16 遗传与肿瘤发生
Cancer Genetics
遗传与肿瘤发生
? 前言
? 肿瘤发生的遗传现象
? 癌基因
? 肿瘤抑制基因
? 肿瘤的多步骤发生和癌基因组解剖学计划
前言
? 肿瘤是细胞异常增殖所形成的细胞群。肿瘤形成
后可在原位继续生长，也可转移进入其它组织器
官，而侵袭到其他部位肿瘤的恶性程度较高。
? 同许多其他疾病一样，肿瘤的发生也是遗传因素
和环境因素共同作用的结果
肿瘤发生的遗传现象
双生子调查、系谱分析、遗传流行病学和染
色体分析都已证实肿瘤的发生具有明显的遗传基
础，它们有的呈单基因遗传；有的呈多基因遗传；
有的与染色体畸变有关，有的构成了遗传综合征
的一部分。
一、单基因遗传的肿瘤
视网膜母细胞
瘤家系 （ A：
AD遗传家系；
B：散发性病
例家系）
二、多基因遗传的肿瘤
多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性
肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素
共同作用的结果。
如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫
颈癌等，患者一级亲属的患病率都显著高于群
体患病率。
? 例如：吸烟为肺癌的主要诱因，但肺癌也与遗
传因素有关,AHH诱导活性与肺癌易感性相
关。
三、染色体畸变与肿瘤
? 大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体，而
且在同一肿瘤内染色体数目波动的幅度较大。
干系（ stemline）
在某种肿瘤内，如果某种细胞系生长占优势或
细胞百分数占多数，此细胞系就称为该肿瘤的干
系，干系的染色体数目称为众数（ model number）
旁系（ sideline）
? 在肿瘤细胞内常见到结构异常的染色休
如果一种异常的染色体较多地出现在某种
肿瘤的细胞内，就称为标志染色体（ marker
chromosome）。
例如：慢性粒细胞性白血病（ CML）中的费城
染色体（ Philadelphia chromosome）
Ph
小
体
的
形
成
肿瘤特异的染色体标志
? 视网膜母细胞瘤的 i（ 6p）,del（ 13）（ q14.1） Burkitt
淋巴瘤的 t（ 8;14）（ q24； q32）
? 视网膜母细胞瘤的 13q14-
? 甲状腺瘤的 inv（ 10）（ q11q21）
? 脑膜瘤的 22q-或 -22,
? CML急性变呈现的 +8和 17q+
? 急性白血病的 -7或 +9,Wilms瘤的 11p中间缺失
（ 11p13→p14 ）
? 结肠息肉的 +8或 +14,
? 细胞肺癌 3p中间缺失（ 3p14→p23 ）
? 肺腺癌与肺鳞癌中 6q-（ 6q23→qter ）
? 黑色素瘤中的 +7或 +22
? 鼻咽癌的 t（ 1； 3）（ q41； p11）
? 乳腺癌中的涉及 1q的易位等。
四、某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的
倾向性
? 共济失调性毛细血管扩张症
? Bloom综合征
? 着色性干皮病
? Fanconi贫血症
? 例如,Werner Syndrome
成年后就会急剧老化，表现出在许多癌症
例如,Bloom syndrome
多见于东欧犹太人的后裔。患者身材矮小，
对日光敏感，故面部常有微血管扩张性红斑。
早年发生的癌症（如白血病、林巴瘤）。
癌基因（ oncogene）
能够使细胞发生癌变的基因统称为癌基因。
他们原是正常细胞中的一些基因，是细胞生长
发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表
达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生
了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性
转化。
一、癌基因是一类控制细胞正常生长与发育
的基因
? 病毒癌基因（ viral oncogene,v-onc）
? 原癌基因（ proto-oncogene,pro-onc）
? 细胞癌基因（ cellular oncogene,c-onc）
细胞癌基因按照其功能不同可以分为
? 生长因子受体
如 ERBB1癌基因的产物为表皮生长因子受体；
? 信号传递蛋白类细胞癌基因
蛋白质酪氨酸激酶，如 src癌基因与膜相联系，
其产物影响胚胎发育 ﹑ 细胞骨架和细胞外形；
蛋白质丝氨酸 /苏氨酸激酶，位于细胞之内，可
把 ATP末端的磷酸基转移到其他蛋白质的丝氨酸或
苏氨酸残基上，改变其功能，影响细胞的生长和分
化。例如,pim癌基因
? 生长因子，刺激细胞增生
sis癌基因的产物是血小板生长因子（ PDGF）
β链，可促进间质细胞的有丝分裂；
? 核内转录因子类细胞癌基因
与细胞核结合，调节某些基因转录和 DNA的复
制，促进细胞的增殖。例如,myc癌基因的产物
与 DNA结合后可引起 DNA的复制。
二、原癌基因的突变与肿瘤发生
? 点突变
原癌基因中由于单个碱基突变而改变编码
蛋白的功能，或使基因激活并出现功能变异。
例如：膀胱癌细胞系的 ras癌基因第 12位密码子
GGC突变为 GTC，使甘氨酸变为缬氨酸。
? 染色体易位
由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在
染色体上的位置发生改变，并使其激活及具有
恶性转化的功能。
? Ph染色体的这种易位可能是引起癌变的原因
22号染色体上的原癌基因 abl易位到 9号染色体的
BCR基因处，形成一个嵌合蛋白，它比正常的 abl蛋
白要长，酪氨酸激酶活性增强。
? 基因扩增
如在 40％的神经母细胞瘤细胞中,N-myc
原癌基因被扩增了 200倍以上。这种基因扩增
被认为可产生原癌基因的过量表达。
? 病毒诱导与启动子插入
原癌基因附近一旦被插入一个强大的启动子,
如逆转录病毒基因组中的长末端重复序列（ long
terminal repeat sequence,LTR），也可被激活。
肿瘤抑制基因（ recessive oncogene）
肿瘤抑制基因也称抑癌基因或隐性癌基因。
一、视网膜母细胞瘤的 RB1基因
视网膜母细胞瘤是婴儿视网膜发生的恶性
肿瘤，发病率约 l/20000个活婴，大约 40％的
视网膜母细胞瘤是遗传性的，子代通过生殖细
胞遗传一个突变的 RB1基因。
? 二次突变假说（ two-hit hypothesis）
二次突变假说认为遗传性视网膜母细胞瘤家
族连续传递时，已经携带了一个生殖细胞系的突
变，此时若在体细胞（如视网膜细胞）内再发生
一次体细胞突变，即产生肿瘤，这种事件较易发
生，所以发病年龄较早；而散发性的视网膜母细
胞瘤是由于一个细胞内的两次体细胞突变而产生
的，发生率较低或不易发生，所以发病年龄一般
较晚。
遗传性
肿瘤与
散发性
肿瘤的
比较及
二次突
变假说
的解释
二,p53,BBCAJ等是其他一些常见的肿瘤抑
制基因
? p53基因
定位于 17p13.1，其编码的蛋白质含 375个氨
基酸残基,其突变与近 50％种类的癌 发生有关。
? NM23基因
编码由 153个氨基酸残基组成的蛋白质。
NM23基因家族中有两个成员,NM23H1和
NM23H2，均定位于 17q21.3,NM23基因参与乳
腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤的转移过程。
三、基因杂合性丢失与肿瘤发生
杂合性丢失在 Wilms瘤等许多肿瘤中均有发现，
包括遗传性和散发性肿瘤。
肿瘤的多步骤发生和癌基因组解剖学计划
一、肿瘤的多步骤发生
二、癌基因组解剖学计划
癌基因组解剖学计划 （ cancer genome anatomy
project,CGAP）
? CGAP网址
httP://www.ncbi.nlm.nih.gov/ncicgap
? CGAP的目标
采用具创造性的技术全面透彻地理解癌症的分
子生物学机理，并以此为基础确定与癌症相关的所
有基因以及这些基因的改变。其最终目的是提供一
种建立在患者和相关疾病分子特征基础之上的治疗
方法。 。
The End
Cancer Genetics
遗传与肿瘤发生
? 前言
? 肿瘤发生的遗传现象
? 癌基因
? 肿瘤抑制基因
? 肿瘤的多步骤发生和癌基因组解剖学计划
前言
? 肿瘤是细胞异常增殖所形成的细胞群。肿瘤形成
后可在原位继续生长，也可转移进入其它组织器
官，而侵袭到其他部位肿瘤的恶性程度较高。
? 同许多其他疾病一样，肿瘤的发生也是遗传因素
和环境因素共同作用的结果
肿瘤发生的遗传现象
双生子调查、系谱分析、遗传流行病学和染
色体分析都已证实肿瘤的发生具有明显的遗传基
础，它们有的呈单基因遗传；有的呈多基因遗传；
有的与染色体畸变有关，有的构成了遗传综合征
的一部分。
一、单基因遗传的肿瘤
视网膜母细胞
瘤家系 （ A：
AD遗传家系；
B：散发性病
例家系）
二、多基因遗传的肿瘤
多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性
肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素
共同作用的结果。
如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫
颈癌等，患者一级亲属的患病率都显著高于群
体患病率。
? 例如：吸烟为肺癌的主要诱因，但肺癌也与遗
传因素有关,AHH诱导活性与肺癌易感性相
关。
三、染色体畸变与肿瘤
? 大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体，而
且在同一肿瘤内染色体数目波动的幅度较大。
干系（ stemline）
在某种肿瘤内，如果某种细胞系生长占优势或
细胞百分数占多数，此细胞系就称为该肿瘤的干
系，干系的染色体数目称为众数（ model number）
旁系（ sideline）
? 在肿瘤细胞内常见到结构异常的染色休
如果一种异常的染色体较多地出现在某种
肿瘤的细胞内，就称为标志染色体（ marker
chromosome）。
例如：慢性粒细胞性白血病（ CML）中的费城
染色体（ Philadelphia chromosome）
Ph
小
体
的
形
成
肿瘤特异的染色体标志
? 视网膜母细胞瘤的 i（ 6p）,del（ 13）（ q14.1） Burkitt
淋巴瘤的 t（ 8;14）（ q24； q32）
? 视网膜母细胞瘤的 13q14-
? 甲状腺瘤的 inv（ 10）（ q11q21）
? 脑膜瘤的 22q-或 -22,
? CML急性变呈现的 +8和 17q+
? 急性白血病的 -7或 +9,Wilms瘤的 11p中间缺失
（ 11p13→p14 ）
? 结肠息肉的 +8或 +14,
? 细胞肺癌 3p中间缺失（ 3p14→p23 ）
? 肺腺癌与肺鳞癌中 6q-（ 6q23→qter ）
? 黑色素瘤中的 +7或 +22
? 鼻咽癌的 t（ 1； 3）（ q41； p11）
? 乳腺癌中的涉及 1q的易位等。
四、某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的
倾向性
? 共济失调性毛细血管扩张症
? Bloom综合征
? 着色性干皮病
? Fanconi贫血症
? 例如,Werner Syndrome
成年后就会急剧老化，表现出在许多癌症
例如,Bloom syndrome
多见于东欧犹太人的后裔。患者身材矮小，
对日光敏感，故面部常有微血管扩张性红斑。
早年发生的癌症（如白血病、林巴瘤）。
癌基因（ oncogene）
能够使细胞发生癌变的基因统称为癌基因。
他们原是正常细胞中的一些基因，是细胞生长
发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表
达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生
了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性
转化。
一、癌基因是一类控制细胞正常生长与发育
的基因
? 病毒癌基因（ viral oncogene,v-onc）
? 原癌基因（ proto-oncogene,pro-onc）
? 细胞癌基因（ cellular oncogene,c-onc）
细胞癌基因按照其功能不同可以分为
? 生长因子受体
如 ERBB1癌基因的产物为表皮生长因子受体；
? 信号传递蛋白类细胞癌基因
蛋白质酪氨酸激酶，如 src癌基因与膜相联系，
其产物影响胚胎发育 ﹑ 细胞骨架和细胞外形；
蛋白质丝氨酸 /苏氨酸激酶，位于细胞之内，可
把 ATP末端的磷酸基转移到其他蛋白质的丝氨酸或
苏氨酸残基上，改变其功能，影响细胞的生长和分
化。例如,pim癌基因
? 生长因子，刺激细胞增生
sis癌基因的产物是血小板生长因子（ PDGF）
β链，可促进间质细胞的有丝分裂；
? 核内转录因子类细胞癌基因
与细胞核结合，调节某些基因转录和 DNA的复
制，促进细胞的增殖。例如,myc癌基因的产物
与 DNA结合后可引起 DNA的复制。
二、原癌基因的突变与肿瘤发生
? 点突变
原癌基因中由于单个碱基突变而改变编码
蛋白的功能，或使基因激活并出现功能变异。
例如：膀胱癌细胞系的 ras癌基因第 12位密码子
GGC突变为 GTC，使甘氨酸变为缬氨酸。
? 染色体易位
由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在
染色体上的位置发生改变，并使其激活及具有
恶性转化的功能。
? Ph染色体的这种易位可能是引起癌变的原因
22号染色体上的原癌基因 abl易位到 9号染色体的
BCR基因处，形成一个嵌合蛋白，它比正常的 abl蛋
白要长，酪氨酸激酶活性增强。
? 基因扩增
如在 40％的神经母细胞瘤细胞中,N-myc
原癌基因被扩增了 200倍以上。这种基因扩增
被认为可产生原癌基因的过量表达。
? 病毒诱导与启动子插入
原癌基因附近一旦被插入一个强大的启动子,
如逆转录病毒基因组中的长末端重复序列（ long
terminal repeat sequence,LTR），也可被激活。
肿瘤抑制基因（ recessive oncogene）
肿瘤抑制基因也称抑癌基因或隐性癌基因。
一、视网膜母细胞瘤的 RB1基因
视网膜母细胞瘤是婴儿视网膜发生的恶性
肿瘤，发病率约 l/20000个活婴，大约 40％的
视网膜母细胞瘤是遗传性的，子代通过生殖细
胞遗传一个突变的 RB1基因。
? 二次突变假说（ two-hit hypothesis）
二次突变假说认为遗传性视网膜母细胞瘤家
族连续传递时，已经携带了一个生殖细胞系的突
变，此时若在体细胞（如视网膜细胞）内再发生
一次体细胞突变，即产生肿瘤，这种事件较易发
生，所以发病年龄较早；而散发性的视网膜母细
胞瘤是由于一个细胞内的两次体细胞突变而产生
的，发生率较低或不易发生，所以发病年龄一般
较晚。
遗传性
肿瘤与
散发性
肿瘤的
比较及
二次突
变假说
的解释
二,p53,BBCAJ等是其他一些常见的肿瘤抑
制基因
? p53基因
定位于 17p13.1，其编码的蛋白质含 375个氨
基酸残基,其突变与近 50％种类的癌 发生有关。
? NM23基因
编码由 153个氨基酸残基组成的蛋白质。
NM23基因家族中有两个成员,NM23H1和
NM23H2，均定位于 17q21.3,NM23基因参与乳
腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤的转移过程。
三、基因杂合性丢失与肿瘤发生
杂合性丢失在 Wilms瘤等许多肿瘤中均有发现，
包括遗传性和散发性肿瘤。
肿瘤的多步骤发生和癌基因组解剖学计划
一、肿瘤的多步骤发生
二、癌基因组解剖学计划
癌基因组解剖学计划 （ cancer genome anatomy
project,CGAP）
? CGAP网址
httP://www.ncbi.nlm.nih.gov/ncicgap
? CGAP的目标
采用具创造性的技术全面透彻地理解癌症的分
子生物学机理，并以此为基础确定与癌症相关的所
有基因以及这些基因的改变。其最终目的是提供一
种建立在患者和相关疾病分子特征基础之上的治疗
方法。 。
The End
