化 T细胞 ? 引
起免疫应答；
无 危险信号 ? APC未活化 ? T细胞耐受 。
第三节 人工诱导免疫耐受形成
一,人工诱导免疫耐受形成的意义
1.用于自身免疫病治疗：
A.MBP(口服 )? 小鼠 ? 治疗实验性变态反应
性脑脊髓炎 （ EAE） ；
B.胰岛素 ? 治疗非肥胖性糖尿病 （ NOD） 。
2,用于超敏反应性疾病治疗：
脱敏疗法治疗 I型超敏反应 。
3,器官移植预防与治疗：
单体抗原或免疫抑制剂 （ 静脉 ） ? 受者 (移植
前 )? 对移植物的耐受 (一定程度 )。
二,人工诱导免疫耐受形成的条件
(一 )抗原方面
1.抗原的性质
(1)结构简单, 分子小, 亲缘关系近 ? 易诱
发免疫耐受, 如血清蛋白, 多糖和脂多糖 。
(2)表位不同
鸡卵溶菌酶 (天然,含 N端表位 )? 诱导 Ts细
胞活化 ? 致免疫耐受；
鸡卵溶菌酶 （ 去除 N端 3个氨基酸 ） ? 诱导 Th
细胞活化 ? 辅助 B细胞产生 Ab。
2.抗原的剂量
小剂量 TD-Ag ? T细胞耐受
大 剂量 TD-Ag和 TI-Ag ? T细胞和 B细胞耐受
表 12- 1 低带耐受和高带耐受的主要特征
低带耐受 高带耐受
诱生抗原 小剂量 TD抗原 大剂量 TD或 TI抗原
参与细胞 T细胞 T和 B细胞
产生速度 快, 1天 慢, 8～ 15天
持续时间 长,120～ 135天 短, 40～ 50天
3.抗原注射的途径
诱导耐受, 经鼻内, 口服, 静脉注射 > 腹腔注射
> 皮下及肌肉注射 。
4.抗原在体内的持续时间
抗原持续刺激 ? 免疫耐受；
抗原消失 ? 免疫耐受逐渐消退 。
5.不添加佐剂
抗原不加佐剂易致耐受, 添加佐剂则易诱导免疫
应答 。
（二）机体方面的因素
1.免疫系统的成熟程度
抗原 ? 胚胎期或新生期 ?易诱导免疫耐受；
抗原 ? 成年期 ? 不易诱导免疫耐受。
2,动物的种属和品系
不同种属：
大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受；
家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。
同一种属不同品系：
HGG(0.1mg)? C57BL/6小鼠 ?产生耐受性；
HGG(1.0mg)? A/J小鼠 ?产生耐受性；
HGG(10mg)? BALB/c小鼠 ?产生耐受性。
3.免疫抑制措施
主要有：
① 亚致死量 X线全身照射, 杀灭绝大多数淋巴
细胞；
② 胸导管引流, 除去循环中的淋巴细胞；
③ 用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细
胞；
④ 应用大剂量免疫抑制剂 (如环磷酰胺, 环孢酶
素 A或 FK506),抑制免疫反答 。
（ 三 ） 新方法的应用
--- 使用第二信号阻断剂
● CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白 ? 与 B7结合 ? 阻
断 B7-CD28结合；
● 抗 CD40L ? 与 CD40L结合 ? 阻断 CD40-CD40L
结合；
● 异体胰岛 ? 注入糖尿病大鼠胸腺内 ? 血糖
恢复正常,再移植胰岛于肾包膜下不被排斥 。
第四节 人工终止耐受
意义：治疗一些临床疾病,如肿瘤, 慢性感染
性疾病等 。
举例：
理化或生物因素 ? 耐受原结构改变；
交叉抗原 ? 与耐受原结构类似 。
本章提要
免疫耐受是免疫应答的一种特殊形式。
机体可产生对自身抗原和外来抗原的耐受。
自身免疫耐受的形成可以通过中枢和外周机制实现。
中枢耐受主要是通过胸腺中发生的阴性和阳性选择来
完成；外周耐受可以通过克隆无反应性、克隆忽视、
活化诱导的细胞死亡、免疫调节细胞的作用及独特型
网络的抑制作用、免疫模式等完成。
通过改变抗原的理化性状、剂量、进入机体的途径及
机体的遗传背景可以诱导机体对外来抗原的耐受。恢
复耐受，可以治疗自身免疫病；建立耐受，治疗超敏
反应性疾病及进行器官移植；打破耐受，治疗肿瘤。
思考题
1,免疫耐受的特点及其生物学意义。
2,免疫耐受形成的主要机制。
3,在哪些情况下须打破免疫耐受；哪些情况下须建
立免疫耐受。打破或建立免疫耐受的原则。
免疫耐受 （ Immunological tolerance）,
机体免疫系统接触某种抗原后, 针对该抗原的特
异性无应答现象 。
免疫缺陷 （ Immunodeficiency）,
非特异性低应答或无应答状态 。
耐受原 ---引起免疫耐受的抗原 。
自身组织抗原 ? 天然诱导耐受；
非自身抗原 (如细菌, 病毒, 毒素, 异种个体组
织抗原等 )? 免疫原 ? 特异性免疫应答
耐受原 ? 无特异性免疫应答
第二节 免疫耐受形成的机制
一, 固有性免疫耐受 --- 两种机制：
A.吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体；
B.NK细胞存在抑制性受体 。
(一 )吞噬细胞对自身抗原的耐受
吞噬细胞 (甘露糖受体 ） ?
识别微生物 (甘露糖 ) ? 杀死微生物；
不识别正常细胞 （ 无相应甘露糖或被遮盖 ） ?
不杀伤正常细胞 。 杀伤异常细胞：
A.红细胞衰老死亡 ? 唾液酸结构消失 ? 暴露
N-已酰葡糖胺 ? 被 吞噬细胞识别吞噬；
B.理化因素 (如射线, 药物等 )? 细胞结构改变
? 被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞 。
(二 )NK细胞对自身抗原的耐受
--- 存在 KAR和 KIR,只杀伤病毒感染细胞和肿瘤
细胞, 不杀伤正常细胞 。
病毒感染细胞 ? KIR识别分子 (如 MHC-I类分子 )
表达 ? ? 抑制性信号不足 ? ? 被 NK细胞杀伤 。
NK细胞 KIR表达 ? ? 自身免疫病 。
二,中枢免疫耐受
中枢免疫器官 (胸腺和骨髓 )内, 发育中尚未成熟的
T,B淋巴细胞, 识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成
的自身耐受 。
A.胸腺内发育中的 T细胞 ? 阳性选择和阴性选择
? 识别自身抗原的未成熟 T细胞凋亡 。
B.骨髓内发育中的 B细胞 (表达 mIgM的未成熟 B细胞 )
? 阴性选择 ? 识别自身抗原的未成熟 B细胞克
隆消除或处于无反应性 (anergy)状态 。
三,外周免疫耐受
在外周免疫器官，成熟的 T和 B淋巴细胞遇到自
身或外源性抗原形成的耐受。
产生机制可归纳为六个方面：
1.克隆无反应性导致耐受；
2.活化诱导的细胞死亡导致耐受；
3.克隆忽视导致耐受；
4.免疫调节细胞所致耐受；
5.独特型网络的致耐受作用；
6.新学说 ---危险模式假说的提出。
1.克隆无反应性 （ clonalanergy） 导致的耐受
指在某些情况下, T,B细胞虽然仍有与抗原反
应的 TCR或 mIg表达, 但对该抗原呈功能上无应答或
低应答状态 。
（ 1）成熟 T细胞 ?活化信号 (两种 )之一缺乏 ? T细胞
不活化，处于无反应状态。
A,自身组织 (外周 )抗原浓度低 ?刺激信号弱 ? T细
胞不活化；
B,APC表达协同刺激分子 (B7,LFA-1及 CD40等 )异
常 ?提供第二信号不足；
C,活化 T细胞 (自身反应性 )表达 CTLA-4 ?与 B7分
子结合 ?抑制性信号 ? T细胞不活化。
（ 2） 成熟 B细胞 ? 缺少刺激信号 ? 处于无反
应状态 。
自身反应性 T细胞被清除或无功能 ? 无第
二信号刺激 B细胞 ? B细胞的活化抑制 。
2.活化诱导的细胞死亡 （ activation induced cell
death,AICD） 导致的耐受
FasL(自身反应性 T细胞 ) + Fas(自身反应性 B
细胞 ) ? 启动 AICD ? 针对自身抗原的细胞消除 。
动物实验证明：如果 Fas基因和 FasL基因发生突
变,引起自身免疫病 。
3.克隆忽视 （ clonalignorance） 导致的耐受
,隐蔽抗原, （ 如甲状腺球蛋白, 髓磷脂碱
性蛋白, 晶体, 精子等 ） ? 不与免疫细胞接触
? 逃避免疫系统作用 。
4.免疫调节细胞所致的耐受
调节性 T细胞 ? 分泌 TGF-β, IL-10,IL-4等抑
制性细胞因子 ? 抑制 Th和 CTL,B淋巴细胞的免疫应
答 。
淋巴细胞 （ CD25＋ CD4＋ T细胞, 免疫耐受小鼠 ） ?
转输给正常小鼠 ? 引起对相同抗原 （ 同耐受小鼠 ）
的耐受 。
5.独特型网络的致耐受作用
可能机制为：
① 独特型抗原决定簇 (B细胞 )+抗独特型抗体 ?
B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制；
② 独特型抗原决定簇 (T细胞 )+抗独特型抗体
? T细胞活化受抑制 。
6.新学说 --- 危险模式 (dangermodel)假说
认为机体免疫系统并不能区分, 自己, 和, 非
己,, 只区分危险信号 。
危险信号来源：损伤, 异常死亡细胞；微生物的
产物 。
预存型：如甘露糖和线粒体；
诱导型：如热休克蛋白 。
机制：
危险信号 ? 活化 APC ? 活化 T细胞 ? 引
起免疫应答；
无 危险信号 ? APC未活化 ? T细胞耐受 。
第三节 人工诱导免疫耐受形成
一,人工诱导免疫耐受形成的意义
1.用于自身免疫病治疗：
A.MBP(口服 )? 小鼠 ? 治疗实验性变态反应
性脑脊髓炎 （ EAE） ；
B.胰岛素 ? 治疗非肥胖性糖尿病 （ NOD） 。
2,用于超敏反应性疾病治疗：
脱敏疗法治疗 I型超敏反应 。
3,器官移植预防与治疗：
单体抗原或免疫抑制剂 （ 静脉 ） ? 受者 (移植
前 )? 对移植物的耐受 (一定程度 )。
二,人工诱导免疫耐受形成的条件
(一 )抗原方面
1.抗原的性质
(1)结构简单, 分子小, 亲缘关系近 ? 易诱
发免疫耐受, 如血清蛋白, 多糖和脂多糖 。
(2)表位不同
鸡卵溶菌酶 (天然,含 N端表位 )? 诱导 Ts细
胞活化 ? 致免疫耐受；
鸡卵溶菌酶 （ 去除 N端 3个氨基酸 ） ? 诱导 Th
细胞活化 ? 辅助 B细胞产生 Ab。
2.抗原的剂量
小剂量 TD-Ag ? T细胞耐受
大 剂量 TD-Ag和 TI-Ag ? T细胞和 B细胞耐受
表 12- 1 低带耐受和高带耐受的主要特征
低带耐受 高带耐受
诱生抗原 小剂量 TD抗原 大剂量 TD或 TI抗原
参与细胞 T细胞 T和 B细胞
产生速度 快, 1天 慢, 8～ 15天
持续时间 长,120～ 135天 短, 40～ 50天
3.抗原注射的途径
诱导耐受, 经鼻内, 口服, 静脉注射 > 腹腔注射
> 皮下及肌肉注射 。
4.抗原在体内的持续时间
抗原持续刺激 ? 免疫耐受；
抗原消失 ? 免疫耐受逐渐消退 。
5.不添加佐剂
抗原不加佐剂易致耐受, 添加佐剂则易诱导免疫
应答 。
（二）机体方面的因素
1.免疫系统的成熟程度
抗原 ? 胚胎期或新生期 ?易诱导免疫耐受；
抗原 ? 成年期 ? 不易诱导免疫耐受。
2,动物的种属和品系
不同种属：
大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受；
家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。
同一种属不同品系：
HGG(0.1mg)? C57BL/6小鼠 ?产生耐受性；
HGG(1.0mg)? A/J小鼠 ?产生耐受性；
HGG(10mg)? BALB/c小鼠 ?产生耐受性。
3.免疫抑制措施
主要有：
① 亚致死量 X线全身照射, 杀灭绝大多数淋巴
细胞；
② 胸导管引流, 除去循环中的淋巴细胞；
③ 用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细
胞；
④ 应用大剂量免疫抑制剂 (如环磷酰胺, 环孢酶
素 A或 FK506),抑制免疫反答 。
（ 三 ） 新方法的应用
--- 使用第二信号阻断剂
● CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白 ? 与 B7结合 ? 阻
断 B7-CD28结合；
● 抗 CD40L ? 与 CD40L结合 ? 阻断 CD40-CD40L
结合；
● 异体胰岛 ? 注入糖尿病大鼠胸腺内 ? 血糖
恢复正常,再移植胰岛于肾包膜下不被排斥 。
第四节 人工终止耐受
意义：治疗一些临床疾病,如肿瘤, 慢性感染
性疾病等 。
举例：
理化或生物因素 ? 耐受原结构改变；
交叉抗原 ? 与耐受原结构类似 。
本章提要
免疫耐受是免疫应答的一种特殊形式。
机体可产生对自身抗原和外来抗原的耐受。
自身免疫耐受的形成可以通过中枢和外周机制实现。
中枢耐受主要是通过胸腺中发生的阴性和阳性选择来
完成；外周耐受可以通过克隆无反应性、克隆忽视、
活化诱导的细胞死亡、免疫调节细胞的作用及独特型
网络的抑制作用、免疫模式等完成。
通过改变抗原的理化性状、剂量、进入机体的途径及
机体的遗传背景可以诱导机体对外来抗原的耐受。恢
复耐受，可以治疗自身免疫病；建立耐受，治疗超敏
反应性疾病及进行器官移植；打破耐受，治疗肿瘤。
思考题
1,免疫耐受的特点及其生物学意义。
2,免疫耐受形成的主要机制。
3,在哪些情况下须打破免疫耐受；哪些情况下须建
立免疫耐受。打破或建立免疫耐受的原则。
