17 出生缺陷
Birth Defect
出生缺陷
? 前言
? 出生缺陷的临床
? 出生缺陷的病理生理学
? 与出生缺陷相关的反应生物学
前言
出生缺陷（ birth defect）
也称为先天畸形（ congenital malformation），
是患儿在出生时即在外形或体内所形成的（非分娩
损伤所引起的）可识别的结构或功能缺陷。
出生缺陷的临床
一、出生缺陷的类型
? 整胚发育畸形
多由严重遗传缺陷引起，大都不能形成完整
的胚胎并早期死亡而吸收或流产。
? 胚胎局部发育畸形
由胚胎局部发育紊乱引起，涉及范围并非一
个器官，而是多个器官。例如头面发育不全等。
? 器官和器官局部畸形
由某一器官不发生或发育不全所致，例如双
侧或单侧肺不发生、室间隔膜部缺损等。
? 组织分化不良性畸形
这类畸形的发生时间较晚且肉眼不易识别。例
如骨发育不全等。
? 发育过度性畸形
由器官或器官的一部分增生过度所致，例如在
房间隔形成期间第二隔生长过度而引起的卵圆孔
闭合或狭窄、多指（趾）畸形等。
? 吸收不全性畸形
在胚胎发育过程中，有些结构全部吸收或部分
吸收，如果吸收不全，就会出现畸形。例如蹼状
指（趾）等。
? 超数和异位发生性畸形
由于器官原基超数发生或发生于异常部位而引起，
如多孔乳腺、异位乳腺等。
? 发育滞留性畸形
器官发育中途停止，器官呈中间状态。例如双角
子宫、隐睾等。
? 重复畸形
单卵双生胎儿未能全部分离，致使胎儿全部或部
分结构重复。
我国监测的 19 种 出生缺陷
出生缺陷 国际分类码 出生缺陷 国际分类码
无脑儿
*
740 短肢畸形（上、下肢）
*
755,2 ～ 755,3
脊柱裂
*
741 先天性髋关节脱位
*
755,6
脑积水
*
742 畸形足 754
腭裂
*
749,0 多指与并指（趾） 755,0 ～ 755,1
全部唇裂
*
749,1 ～ 749,2 血管瘤（ 73c m ） 620
先天性心血管病 746 ～ 747 色素痣（ 73c m ） 757,1
食管闭锁及狭窄
*
750,2 Dow n 综合征
*
759,3
直肠及肛门闭锁
*
751,2 幽门肥大 750,1
内脏外翻 606 膈疝 603
尿道上、下裂
*
752,2 ～ 752,3
* 为 国际常规监测的 12 种出生缺陷
二、出生缺陷的诊断
? 应做产前诊断者
? 曾生育过严重畸形儿的孕妇
? 多次自然流产、死胎、死产的孕妇
? 孕早期服用过致畸药物或有过致畸感染或接触过
较多射线者
? 长期处于污染环境
? 羊水过多或过少者
? 产前出生缺陷的主要诊断方法
? 通过羊膜囊穿刺吸取羊水分析胎儿的代谢状况、胎儿的染
色体组成、基因是否有缺陷等；
? 通过绒毛膜活检分析胚体细胞的染色体组成；
? 在 B超的引导下将胎儿镜插入羊膜腔中直接观察胎儿的体
表是否发生畸形，并可以通过活检钳采集胎儿的皮肤组织
和血液等样本做进一步检查；
? B型超声波检查
? 将水溶性造影剂注入羊膜腔，便可在 X线荧屏上观察胎儿
的大小和外部畸形。如果将某种脂溶性造影剂注入羊膜腔，
使其吸附于胎儿体表，便可在 X线下清楚地观察胎儿的外
部畸形；
? 脐带穿刺（ cordocentesis）是在 B超引导下于孕中期、
孕晚期（ 17周～ 32周）经母腹抽取胎儿静脉血用于染色
体或血液学各种检查，亦可作为因羊水细胞培养失败，或
在错过绒毛和羊水取样时机的补充。
三、神经管缺损
? 脊髓裂（ myeloschisis）、脊柱裂（ spina difida）
? 无脑畸形（ ancncephalus）
? 脊髓裂（ myeloschisis）、脊柱裂（ spina
difida）
? 无脑畸形（ ancncephalus）
各
种
类
型
脊
柱
裂
示
意
图
位于腰骶部，外面有皮肤覆盖着，脊髓和脊神经
通常是正常的，没有神经症状。
?隐性脊柱裂（ spina bifida occulta）
隐性脊柱裂
?脊膜突出（ meningocele)
缺损涉及一两个脊椎，
脊膜就从这个孔突出，在表
面能看到一个用皮肤包着的
囊。
脊髓脊膜突
? 脊髓裂
由神经沟没有关闭而形成的,
神经组织很广泛地露在表面
?阿 -希畸形 (Arnold-Chiari malformation)
脊髓脊膜突出常合并着延髓和一部分小
脑向尾端移位到椎管。上位的颈神经根往
往从其椎间孔的水平向着尾端固定在骶部
的脊髓下降。由于枕骨大孔被延髓或小脑
所阻塞，所以脊髓脊膜突出往往合并脑积水。
这些异常的合并发生就叫做阿 -希氏畸形
? 脊髓裂（ myeloschisis）、脊柱裂（ spina
difida）
? 无脑畸形（ ancncephalus）
?无脑畸胎 (anencephalus)
神经管的头部没有合拢,
出生时脑是一块露在外
面的变性组织。这种缺
损几乎总是通连到一个
颈部开放的脊髓。
头部具有特别的外观,
? 眼向前突出,
? 没有颈部，脸面和胸部的表面处在一个平面上。
由于这种胎儿缺少吞咽的控制机构，所以妊娠
最后两个月的特点就是羊水过多。
神经管缺损的产前诊断
? 孕 16-18周，抽取孕妇静脉血检测其血清 AFP，
AFP值高于标准为阳性。
? 孕 14-18周，可做超声波检查，一般可明确诊断。
? 当孕母血清 AFP两次结果阳性，而 B超不能明确诊
断时应做穿刺检查羊水 AFP和乙酰胆碱酯酶，孕
16-20周为最佳时间。
? 孕 20周后进行 X线检查，可作为补充诊断。
? 其他实验室检查作为辅助诊断。
四、先天性心脏病
先天性心脏病
胎儿时期心脏血管发育异常而致的畸形疾病，
是少年儿童最常见的心脏病。近年来，心血管外
科进展迅速，绝大多数先天性心脏大血管畸形均
能得到矫治，成功率逐步提高。
? 先心病的病因
? 多基因遗传所致的先心病（此类患者以心血管畸
形为惟一的临床异常）
? 染色体畸变所致先心病
? 单基因遗传的先心病
? 先心病常见类型
? 房间隔缺损（ atrial septal defect)
? 室间隔缺损 (ventricular septal defect)
? 法洛氏四联症 (tetralogy of Fallot)
?房间隔缺损（ ASD）
原始心房间隔在发生上吸收和融合时出现异常,
左右心房之间仍残留未闭的房间孔。
?室间隔缺损（ VSD）
室间隔在胚胎期发育不全，形成异常交通，在心室水平产
生左向右的血流分流，它通常是单独存在，但也可是某种
复杂心脏畸形的组成部分。
?法洛氏四联症
大血管圆锥动脉干转位的发育畸形，主要缺陷
包括肺动脉狭窄、室间隔缺损，升主动脉骑跨
及右心室肥厚。
出生缺陷的病理生理学
一、出生缺陷的发生因素
? 遗传因素
? 环境因素
6 9 2 7 7 新生儿中出生缺陷的病因分类
病因类型
数量
百分比
染色体畸变
1 5 7
1 0, 1
单基因突变
家庭性因素
多基因遗传
致畸剂
宫内因素
双胎或多胎因素
其他未知因素
总计
48
2 2 5
3 5 6
49
39
6
6 6 9
1 5 4 9
3, 1
1 4, 5
2 3, 0
3, 2
2, 5
0, 4
4 3, 2
1 0 0, 0
遗传因素
? 染色体畸变
染色体畸变的个体常发生智能发育不全和不育，
最常见的畸形之一是神经管发育的缺陷。
? 基因突变
约 5%的出生缺陷由基因突变引起，主要有：
软骨发育不全、肾上腺大、小头畸形、无虹膜、
多囊肾、皮肤松垂症、睾丸女性化综合征等。
遗
传
因
素
与
出
生
缺
陷
导致出生缺陷的基因
基因 蛋白质类型 综合征 出生缺陷
B O R 1
C O L2A 1
E MX 2
E v C
G LI3
G LI3
G LI3
H O X A 13
H O X D 13
K IT
LMX 1
MI TF
MS X 1
N oggi n
P63
P A X 2
P A X 3
P A X 6
P A X 9
R IE G 1
S A LL 1
S H H
S O X 9
S O X 10
TB X 3
TB X 5
TC O F 1
WT1
7 - D H C R
转录因子
细胞外基质蛋白
转录因子
转录因子
转录因子
转录因子
转录因子
转录因子
转录因子
受体分子
转录因子
转录因子
转录因子
细胞外蛋白
转录因子
转录因子
转录因子
转录因子
转录因子
转录因子
转录因子
信号分子
转录因子
转录因子
转录因子
转录因子
转录因子
转录因子
裂解酶
B r an c h i o - ot o - r e n al
st i c k l e r
S c h i z e n c e p h al y
E l l i s - van C r e ve l d
G r e i g
P al l i st e r - H al l
P ol yd ac t yl y t yp e A
H an d - f oot - ge n i t al
S yn p ol yd ac t yl y
p i e b al d i sm
N ai l - p at e l l a
W aa r d e n b u r g
－
多发性 s yn ost osi s
E c t r od a c t yl y
－
W aa r d e n b u r g
A n i r i d i a
O l i god on t i a
R i e g e r
T o w n e s - B r oc k s
H ol op r ose n c e p h al y
C am p om e l i c
H i r sc h sp r u n g
U l n ar - m am m ar y
H ol t - O r am
T r e a c h e r C ol l i n s
D e n ys - d r ash
S m i t h - L e m l i - O p i t z
外耳畸形、听力伤失、肾缺陷
骨发育不良、唇裂、近视
脑裂
骨发育不良、多指、心脏缺陷
多指、肾脏和生殖缺陷
多指、指与指融合
局部皮 肤色素减弱
骨、肾脏、指甲异常
色素减弱、听力障碍
唇裂、腭裂，缺指
骨融合、听力障碍
四肢、牙齿和毛发缺陷
肾脏和视神经缺陷
色素减弱、听力障碍
发育不良
牙齿缺如
牙齿、耳畸形
肾脏、四肢、耳畸形
脑发育异常
发育不良、骨异常、性反转
肠蠕动缓慢
上肢畸形、乳房及生殖腺异常
上肢畸形、心脏缺陷
小颌、外耳缺陷
肾脏缺陷、性反转
智力障碍、多发性器官缺陷
环境因素
? 生物性致畸因子
各种传染因子，风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱
疹病毒、弓形体、梅毒螺旋体等，特别是病毒。
生物因子致畸机制
? 穿过胎盘屏障直接作用于胚体
? 作用于母体和胎盘，引起母体发热、缺氧、脱
水、酸中毒等间接地影响胚胎发育
? 干扰胎盘功能，破坏胎盘屏障，间接地影响胚
胎发育
例如：风疹病毒
前 4周受感染，致畸危险为 61％； 5～ 8周时为
26％； 9～ 10周时为 6％。
? 妊娠第 6周感染病毒，产生白内障；
? 第 9周感染产生耳聋；
? 第 5～ 10周感染引起心脏畸形；
? 第 6～ 9周感染引起牙釉缺损；
? 第 4～ 6个月感染引起中枢神经系统的异常。
? 弓形虫感染
主要表现为眼的疾患,90％有脉络膜炎,50
％～ 60％有癫痫、小头和脑积水。
物理性致畸因子
? 辐射
? 机械性压迫和损伤
? 高温
? 严寒
? 微波
辐射
? 电离辐射
有较强的致畸作用，如 α,β,γ和 X射线
（用于治疗的 X线有致畸的危险）。
? 非电离性辐射,
包括短波、微波及紫外线等，其致畸作用较弱。
? 各种组织对不同的放射性核素吸收量不同
? 胎儿对放射性核素的吸收程度还与胎龄有关
例如,孕妇必须用放射性碘进行诊断时，应在胎
龄第 5～ 6周之前进行，即在胎儿甲状腺分化之
前完成。
致畸性药物
反应停曾导致大量海豹肢畸形儿诞生
? 抗肿瘤药物
如氨基喋呤可引起无脑、小头及四肢畸形；
白血福恩、苯丁酸氮芥、环磷酰胺,6-巯基嘌呤
等均能引起多种畸形。
? 抗生素
如孕期大剂量服用四环素可引起胎儿牙釉质
发育不全，大剂量应用链霉素可引起先天性耳聋，
大剂量应用新生霉素可引起先天性白内障和短指
畸形等。
? 抗惊厥药物
如唑烷、乙内酰脲、三甲双酮有致畸作用。
三甲双酮会造成胎儿智力低下、发育缓慢、面部
发育不良、唇腭裂、房间隔缺损及两性畸形等。
? 抗凝血药
如苄丙酮香豆素、肝素也有致畸作用。苄丙
酮香豆素可引起胎儿软骨发育不良，多表现为低
出生体重及智力低下，中枢神经系统有异常。
? 碘剂
碘化钾可引起先天性甲状腺肿。丙硫氧嘧啶
干扰胎儿甲状腺的形成，所以可引起先天性甲状
腺肿 。
? 激素类药物
雄激素去甲睾丸酮衍生物用于避孕，可使女胎
男性化，对男胎无不利影响；雌激素复合物氯菧
酚胺可致畸，使非整倍体增加，可出现椎骨、心
脏、肢体的畸形；皮质激素有诱发缺肢、先天性
心脏病；胰岛素可使神经管缺陷增多，还可造成
先天性心脏病和肢体缺陷。
“三废”、农药、食品添加剂和防腐剂
? 多环芳香碳氢化合物
? 亚硝基化合物
? 烷基和苯类化合物
? 农药如敌枯双
? 重金属如铅、砷、镉、汞等。
酗酒、大量吸烟、吸毒、缺氧、严重营养不良
例如,每天吸烟 10支的孕妇，其胎儿出现畸形的危
险性增加 90％
二、影响致畸发生的因素
致畸因子作用下，是否发生畸形，结果如何，还
取决于下列一些因素,
? 孕妇对致畸因子的感受性，在个体之间存在着差异；
? 胎儿发育的不同阶段，对致畸因子的感受性不同，大
多数致畸因子有其特定的作用阶段；
? 畸因子的作用机制有所不同；
? 致畸因子的损伤与剂量有关；
? 致畸因子的作用后果，包括胎儿死亡、生长发育延迟、
畸形或功能缺陷。
人
胚
胎
主
要
器
官
的
致
畸
敏
感
期
三、发育异常的机制
? 诱发基因突变和染色体畸变
? 致畸物的细胞毒性作用
? 细胞分化过程的某一特定阶段、步骤或环节受
到干扰
? 母体及胎盘稳态的干扰
? 非特异性发育毒性作用也是发育毒性作用机制
之一
与出生缺陷有关的发育生物学
一、发育过程的遗传调控现象
? 哺乳动物发育早期受到基因控制
? 含同源框的基因为个体发生的形态建成基因
发育调控基因举例
基因 举例
含同源框基因 HOX1,2,3,4
簇锌指蛋白基因 ZFY
生长因子及其受体基因 胰岛素类生长因子 Ⅱ
视黄酸受体基因
原癌基因 W位点
果蝇、鼠及人基因组同源框基因簇
二、发育的遗传学研究方法
? 转基因小鼠被应用于发育的遗传机制研究
用
于
发
育
遗
传
机
制
研
究
的
转
基
因
鼠
（
左
）
及
嵌
合
型
（
右
）
的
构
建
方
法
? 体外受精与胚胎移植被用于检测胚胎的基因缺陷
体外受精与胚胎移植（ IVF-ET）为 — 项新的
生育技术，其在不育症与优生学方面很有价值 。
? 双生与多生被应用于发育遗传因素的研究
借助于双生子研究方法 可以对许多用其他方
法难以进行遗传解释的人类复杂性状加以分析。
The End
Birth Defect
出生缺陷
? 前言
? 出生缺陷的临床
? 出生缺陷的病理生理学
? 与出生缺陷相关的反应生物学
前言
出生缺陷（ birth defect）
也称为先天畸形（ congenital malformation），
是患儿在出生时即在外形或体内所形成的（非分娩
损伤所引起的）可识别的结构或功能缺陷。
出生缺陷的临床
一、出生缺陷的类型
? 整胚发育畸形
多由严重遗传缺陷引起，大都不能形成完整
的胚胎并早期死亡而吸收或流产。
? 胚胎局部发育畸形
由胚胎局部发育紊乱引起，涉及范围并非一
个器官，而是多个器官。例如头面发育不全等。
? 器官和器官局部畸形
由某一器官不发生或发育不全所致，例如双
侧或单侧肺不发生、室间隔膜部缺损等。
? 组织分化不良性畸形
这类畸形的发生时间较晚且肉眼不易识别。例
如骨发育不全等。
? 发育过度性畸形
由器官或器官的一部分增生过度所致，例如在
房间隔形成期间第二隔生长过度而引起的卵圆孔
闭合或狭窄、多指（趾）畸形等。
? 吸收不全性畸形
在胚胎发育过程中，有些结构全部吸收或部分
吸收，如果吸收不全，就会出现畸形。例如蹼状
指（趾）等。
? 超数和异位发生性畸形
由于器官原基超数发生或发生于异常部位而引起，
如多孔乳腺、异位乳腺等。
? 发育滞留性畸形
器官发育中途停止，器官呈中间状态。例如双角
子宫、隐睾等。
? 重复畸形
单卵双生胎儿未能全部分离，致使胎儿全部或部
分结构重复。
我国监测的 19 种 出生缺陷
出生缺陷 国际分类码 出生缺陷 国际分类码
无脑儿
*
740 短肢畸形（上、下肢）
*
755,2 ～ 755,3
脊柱裂
*
741 先天性髋关节脱位
*
755,6
脑积水
*
742 畸形足 754
腭裂
*
749,0 多指与并指（趾） 755,0 ～ 755,1
全部唇裂
*
749,1 ～ 749,2 血管瘤（ 73c m ） 620
先天性心血管病 746 ～ 747 色素痣（ 73c m ） 757,1
食管闭锁及狭窄
*
750,2 Dow n 综合征
*
759,3
直肠及肛门闭锁
*
751,2 幽门肥大 750,1
内脏外翻 606 膈疝 603
尿道上、下裂
*
752,2 ～ 752,3
* 为 国际常规监测的 12 种出生缺陷
二、出生缺陷的诊断
? 应做产前诊断者
? 曾生育过严重畸形儿的孕妇
? 多次自然流产、死胎、死产的孕妇
? 孕早期服用过致畸药物或有过致畸感染或接触过
较多射线者
? 长期处于污染环境
? 羊水过多或过少者
? 产前出生缺陷的主要诊断方法
? 通过羊膜囊穿刺吸取羊水分析胎儿的代谢状况、胎儿的染
色体组成、基因是否有缺陷等；
? 通过绒毛膜活检分析胚体细胞的染色体组成；
? 在 B超的引导下将胎儿镜插入羊膜腔中直接观察胎儿的体
表是否发生畸形，并可以通过活检钳采集胎儿的皮肤组织
和血液等样本做进一步检查；
? B型超声波检查
? 将水溶性造影剂注入羊膜腔，便可在 X线荧屏上观察胎儿
的大小和外部畸形。如果将某种脂溶性造影剂注入羊膜腔，
使其吸附于胎儿体表，便可在 X线下清楚地观察胎儿的外
部畸形；
? 脐带穿刺（ cordocentesis）是在 B超引导下于孕中期、
孕晚期（ 17周～ 32周）经母腹抽取胎儿静脉血用于染色
体或血液学各种检查，亦可作为因羊水细胞培养失败，或
在错过绒毛和羊水取样时机的补充。
三、神经管缺损
? 脊髓裂（ myeloschisis）、脊柱裂（ spina difida）
? 无脑畸形（ ancncephalus）
? 脊髓裂（ myeloschisis）、脊柱裂（ spina
difida）
? 无脑畸形（ ancncephalus）
各
种
类
型
脊
柱
裂
示
意
图
位于腰骶部，外面有皮肤覆盖着，脊髓和脊神经
通常是正常的，没有神经症状。
?隐性脊柱裂（ spina bifida occulta）
隐性脊柱裂
?脊膜突出（ meningocele)
缺损涉及一两个脊椎，
脊膜就从这个孔突出，在表
面能看到一个用皮肤包着的
囊。
脊髓脊膜突
? 脊髓裂
由神经沟没有关闭而形成的,
神经组织很广泛地露在表面
?阿 -希畸形 (Arnold-Chiari malformation)
脊髓脊膜突出常合并着延髓和一部分小
脑向尾端移位到椎管。上位的颈神经根往
往从其椎间孔的水平向着尾端固定在骶部
的脊髓下降。由于枕骨大孔被延髓或小脑
所阻塞，所以脊髓脊膜突出往往合并脑积水。
这些异常的合并发生就叫做阿 -希氏畸形
? 脊髓裂（ myeloschisis）、脊柱裂（ spina
difida）
? 无脑畸形（ ancncephalus）
?无脑畸胎 (anencephalus)
神经管的头部没有合拢,
出生时脑是一块露在外
面的变性组织。这种缺
损几乎总是通连到一个
颈部开放的脊髓。
头部具有特别的外观,
? 眼向前突出,
? 没有颈部，脸面和胸部的表面处在一个平面上。
由于这种胎儿缺少吞咽的控制机构，所以妊娠
最后两个月的特点就是羊水过多。
神经管缺损的产前诊断
? 孕 16-18周，抽取孕妇静脉血检测其血清 AFP，
AFP值高于标准为阳性。
? 孕 14-18周，可做超声波检查，一般可明确诊断。
? 当孕母血清 AFP两次结果阳性，而 B超不能明确诊
断时应做穿刺检查羊水 AFP和乙酰胆碱酯酶，孕
16-20周为最佳时间。
? 孕 20周后进行 X线检查，可作为补充诊断。
? 其他实验室检查作为辅助诊断。
四、先天性心脏病
先天性心脏病
胎儿时期心脏血管发育异常而致的畸形疾病，
是少年儿童最常见的心脏病。近年来，心血管外
科进展迅速，绝大多数先天性心脏大血管畸形均
能得到矫治，成功率逐步提高。
? 先心病的病因
? 多基因遗传所致的先心病（此类患者以心血管畸
形为惟一的临床异常）
? 染色体畸变所致先心病
? 单基因遗传的先心病
? 先心病常见类型
? 房间隔缺损（ atrial septal defect)
? 室间隔缺损 (ventricular septal defect)
? 法洛氏四联症 (tetralogy of Fallot)
?房间隔缺损（ ASD）
原始心房间隔在发生上吸收和融合时出现异常,
左右心房之间仍残留未闭的房间孔。
?室间隔缺损（ VSD）
室间隔在胚胎期发育不全，形成异常交通，在心室水平产
生左向右的血流分流，它通常是单独存在，但也可是某种
复杂心脏畸形的组成部分。
?法洛氏四联症
大血管圆锥动脉干转位的发育畸形，主要缺陷
包括肺动脉狭窄、室间隔缺损，升主动脉骑跨
及右心室肥厚。
出生缺陷的病理生理学
一、出生缺陷的发生因素
? 遗传因素
? 环境因素
6 9 2 7 7 新生儿中出生缺陷的病因分类
病因类型
数量
百分比
染色体畸变
1 5 7
1 0, 1
单基因突变
家庭性因素
多基因遗传
致畸剂
宫内因素
双胎或多胎因素
其他未知因素
总计
48
2 2 5
3 5 6
49
39
6
6 6 9
1 5 4 9
3, 1
1 4, 5
2 3, 0
3, 2
2, 5
0, 4
4 3, 2
1 0 0, 0
遗传因素
? 染色体畸变
染色体畸变的个体常发生智能发育不全和不育，
最常见的畸形之一是神经管发育的缺陷。
? 基因突变
约 5%的出生缺陷由基因突变引起，主要有：
软骨发育不全、肾上腺大、小头畸形、无虹膜、
多囊肾、皮肤松垂症、睾丸女性化综合征等。
遗
传
因
素
与
出
生
缺
陷
导致出生缺陷的基因
基因 蛋白质类型 综合征 出生缺陷
B O R 1
C O L2A 1
E MX 2
E v C
G LI3
G LI3
G LI3
H O X A 13
H O X D 13
K IT
LMX 1
MI TF
MS X 1
N oggi n
P63
P A X 2
P A X 3
P A X 6
P A X 9
R IE G 1
S A LL 1
S H H
S O X 9
S O X 10
TB X 3
TB X 5
TC O F 1
WT1
7 - D H C R
转录因子
细胞外基质蛋白
转录因子
转录因子
转录因子
转录因子
转录因子
转录因子
转录因子
受体分子
转录因子
转录因子
转录因子
细胞外蛋白
转录因子
转录因子
转录因子
转录因子
转录因子
转录因子
转录因子
信号分子
转录因子
转录因子
转录因子
转录因子
转录因子
转录因子
裂解酶
B r an c h i o - ot o - r e n al
st i c k l e r
S c h i z e n c e p h al y
E l l i s - van C r e ve l d
G r e i g
P al l i st e r - H al l
P ol yd ac t yl y t yp e A
H an d - f oot - ge n i t al
S yn p ol yd ac t yl y
p i e b al d i sm
N ai l - p at e l l a
W aa r d e n b u r g
－
多发性 s yn ost osi s
E c t r od a c t yl y
－
W aa r d e n b u r g
A n i r i d i a
O l i god on t i a
R i e g e r
T o w n e s - B r oc k s
H ol op r ose n c e p h al y
C am p om e l i c
H i r sc h sp r u n g
U l n ar - m am m ar y
H ol t - O r am
T r e a c h e r C ol l i n s
D e n ys - d r ash
S m i t h - L e m l i - O p i t z
外耳畸形、听力伤失、肾缺陷
骨发育不良、唇裂、近视
脑裂
骨发育不良、多指、心脏缺陷
多指、肾脏和生殖缺陷
多指、指与指融合
局部皮 肤色素减弱
骨、肾脏、指甲异常
色素减弱、听力障碍
唇裂、腭裂，缺指
骨融合、听力障碍
四肢、牙齿和毛发缺陷
肾脏和视神经缺陷
色素减弱、听力障碍
发育不良
牙齿缺如
牙齿、耳畸形
肾脏、四肢、耳畸形
脑发育异常
发育不良、骨异常、性反转
肠蠕动缓慢
上肢畸形、乳房及生殖腺异常
上肢畸形、心脏缺陷
小颌、外耳缺陷
肾脏缺陷、性反转
智力障碍、多发性器官缺陷
环境因素
? 生物性致畸因子
各种传染因子，风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱
疹病毒、弓形体、梅毒螺旋体等，特别是病毒。
生物因子致畸机制
? 穿过胎盘屏障直接作用于胚体
? 作用于母体和胎盘，引起母体发热、缺氧、脱
水、酸中毒等间接地影响胚胎发育
? 干扰胎盘功能，破坏胎盘屏障，间接地影响胚
胎发育
例如：风疹病毒
前 4周受感染，致畸危险为 61％； 5～ 8周时为
26％； 9～ 10周时为 6％。
? 妊娠第 6周感染病毒，产生白内障；
? 第 9周感染产生耳聋；
? 第 5～ 10周感染引起心脏畸形；
? 第 6～ 9周感染引起牙釉缺损；
? 第 4～ 6个月感染引起中枢神经系统的异常。
? 弓形虫感染
主要表现为眼的疾患,90％有脉络膜炎,50
％～ 60％有癫痫、小头和脑积水。
物理性致畸因子
? 辐射
? 机械性压迫和损伤
? 高温
? 严寒
? 微波
辐射
? 电离辐射
有较强的致畸作用，如 α,β,γ和 X射线
（用于治疗的 X线有致畸的危险）。
? 非电离性辐射,
包括短波、微波及紫外线等，其致畸作用较弱。
? 各种组织对不同的放射性核素吸收量不同
? 胎儿对放射性核素的吸收程度还与胎龄有关
例如,孕妇必须用放射性碘进行诊断时，应在胎
龄第 5～ 6周之前进行，即在胎儿甲状腺分化之
前完成。
致畸性药物
反应停曾导致大量海豹肢畸形儿诞生
? 抗肿瘤药物
如氨基喋呤可引起无脑、小头及四肢畸形；
白血福恩、苯丁酸氮芥、环磷酰胺,6-巯基嘌呤
等均能引起多种畸形。
? 抗生素
如孕期大剂量服用四环素可引起胎儿牙釉质
发育不全，大剂量应用链霉素可引起先天性耳聋，
大剂量应用新生霉素可引起先天性白内障和短指
畸形等。
? 抗惊厥药物
如唑烷、乙内酰脲、三甲双酮有致畸作用。
三甲双酮会造成胎儿智力低下、发育缓慢、面部
发育不良、唇腭裂、房间隔缺损及两性畸形等。
? 抗凝血药
如苄丙酮香豆素、肝素也有致畸作用。苄丙
酮香豆素可引起胎儿软骨发育不良，多表现为低
出生体重及智力低下，中枢神经系统有异常。
? 碘剂
碘化钾可引起先天性甲状腺肿。丙硫氧嘧啶
干扰胎儿甲状腺的形成，所以可引起先天性甲状
腺肿 。
? 激素类药物
雄激素去甲睾丸酮衍生物用于避孕，可使女胎
男性化，对男胎无不利影响；雌激素复合物氯菧
酚胺可致畸，使非整倍体增加，可出现椎骨、心
脏、肢体的畸形；皮质激素有诱发缺肢、先天性
心脏病；胰岛素可使神经管缺陷增多，还可造成
先天性心脏病和肢体缺陷。
“三废”、农药、食品添加剂和防腐剂
? 多环芳香碳氢化合物
? 亚硝基化合物
? 烷基和苯类化合物
? 农药如敌枯双
? 重金属如铅、砷、镉、汞等。
酗酒、大量吸烟、吸毒、缺氧、严重营养不良
例如,每天吸烟 10支的孕妇，其胎儿出现畸形的危
险性增加 90％
二、影响致畸发生的因素
致畸因子作用下，是否发生畸形，结果如何，还
取决于下列一些因素,
? 孕妇对致畸因子的感受性，在个体之间存在着差异；
? 胎儿发育的不同阶段，对致畸因子的感受性不同，大
多数致畸因子有其特定的作用阶段；
? 畸因子的作用机制有所不同；
? 致畸因子的损伤与剂量有关；
? 致畸因子的作用后果，包括胎儿死亡、生长发育延迟、
畸形或功能缺陷。
人
胚
胎
主
要
器
官
的
致
畸
敏
感
期
三、发育异常的机制
? 诱发基因突变和染色体畸变
? 致畸物的细胞毒性作用
? 细胞分化过程的某一特定阶段、步骤或环节受
到干扰
? 母体及胎盘稳态的干扰
? 非特异性发育毒性作用也是发育毒性作用机制
之一
与出生缺陷有关的发育生物学
一、发育过程的遗传调控现象
? 哺乳动物发育早期受到基因控制
? 含同源框的基因为个体发生的形态建成基因
发育调控基因举例
基因 举例
含同源框基因 HOX1,2,3,4
簇锌指蛋白基因 ZFY
生长因子及其受体基因 胰岛素类生长因子 Ⅱ
视黄酸受体基因
原癌基因 W位点
果蝇、鼠及人基因组同源框基因簇
二、发育的遗传学研究方法
? 转基因小鼠被应用于发育的遗传机制研究
用
于
发
育
遗
传
机
制
研
究
的
转
基
因
鼠
（
左
）
及
嵌
合
型
（
右
）
的
构
建
方
法
? 体外受精与胚胎移植被用于检测胚胎的基因缺陷
体外受精与胚胎移植（ IVF-ET）为 — 项新的
生育技术，其在不育症与优生学方面很有价值 。
? 双生与多生被应用于发育遗传因素的研究
借助于双生子研究方法 可以对许多用其他方
法难以进行遗传解释的人类复杂性状加以分析。
The End
