19 遗传病的治疗
Treatment of Genetic Disease
遗传病的治疗
? 前言
? 遗传病治疗的原则
? 传统的遗传病的治疗方法
? 基因治疗
前言
医学遗传学的发展使临床诊断和临床检测
技术迅速提高，人们对人类遗传病的研究已经
取得了许多重要成果。遗传病的治疗有了突破
性的进展，已从传统的手术治疗，饮食疗法，
药物疗法等跨入了基因治疗，为遗传病根治开
辟了广阔的前景。
遗传病治疗的原则
一、遗传病治疗效果的评估
? 单基因病特别是先天性代谢病的治疗按禁其所忌，
去其所余和补其所缺的原则进行，即主要采用内
科疗法；
? 多基因病利用药物治疗或外科手术治疗；
? 染色体病则目前无法根治，改善症状也很困难。
只有少数性染色体病，可改善患者的第二特征。
二、遗传病疗效的长期评估
遗传病的治疗效果需要有一个谨慎而长期的评价
? 遗传病治疗的初期效果明显，但长期观察则达不到
预期的目的。
例如：女性半乳糖血症患者在早期的“成功”治疗后，
到青春期则发现半乳糖毒性作用导致其卵巢功能早
已丧失。
? 一些遗传病的短期治疗是有效的，长期治疗则会
产生一些不良反应。
例如：珠蛋白生成障碍性贫血患者经输血治疗后会
使患者铁过量；
例如：用凝血因子治疗血友病时，患者会因此产生
针对输入的凝血因子的抗体。
众多多基因遗传病的治疗应重视环境条件
? 在多基因病的治疗中既要考虑遗传条件，也要考
虑到环境条件；而在目前状态下，环境条件的改
善是多基因遗传病治疗中更为重要的一部分。
例如：哮喘病人，过敏病人对过敏原的去除；
高血压病患者；
糖尿病患者对饮食的控制。
三、杂合子和症状前患者的治疗
对尚未出现临床表现的杂合子，症状前患者是否
应该实施预防性的治疗措施不能一概而论，取决于,
? 疾病的严重程度
? 治疗的近期、远期效果
? 药物不良反应大小
? 人们对这种问题的道德取向
四、遗传病治疗的策略
? 针对突变基因的体细胞基因的修饰与改善；
? 针对突变基因转录的基因表达调控；
? 蛋白质功能的改善；
? 在代谢水平上对代谢底物或产物的控制；
? 临床水平的内、外科治疗以及心理治疗等。
传统的遗传病的治疗方法
一、手术治疗
? 手术矫正
例如：修补和缝合唇裂、腭裂，矫正先天性心脏畸
形及两性畸形等。
? 器官和组织移植
例如：对重型 β地中海贫血患者施行骨髓移植术。
二、药物治疗
去其所余 对于一些因酶促反应障碍，导致体内贮
积过多的代谢产物，可使用各种理化方法将过多的
毒物排除或抑制其生成，使患者的症状得到明显的
改善。
? 应用螯合剂
例如：肝豆状核变性（铜代谢障碍性疾病），应用
青霉胺与铜离子能形成螯合物的原理，给患者服
用青霉胺，可除去患者体内细胞中堆积的铜离子。
? 应用促排泄剂
例如：对于家族性高胆固醇血症患者可口服消胆胺
治疗。消胆胺可结合肠道中的胆酸排出体外，并促
使胆固醇更多地转化为胆酸排出体外，降低患者血
中胆固醇水平。
? 利用代谢抑制剂
例如：用别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶，可减少体内
尿酸的形成，可用于治疗原发性痛风和自毁容貌综
合症。
? 血浆置换或血浆过滤（除去大量含有毒物的血液）
例如：应用于重型高胆固醇血症的治疗。
? 平衡清除法
对于某些 溶酶体贮积症,由于其沉积物可弥
散入血，并保持血与组织之间的动态平衡。如果
把一定的酶制剂注入血液以清除底物，则平衡被
打破，组织中沉积物可不断进入血液而被清除，
周而复始，以达到逐渐去除“毒物”的目的。
补其所缺
例如：对于某些因 X染色体畸变所引起的女性疾病，
可以补充雌激素，使患者的第二性征得到发育，
也可以改善患者的体格发育。
例如：糖尿病患者注射胰岛素等均可使症状得到明
显的改善。但这种补充常需终生进行才能维持疗
效。
例如：先天性无丙种球蛋白血症患者，给予丙种球
蛋白制剂，。
酶疗法 遗传性代谢病通常是由于基因突变造成酶
的缺失或活性降低，可用酶诱导和酶补充的方法
进行治疗。
? 酶诱导治疗
例如：雄激素能诱导 α1-抗胰蛋白酶的合成，因而可
应用于 α1-抗胰蛋白酶缺乏症的治疗。
? 酶补充疗法
例如：严重的 α1-抗胰蛋白酶缺乏症患者每周用 4g
强化的 α1-抗胰蛋白酶静脉注射，连用 4周后便可
获得满意的效果。
维生素疗法
有些遗传代谢病是酶反应辅助因子（如维生
素）合成不足，或者是缺乏的酶与维生素辅助因
子的亲和力降低，因此通过给予相应的维生素可
以纠正代谢异常。
例如：叶酸可以治疗先天性叶酸吸收不良和同型胱
氨酸尿症；
例如：在临床上应用维生素 C治疗因线粒体基因突
变引起的心肌病有一定的疗效。
三、饮食疗法
? 产前治疗
例如：对患有半乳糖血症风险的胎儿，在孕妇的饮
食中限制乳糖和半乳糖的摄入量而代以其他的水
解蛋白，胎儿出生后禁用人乳和牛乳喂养，患儿
会得到正常发育。
? 现症患者治疗
例如：低苯丙氨酸饮食法治疗苯丙酮尿症患儿。
基因治疗（ gene therapy）
? 基因治疗就是运用重组 DNA技术，将具有正常
基因及其表达所需的序列导入到病变细胞或体
细胞中，以替代或补偿缺陷基因的功能，或抑
制基因的过度表达，从而达到治疗遗传性或获
得性疾病的目的。
一、基因治疗的策略
? 基因修正
? 基因替代
? 基因增强
? 基因抑制和（或）基因失活
二、基因治疗的种类
基因治疗根据靶细胞的类型可分为
? 生殖细胞基因治疗
? 体细胞基因治疗
基因转移的途径,
? 直接活体转移（ in vivo ）
? 回体转移（ ex vivo ）
三、适于基因治疗的遗传病
基因治疗的必要条件,
? 选择合适的疾病
? 掌握该病分子缺陷的本质
? 矫正遗传病的治疗（或正常）基因得到克隆
? 克隆基因的有效表达
? 克隆基因的有效调节
? 可利用的动物模型。
对于某一疾病进行基因治疗的价值估价,
? 人群中的发病率；
? 疾病对病人的危害性；
? 患者对家庭和社会的影响；
? 其它治疗方面的可用性。
四、转基因治疗的技术考虑
? 靶细胞选择
转基因治疗中的靶细胞选用应该是在体内能
保持相当长的寿命或者具有分裂能力的细胞，这
样才能使被转入的基因能有效地、长期地发挥
“治疗”作用。
? 载体选择
常用的有质粒、病毒载体。在选择载体时，
需要考虑的是载体对机体的毒性、载体所携带的
转录启动子启动转录的效率、载体对靶细胞的转
染效率等。
? 转基因过程中注意事项
? 必被转基因在靶细胞中具有适当的表达效率；
? 被转基因的表达必须受到严格的调控；
? 大片段基因的转染以及不分裂细胞的转染都需要
特别的考虑，否则难以达到预期效果。
五、基因治疗的临床应用
目前临床试用的基因治疗遗传性疾病
疾 病 传递的基因或产物 靶细胞或组织 载 体
α-抗胰蛋白酶缺乏症 α-抗胰蛋白酶 呼吸道 脂质体
慢性肉芽肿 P47PHoX 骨髓细胞 逆转录病毒
囊性纤维化 囊性纤维化跨膜调节蛋白 呼吸道 腺病毒 /脂质体
腺伴随病毒
家族性高胆固醇血症 低密度脂蛋白受体 肝细胞 逆转录病毒
范可尼综合征 互补组 C基因 造血祖细胞 逆转录病毒
高雪病 葡糖脑苷脂酶 周围血细胞 逆转录病毒
或造血干细胞
享特综合征 艾杜糖醛酸 -2-硫酸 淋巴细胞 逆转录病毒
腺苷脱氨酶缺乏 腺苷脱氨酶 淋巴细胞 逆转录病毒
引起的免疫缺陷病
目前临床试用的基因治疗遗传性疾病
? 腺苷脱氨酶（ adenylate deaminase,ADA）缺乏症
分离病人外围血 T淋巴细胞 →→ 体外培养 →→ IL-2
等促细胞生长因子刺激细胞生长 →→ T淋巴细胞分
裂 →→ 含正常 ADA基因的逆转录病毒载体 LASN
导入细胞 →→ 回输病人
ADA基因治疗中应用的 ADA转移和表达载体结构
ADA示 ADA基因的 cDNA； NEO示新霉素抗性基因；（ A） n示多聚腺
苷酸； ψ+ 示包装信号； SV示 SV40启动子和增强子
? 血友病 B
转录病毒载体转移因子 Ⅸ 基因至病人皮肤成纤维细胞中,
产生了高滴度有凝血活性的因子 Ⅸ 蛋白，回植入病人皮内。
凝血因子 ⅨcDNA 转移和表达载体结构图（ PXL-ⅨJ ）
SO为 SV40病毒复制起始点； PBO为 PBR322复制起始点
六、转基因治疗的问题与危险性
? 导入基因的持续表达
? 导入基因的高效表达
? 安全性问题
The End
Treatment of Genetic Disease
遗传病的治疗
? 前言
? 遗传病治疗的原则
? 传统的遗传病的治疗方法
? 基因治疗
前言
医学遗传学的发展使临床诊断和临床检测
技术迅速提高，人们对人类遗传病的研究已经
取得了许多重要成果。遗传病的治疗有了突破
性的进展，已从传统的手术治疗，饮食疗法，
药物疗法等跨入了基因治疗，为遗传病根治开
辟了广阔的前景。
遗传病治疗的原则
一、遗传病治疗效果的评估
? 单基因病特别是先天性代谢病的治疗按禁其所忌，
去其所余和补其所缺的原则进行，即主要采用内
科疗法；
? 多基因病利用药物治疗或外科手术治疗；
? 染色体病则目前无法根治，改善症状也很困难。
只有少数性染色体病，可改善患者的第二特征。
二、遗传病疗效的长期评估
遗传病的治疗效果需要有一个谨慎而长期的评价
? 遗传病治疗的初期效果明显，但长期观察则达不到
预期的目的。
例如：女性半乳糖血症患者在早期的“成功”治疗后，
到青春期则发现半乳糖毒性作用导致其卵巢功能早
已丧失。
? 一些遗传病的短期治疗是有效的，长期治疗则会
产生一些不良反应。
例如：珠蛋白生成障碍性贫血患者经输血治疗后会
使患者铁过量；
例如：用凝血因子治疗血友病时，患者会因此产生
针对输入的凝血因子的抗体。
众多多基因遗传病的治疗应重视环境条件
? 在多基因病的治疗中既要考虑遗传条件，也要考
虑到环境条件；而在目前状态下，环境条件的改
善是多基因遗传病治疗中更为重要的一部分。
例如：哮喘病人，过敏病人对过敏原的去除；
高血压病患者；
糖尿病患者对饮食的控制。
三、杂合子和症状前患者的治疗
对尚未出现临床表现的杂合子，症状前患者是否
应该实施预防性的治疗措施不能一概而论，取决于,
? 疾病的严重程度
? 治疗的近期、远期效果
? 药物不良反应大小
? 人们对这种问题的道德取向
四、遗传病治疗的策略
? 针对突变基因的体细胞基因的修饰与改善；
? 针对突变基因转录的基因表达调控；
? 蛋白质功能的改善；
? 在代谢水平上对代谢底物或产物的控制；
? 临床水平的内、外科治疗以及心理治疗等。
传统的遗传病的治疗方法
一、手术治疗
? 手术矫正
例如：修补和缝合唇裂、腭裂，矫正先天性心脏畸
形及两性畸形等。
? 器官和组织移植
例如：对重型 β地中海贫血患者施行骨髓移植术。
二、药物治疗
去其所余 对于一些因酶促反应障碍，导致体内贮
积过多的代谢产物，可使用各种理化方法将过多的
毒物排除或抑制其生成，使患者的症状得到明显的
改善。
? 应用螯合剂
例如：肝豆状核变性（铜代谢障碍性疾病），应用
青霉胺与铜离子能形成螯合物的原理，给患者服
用青霉胺，可除去患者体内细胞中堆积的铜离子。
? 应用促排泄剂
例如：对于家族性高胆固醇血症患者可口服消胆胺
治疗。消胆胺可结合肠道中的胆酸排出体外，并促
使胆固醇更多地转化为胆酸排出体外，降低患者血
中胆固醇水平。
? 利用代谢抑制剂
例如：用别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶，可减少体内
尿酸的形成，可用于治疗原发性痛风和自毁容貌综
合症。
? 血浆置换或血浆过滤（除去大量含有毒物的血液）
例如：应用于重型高胆固醇血症的治疗。
? 平衡清除法
对于某些 溶酶体贮积症,由于其沉积物可弥
散入血，并保持血与组织之间的动态平衡。如果
把一定的酶制剂注入血液以清除底物，则平衡被
打破，组织中沉积物可不断进入血液而被清除，
周而复始，以达到逐渐去除“毒物”的目的。
补其所缺
例如：对于某些因 X染色体畸变所引起的女性疾病，
可以补充雌激素，使患者的第二性征得到发育，
也可以改善患者的体格发育。
例如：糖尿病患者注射胰岛素等均可使症状得到明
显的改善。但这种补充常需终生进行才能维持疗
效。
例如：先天性无丙种球蛋白血症患者，给予丙种球
蛋白制剂，。
酶疗法 遗传性代谢病通常是由于基因突变造成酶
的缺失或活性降低，可用酶诱导和酶补充的方法
进行治疗。
? 酶诱导治疗
例如：雄激素能诱导 α1-抗胰蛋白酶的合成，因而可
应用于 α1-抗胰蛋白酶缺乏症的治疗。
? 酶补充疗法
例如：严重的 α1-抗胰蛋白酶缺乏症患者每周用 4g
强化的 α1-抗胰蛋白酶静脉注射，连用 4周后便可
获得满意的效果。
维生素疗法
有些遗传代谢病是酶反应辅助因子（如维生
素）合成不足，或者是缺乏的酶与维生素辅助因
子的亲和力降低，因此通过给予相应的维生素可
以纠正代谢异常。
例如：叶酸可以治疗先天性叶酸吸收不良和同型胱
氨酸尿症；
例如：在临床上应用维生素 C治疗因线粒体基因突
变引起的心肌病有一定的疗效。
三、饮食疗法
? 产前治疗
例如：对患有半乳糖血症风险的胎儿，在孕妇的饮
食中限制乳糖和半乳糖的摄入量而代以其他的水
解蛋白，胎儿出生后禁用人乳和牛乳喂养，患儿
会得到正常发育。
? 现症患者治疗
例如：低苯丙氨酸饮食法治疗苯丙酮尿症患儿。
基因治疗（ gene therapy）
? 基因治疗就是运用重组 DNA技术，将具有正常
基因及其表达所需的序列导入到病变细胞或体
细胞中，以替代或补偿缺陷基因的功能，或抑
制基因的过度表达，从而达到治疗遗传性或获
得性疾病的目的。
一、基因治疗的策略
? 基因修正
? 基因替代
? 基因增强
? 基因抑制和（或）基因失活
二、基因治疗的种类
基因治疗根据靶细胞的类型可分为
? 生殖细胞基因治疗
? 体细胞基因治疗
基因转移的途径,
? 直接活体转移（ in vivo ）
? 回体转移（ ex vivo ）
三、适于基因治疗的遗传病
基因治疗的必要条件,
? 选择合适的疾病
? 掌握该病分子缺陷的本质
? 矫正遗传病的治疗（或正常）基因得到克隆
? 克隆基因的有效表达
? 克隆基因的有效调节
? 可利用的动物模型。
对于某一疾病进行基因治疗的价值估价,
? 人群中的发病率；
? 疾病对病人的危害性；
? 患者对家庭和社会的影响；
? 其它治疗方面的可用性。
四、转基因治疗的技术考虑
? 靶细胞选择
转基因治疗中的靶细胞选用应该是在体内能
保持相当长的寿命或者具有分裂能力的细胞，这
样才能使被转入的基因能有效地、长期地发挥
“治疗”作用。
? 载体选择
常用的有质粒、病毒载体。在选择载体时，
需要考虑的是载体对机体的毒性、载体所携带的
转录启动子启动转录的效率、载体对靶细胞的转
染效率等。
? 转基因过程中注意事项
? 必被转基因在靶细胞中具有适当的表达效率；
? 被转基因的表达必须受到严格的调控；
? 大片段基因的转染以及不分裂细胞的转染都需要
特别的考虑，否则难以达到预期效果。
五、基因治疗的临床应用
目前临床试用的基因治疗遗传性疾病
疾 病 传递的基因或产物 靶细胞或组织 载 体
α-抗胰蛋白酶缺乏症 α-抗胰蛋白酶 呼吸道 脂质体
慢性肉芽肿 P47PHoX 骨髓细胞 逆转录病毒
囊性纤维化 囊性纤维化跨膜调节蛋白 呼吸道 腺病毒 /脂质体
腺伴随病毒
家族性高胆固醇血症 低密度脂蛋白受体 肝细胞 逆转录病毒
范可尼综合征 互补组 C基因 造血祖细胞 逆转录病毒
高雪病 葡糖脑苷脂酶 周围血细胞 逆转录病毒
或造血干细胞
享特综合征 艾杜糖醛酸 -2-硫酸 淋巴细胞 逆转录病毒
腺苷脱氨酶缺乏 腺苷脱氨酶 淋巴细胞 逆转录病毒
引起的免疫缺陷病
目前临床试用的基因治疗遗传性疾病
? 腺苷脱氨酶（ adenylate deaminase,ADA）缺乏症
分离病人外围血 T淋巴细胞 →→ 体外培养 →→ IL-2
等促细胞生长因子刺激细胞生长 →→ T淋巴细胞分
裂 →→ 含正常 ADA基因的逆转录病毒载体 LASN
导入细胞 →→ 回输病人
ADA基因治疗中应用的 ADA转移和表达载体结构
ADA示 ADA基因的 cDNA； NEO示新霉素抗性基因；（ A） n示多聚腺
苷酸； ψ+ 示包装信号； SV示 SV40启动子和增强子
? 血友病 B
转录病毒载体转移因子 Ⅸ 基因至病人皮肤成纤维细胞中,
产生了高滴度有凝血活性的因子 Ⅸ 蛋白，回植入病人皮内。
凝血因子 ⅨcDNA 转移和表达载体结构图（ PXL-ⅨJ ）
SO为 SV40病毒复制起始点； PBO为 PBR322复制起始点
六、转基因治疗的问题与危险性
? 导入基因的持续表达
? 导入基因的高效表达
? 安全性问题
The End
