2011年 10月 17日 1
毒理学教学课件
TOXICOLOGY
卫生毒理学教研室
2004.5
2011年 10月 17日 2
第一章
绪 论
绪
论
2011年 10月 17日 3
第一章 绪论
?第一节 毒理学概述
?第二节 毒理学简史
?第三节 毒理学的研究方法
?第四节 毒理学展望
内
容
提
要
绪
论
2011年 10月 17日 4
第一节 毒理学概述
?毒理学 (toxicology)
是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生
物学机制（ biologic mechanisms）,危险度评价（ risk
assessment） 和危险度管理（ risk management） 的科学。
毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学, 机制毒理
学和管理毒理学 。
卫生毒理学 (health toxicology)
是利用毒理学的概念和方法，从预防医学角度，研究人类
生活和生产活动中可能接触到的外来化合物对机体的生物学作
用，特别是损害作用，亦即毒性作用及其机理的科学。卫生毒
理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的一个分支学科。
绪
论
绪
论
2011年 10月 17日 5
? 外源化学物 (xenobiotics)
是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接
触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些
化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
? 内源化学物
是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产
物或中间产物。毒理学研究外源化学物对机体的有害
作用，而不是有益作用 (如营养作用、治疗作用等 )。
第一节 毒理学概述
绪
论
绪
论
2011年 10月 17日 6
? 毒理学的目的
任何一种化学物质在一定条件下都可能是
对机体有害的，毒理学的目的就在于研究外源
化学物质的毒性和产生毒性作用的条件，阐明
剂量一效应 (反应 )关系，为制订卫生标准及防治
措施提供理论依据。
第一节 毒理学概述
绪
论
绪
论
2011年 10月 17日 7
16 世纪 瑞士 Paracelsus
The dose makes the poison,
第一节 毒理学概述
绪
论
绪
论
2011年 10月 17日 8
表 1-1 某些化学物的半数致死量（ LD50）
化学物 物 种 LD50（ mg/kg)
乙醇 小 鼠 10,000
氯化钠 小 鼠 4,000
硫酸亚铁 大 鼠 1,500
硫酸吗啡 大 鼠 900
苯巴比托钠盐 大 鼠 150
DDT 大 鼠 100
木印防已苦毒素 大 鼠 5
硫酸士的宁 大 鼠 2
烟碱 大 鼠 1
d-筒剑毒碱 大 鼠 0.5
河豚毒素 大 鼠 0.1
二恶英 豚 鼠 0.001
肉毒杆菌毒素 大 鼠 0.000,01
绪
论
绪
论
2011年 10月 17日 9
毒理学研究的三个主要研究领域,
? 描述毒理学 (descriptive toxicology)
采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用于评价人
群和环境特定化学物暴露的危险度信息。
为化学物的毒作用机制提供重要线索，通过形成假设为
发展机制毒理学作出贡献。
第一节 毒理学概述
绪
论
2011年 10月 17日 10
第一节 毒理学概述
机制毒理学 (mechanistic toxiicology)
证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用
（ 癌症, 出生缺陷等 ） 。
验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应 。
设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临
床疾病 。
进一步加深对基 础生理学, 药理学, 细胞生物学和生物化
学的了解 。
绪
论
2011年 10月 17日 11
第一节 毒理学概述
人类基因组计划（ HGP）
环境基因组计划（ EGP）
毒理基因组学（ toxicogenomics）
绪
论
2011年 10月 17日 12
第一节 毒理学概述
管理毒理学 (regulatory toxiicology)
根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，
协助政府部门制定卫生标准、相关法规条例和管
理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品
等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健
康的目的。
绪
论
2011年 10月 17日 13
第二节 毒理学简史
? 古代与中世纪毒理学
? 毒理学一词源于希腊文字, toxikon”
? 公元前 2735年, 神农编辑完成了 40卷, 本草, 典籍
? 公元前 2650年, 黄帝撰写了, 内经,
? 古埃及, 古希腊及古罗马等有关文献中都有关于有
毒植物和矿物的描述, 积累了关于有毒物质及中毒
的知识 。
绪
论
2011年 10月 17日 14
第二节 毒理学简史
? 启蒙时代毒理学
? 16世纪瑞士医生 Paracelsus(1493— 1541)
? 意大利内科医生 Ramazzini(1633－ 1714)
? 1775年英国外科医生 Pott(1714-1788)
? 意大利内科医生 Fontana(1720-1853)进一步发展了靶器
官毒性概念 。
? 西班牙医生 Orfila被认为是现代毒理学的奠基人, 他是
系统利用实验动物的第一个科学家, 并发展了在组织和
体液中鉴定毒物的化学分析方法 。
? 19世纪 的 Megendie,Bernard对 依米丁, 士的宁和箭毒,
CO中毒的作用机制进行了研究 。
绪
论
2011年 10月 17日 15
第二节 毒理学简史
? 现代毒理学
? 1930年 实验毒理 学的第一 本杂志 <<Archives of
Toxicology>>创刊, 同年在美国成立了 NIH
? 1937年引起急性肾衰竭和死亡的, 磺胺事件,, 促使了
美国 FDA的成立
? 1955年, Lehman和他的同事共同出版了, 食品, 药品和
化妆品中化学物的安全性评价,
? 通过了许多新的法规, 创办了许多新的杂志, 成立了国
际毒理学协会 （ 1965）
绪
论
2011年 10月 17日 16
?药理学 主要研究药物对生物体的有益作
用，从而发挥其在治疗疾病中的效能；药理学
是针对某一种功能异常的研究，如心功能、神
经传递或肾重吸收异常；
?毒理学 研究化学物在一定条件下对生物
体的有害作用。毒理学则研究化学物对机体的
全面的有害作用，具有明显的多样性，是回答
这样一个问题：, 会有什么有害作用发生?” 特
别是化学物的安全性毒理学评价 (描述毒理学 )，
具有筛查的特征。
第二节 毒理学简史
绪
论
2011年 10月 17日 17
毒理学,
接触相 ———— 毒物动力学相 ———— 毒效相
吸收
弥散 分布
剂量－ → 溶解－－ → 代谢－－ → 靶器官－－ → 效应
挥发 排泄
药理学,
药剂相 ————— 药物动力学相 ——— 药效相
图 l-1 毒理学和药理学的共性
第二节 毒理学简史
可吸收
部份
起作用
部分
绪
论
2011年 10月 17日 18
第二节 毒理学简史
绪
论
2011年 10月 17日 19
反应停
thali do m ide
绪
论
2011年 10月 17日 20
第三节 毒理学的研究方法
?毒理学主要是借助于动物模型模拟引起人体中毒的
各种条件, 观察实验动物的毒性反应, 再外推到人 。
由于动物, 特别是哺乳动物和人体在解剖, 生理和
生化代谢过程方面有很多相似之处, 这就是利用动
物实验的结果可以外推到人的基础 。
?毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组
织、细胞进行。根据所采用的方法不同，可分为体
内试验 (in vivo test)和体外试验 (in vitro
test)。 毒理学还利用限定人体试验和流行病学调
查直接研究外源化学物对人体和人群健康的影响。
绪
论
2011年 10月 17日 21
?体内试验
? 也称为整体动物试验 。 可严格控制接触条件, 测定多
种类型的毒作用 。
? 实验多采用哺乳动物, 例如大鼠, 小鼠, 脉鼠, 家兔,
仓鼠 (hamster),狗和猴等 。 在特殊需要情况下, 也采用
鱼类或其他水生生物, 鸟类, 昆虫等 。
? 检测外源化学物的一般毒性, 多在整体动物进行, 例
如急性毒性试验, 亚急性毒性试验, 亚慢性毒性试验
和慢性毒性试验等 。
? 哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法, 其结果
原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多, 难以
进行代谢和机制研究 。
第四节 毒理学的研究方法
绪
论
2011年 10月 17日 22
?体外试验
?利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行毒理学
研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初
步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研
究。体外试验系统缺乏整体毒物动力学过程，并
且难以研究外源化学物的慢性毒作用。
第四节 毒理学的研究方法
绪
论
2011年 10月 17日 23
?体外试验
? (1)游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某
一离体的脏器 (肝脏, 肾脏, 肺, 脑等 ),借此可使离体脏器在一
定时间内保持生活状态, 与受试化学物接触, 观察在该脏器出现
有害作用, 以及受试化学物在该脏器中的代谢情况 。
? (2)细胞：利用从动物或人的脏器新分离的细胞 (原代细胞,
primary cell)或经传代培养的细胞如细胞株 (cell strain)及细胞系
(cell line)。
? (3)细胞器 (organelle),将细胞制作匀浆, 进一步离心分离成为不
同的细胞器或组分, 例如线粒体, 微粒体, 核等, 用于实验 。
? 体内试验和体外试验各有其优点和局限性, 应主要根据实验研究
的目的要求, 采用最适当的方法, 并且互相验证 。
第四节 毒理学的研究方法
绪
论
2011年 10月 17日 24
? 人体观察
? 通过中毒事故的处理或治疗，可以直接
获得关于人体的毒理学资料，这是临床
毒理学的主要研究内容。有时可设计一
些不损害人体健康的受控的实验，但仅
限于低浓度、短时间的接触，并且毒作
用应有可逆性。
第四节 毒理学的研究方法
绪
论
2011年 10月 17日 25
?流行病学研究
?对于在环境中已存在的外源化学物，可以用流行病
学方法，将动物实验的结果进一步在人群调查中验
证，可从对人群的直接观察中，取得动物实验所不
能获得的资料，优点是接触条件真实，观察对象包
括全部个体，可获得制订和修订卫生标准的资料，
以及制定预防措施的依据。利用流行病学方法不仅
可以研究已知环境因素 (外源化学物 )对人群健康的
影响 (从因到果 )，而且还可对已知疾病的环境病因
进行探索 (从果到因 )。但流行病学研究干扰因素多，
测定的毒效应还不够深入，有关的生物学标志还有
待于发展。
第四节 毒理学的研究方法
绪
论
2011年 10月 17日 26
表 1-3 毒理学研究方法的优缺点
研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验
优点 真实的暴露条件 在各化学物之间发生
相互作用
测定在人群的作用
表示全部的人敏感性
规定的限定暴露条件
在人群中测定反应
对某组人群 (如哮喘 )
的研究是有力的
能测定效应的强度
易于控制暴露条件
能测定多种效应
能评价宿主持征的作
用 (如：性别, 年龄,
遗传特征等和其他调
控因素饮食等 )
能评价机制
影响因素少, 易于控
制
可进行某些深入的研
究 (如：机制, 代谢 )
人力物力花费较少
缺点
耗资, 耗时多
(多为回顾性 ),无健
康保护
难以确定暴露, 有混
杂暴露问题
可检测的危险性增加
必需达到 2倍以上
测定指标较粗 (发病
率，死亡率 )
耗资多
较低浓度和较短时间
的暴露
限于较少量的人群
(一般＜ 50)
限于暂时, 微小, 可
逆的效应
一般不适于研究最敏
感的人群
动物暴露与人暴露相
关的不确定性
受控的饲养条件与人
的实际情况不一致
暴露的浓度和时间的
模式显著地不同于人
群的暴露
不能全面反映毒作用,
不能作为毒性评价和
危险性评价的最后依
据
难以观察慢性毒作用
第四节 毒理学的研究方法
绪
论
2011年 10月 17日 27
第四节 毒理学展望
? 从高度 综合（集化学、生命科学和基础学科知
识为一体）到高度分化（形成多个交叉分支学
科）；
? 从体内试验（ in vivo） 到体外试验（ in
vitro）；
? 从结构－活性关系（ SARs） 到三维（ 3D） 定量
结构－活性关系（ QSARs）；
? 从定性毒理学到定量毒理学；
? 从微观（细胞、生化、分子）、宏观（环境）
绪
论
2011年 10月 17日 28
第四节 毒理学展望
?从高度综合到高度分化
? 靶器官毒理学已成为毒理学的主要组成部分,如肺毒
理学、血液毒理学、免疫系统毒理学等
? 以机制研究为基础的毒理学已形成许多重要的交叉学
科, 如分子毒理学、细胞毒理学、遗传毒理学等
? 根据研究对象和学科领域的不同，毒理学又进一步分
化为：药物毒理学、食品毒理学、临床毒理学等
? 按照毒理学的不同性质，毒理学的分支学科主要划分
为：农药毒理学、金属毒理学、有机溶剂毒理学等
绪
论
2011年 10月 17日 29
第四节 毒理学展望
?从整体动物试验到替代试验
替代法（ alternatives） 又称, 3R”法,即
优化（ refinement） 试验方法和技术
减少（ reduction） 受试动物的数量和痛苦
取代（ replacement） 整体动物试验的方法
绪
论
2011年 10月 17日 30
第四节 毒理学展望
?从阈剂量到基准剂量
? 不可能获得准确的阈剂量和最大无作用剂量，但可以获
得, 观察到损害作用的最低剂量（ LOAEL）, 和, 未观
察到损害作用的剂量（ NOAEL）,
? LOAEL和 NOAEL是计算参考剂量（ RfD） 和确定 SF时的关
键参数。因其常受试验组数、每组样本量大小和剂量组
距宽窄等因素的影响，故有一定的局限性。
? 由 Grump（ 1984） 提出并由 Kimmel和 Gaylor（ 1988） 进
一步发展的基准剂量法 （ BMD）, 被推荐用来替代 NOAEL
或 LOAEL。 BMD是指 ED1,ED5或 ED10的 95％ 可信区间 。
绪
论
2011年 10月 17日 31
第四节 毒理学展望
?从结构 -活性关系到定量结构 -活性关系
? 根据化学物的结构、理化特性和某些生物学活性，即
SARs,可初步预测其潜在危害性或致癌性
? SARs 法不能超越化学物的种类，尤其是避开多个毒性
终点，而仅以一种生物学反应来预测化学物的毒性
? QSARs研究，尤其是包括多个毒性终点以及致突变、致
畸和致癌的 QSARs 研究，为开展环境中大量存在的混
合化合物的危险度评价创造了良好的条件。
绪
论
2011年 10月 17日 32
第四节 毒理学展望
?从危险度评价到危险度管理
? 危险度评价程序
? 危害性认定，即通过 SARs或 QSARs分析、体内和体外试
验以及人群流行病学调查，评价特定化学物产生损害作
用的可能性；
? 剂量－反应关系评价，即通过分析接触一定剂量或浓度
的化学物与人群中产生有害效应之间的关系，确定危险
度的基准值；
? 接触评定，即要明确人群接触特定化学物的总量，并阐
明接触特征，例如接触类型、水平和持续时间等；
? 危险度特征分析，即通过综合分析前三个时段提供的信
息，阐明接触人群中产生损害作用的性质，并预测该损
害作用在接触 人群中的发生率。
绪
论
2011年 10月 17日 33
第四节 毒理学展望
?从危险度评价到危险度管理
? 危险度评价的根本目的是危险度管理。
? 从危险度评价到危险度管理，反应了从描述毒理学、机
制毒理学到管理毒理学研究的全过程。
? 我国政府陆续颁布了许多法规条例、毒理学评价程序或
试验方法。例如,1983年试行并于 1994年批准的,食品
安全性毒理学评价程序》, 1987年颁布的,化妆品安全
性评价程序和方法》, 1991年颁布的,农药安全性毒理
学评价程序,和 1995年颁布的,农药登记毒理学试验方
法》, 1999年试行的,药品非临床研究质量管理规范》
和 2000年颁布的,化学品毒性鉴定管理规范,等。
绪
论
2011年 10月 17日 34
?毒理学的发展是与生命科学的发展同步的，
生命科学的新理论新技术推动了毒理学的发
展，而具有各种各样的特异性毒作用的毒物
也成为生命科学打开生命奥秘的工具和钥匙。
?几乎没有一个学科可以同时是基础学科又有
直接的应用，研究外源化学物有害作用的毒
理学可能是兼有这两个方面的唯一的学科。
?毒理学面临着巨大的挑战，毒理学将不断地
发展和创 新。
第四节 毒理学展望
绪
论
2011年 10月 17日 35
毒理学相关参考书
?Klaassen CD:Casarett &Doull’s Toxicology-The Basic
Science of Poisons,6nd New York:The McGraw-Hill
Inc,2001
?Hodgson E & Smart RC,Introduction to biochemical
toxicology,John Wiley & Sons,Inc.,2001
?Hayes AW(ed):Principles and Methods of Toxicology,
4nd, Philadelphia:Taylor & Francis,2001
?Sipes IG(ed),Comprehensive Toxicology,1nd, Elsevier
Science Ltd.,1997
?Hodgson E & Levi PE,A textbook of modern
toxicology,Appleton & Lange,1997
绪
论
2011年 10月 17日 36
毒理学相关参考书
?张铣，徐厚恩,,卫生毒理学基础》北京医科大学、中国协议
和医科大学联合出版社,1991
?刘毓谷，《卫生毒理学基础》第二版，人民卫生出版社,1994
?张铣、刘毓谷，《毒理学》北京医科大学、中国协和医科大学
联合出版社,1998
?李寿祺, 毒理学原理与方法, 第二版, 成都：四川大学出版社，
2003
?夏世钧，吴中亮, 分子毒理学基础, 武汉：湖北科学技术出版社，
2001
?周宗灿，《毒理学基础》北京医科大学出版社,2000
?张桥，《卫生毒理学基础》人民卫生出版社,2000
?周立国，《药物毒理学》湖北科学技术出版社,2001
?张毓其、陈绪龙，《环境生物毒理学,2001
毒理学教学课件
TOXICOLOGY
卫生毒理学教研室
2004.5
2011年 10月 17日 2
第一章
绪 论
绪
论
2011年 10月 17日 3
第一章 绪论
?第一节 毒理学概述
?第二节 毒理学简史
?第三节 毒理学的研究方法
?第四节 毒理学展望
内
容
提
要
绪
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2011年 10月 17日 4
第一节 毒理学概述
?毒理学 (toxicology)
是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生
物学机制（ biologic mechanisms）,危险度评价（ risk
assessment） 和危险度管理（ risk management） 的科学。
毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学, 机制毒理
学和管理毒理学 。
卫生毒理学 (health toxicology)
是利用毒理学的概念和方法，从预防医学角度，研究人类
生活和生产活动中可能接触到的外来化合物对机体的生物学作
用，特别是损害作用，亦即毒性作用及其机理的科学。卫生毒
理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的一个分支学科。
绪
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? 外源化学物 (xenobiotics)
是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接
触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些
化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
? 内源化学物
是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产
物或中间产物。毒理学研究外源化学物对机体的有害
作用，而不是有益作用 (如营养作用、治疗作用等 )。
第一节 毒理学概述
绪
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? 毒理学的目的
任何一种化学物质在一定条件下都可能是
对机体有害的，毒理学的目的就在于研究外源
化学物质的毒性和产生毒性作用的条件，阐明
剂量一效应 (反应 )关系，为制订卫生标准及防治
措施提供理论依据。
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16 世纪 瑞士 Paracelsus
The dose makes the poison,
第一节 毒理学概述
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表 1-1 某些化学物的半数致死量（ LD50）
化学物 物 种 LD50（ mg/kg)
乙醇 小 鼠 10,000
氯化钠 小 鼠 4,000
硫酸亚铁 大 鼠 1,500
硫酸吗啡 大 鼠 900
苯巴比托钠盐 大 鼠 150
DDT 大 鼠 100
木印防已苦毒素 大 鼠 5
硫酸士的宁 大 鼠 2
烟碱 大 鼠 1
d-筒剑毒碱 大 鼠 0.5
河豚毒素 大 鼠 0.1
二恶英 豚 鼠 0.001
肉毒杆菌毒素 大 鼠 0.000,01
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毒理学研究的三个主要研究领域,
? 描述毒理学 (descriptive toxicology)
采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用于评价人
群和环境特定化学物暴露的危险度信息。
为化学物的毒作用机制提供重要线索，通过形成假设为
发展机制毒理学作出贡献。
第一节 毒理学概述
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第一节 毒理学概述
机制毒理学 (mechanistic toxiicology)
证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用
（ 癌症, 出生缺陷等 ） 。
验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应 。
设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临
床疾病 。
进一步加深对基 础生理学, 药理学, 细胞生物学和生物化
学的了解 。
绪
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第一节 毒理学概述
人类基因组计划（ HGP）
环境基因组计划（ EGP）
毒理基因组学（ toxicogenomics）
绪
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2011年 10月 17日 12
第一节 毒理学概述
管理毒理学 (regulatory toxiicology)
根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，
协助政府部门制定卫生标准、相关法规条例和管
理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品
等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健
康的目的。
绪
论
2011年 10月 17日 13
第二节 毒理学简史
? 古代与中世纪毒理学
? 毒理学一词源于希腊文字, toxikon”
? 公元前 2735年, 神农编辑完成了 40卷, 本草, 典籍
? 公元前 2650年, 黄帝撰写了, 内经,
? 古埃及, 古希腊及古罗马等有关文献中都有关于有
毒植物和矿物的描述, 积累了关于有毒物质及中毒
的知识 。
绪
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2011年 10月 17日 14
第二节 毒理学简史
? 启蒙时代毒理学
? 16世纪瑞士医生 Paracelsus(1493— 1541)
? 意大利内科医生 Ramazzini(1633－ 1714)
? 1775年英国外科医生 Pott(1714-1788)
? 意大利内科医生 Fontana(1720-1853)进一步发展了靶器
官毒性概念 。
? 西班牙医生 Orfila被认为是现代毒理学的奠基人, 他是
系统利用实验动物的第一个科学家, 并发展了在组织和
体液中鉴定毒物的化学分析方法 。
? 19世纪 的 Megendie,Bernard对 依米丁, 士的宁和箭毒,
CO中毒的作用机制进行了研究 。
绪
论
2011年 10月 17日 15
第二节 毒理学简史
? 现代毒理学
? 1930年 实验毒理 学的第一 本杂志 <<Archives of
Toxicology>>创刊, 同年在美国成立了 NIH
? 1937年引起急性肾衰竭和死亡的, 磺胺事件,, 促使了
美国 FDA的成立
? 1955年, Lehman和他的同事共同出版了, 食品, 药品和
化妆品中化学物的安全性评价,
? 通过了许多新的法规, 创办了许多新的杂志, 成立了国
际毒理学协会 （ 1965）
绪
论
2011年 10月 17日 16
?药理学 主要研究药物对生物体的有益作
用，从而发挥其在治疗疾病中的效能；药理学
是针对某一种功能异常的研究，如心功能、神
经传递或肾重吸收异常；
?毒理学 研究化学物在一定条件下对生物
体的有害作用。毒理学则研究化学物对机体的
全面的有害作用，具有明显的多样性，是回答
这样一个问题：, 会有什么有害作用发生?” 特
别是化学物的安全性毒理学评价 (描述毒理学 )，
具有筛查的特征。
第二节 毒理学简史
绪
论
2011年 10月 17日 17
毒理学,
接触相 ———— 毒物动力学相 ———— 毒效相
吸收
弥散 分布
剂量－ → 溶解－－ → 代谢－－ → 靶器官－－ → 效应
挥发 排泄
药理学,
药剂相 ————— 药物动力学相 ——— 药效相
图 l-1 毒理学和药理学的共性
第二节 毒理学简史
可吸收
部份
起作用
部分
绪
论
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第二节 毒理学简史
绪
论
2011年 10月 17日 19
反应停
thali do m ide
绪
论
2011年 10月 17日 20
第三节 毒理学的研究方法
?毒理学主要是借助于动物模型模拟引起人体中毒的
各种条件, 观察实验动物的毒性反应, 再外推到人 。
由于动物, 特别是哺乳动物和人体在解剖, 生理和
生化代谢过程方面有很多相似之处, 这就是利用动
物实验的结果可以外推到人的基础 。
?毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组
织、细胞进行。根据所采用的方法不同，可分为体
内试验 (in vivo test)和体外试验 (in vitro
test)。 毒理学还利用限定人体试验和流行病学调
查直接研究外源化学物对人体和人群健康的影响。
绪
论
2011年 10月 17日 21
?体内试验
? 也称为整体动物试验 。 可严格控制接触条件, 测定多
种类型的毒作用 。
? 实验多采用哺乳动物, 例如大鼠, 小鼠, 脉鼠, 家兔,
仓鼠 (hamster),狗和猴等 。 在特殊需要情况下, 也采用
鱼类或其他水生生物, 鸟类, 昆虫等 。
? 检测外源化学物的一般毒性, 多在整体动物进行, 例
如急性毒性试验, 亚急性毒性试验, 亚慢性毒性试验
和慢性毒性试验等 。
? 哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法, 其结果
原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多, 难以
进行代谢和机制研究 。
第四节 毒理学的研究方法
绪
论
2011年 10月 17日 22
?体外试验
?利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行毒理学
研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初
步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研
究。体外试验系统缺乏整体毒物动力学过程，并
且难以研究外源化学物的慢性毒作用。
第四节 毒理学的研究方法
绪
论
2011年 10月 17日 23
?体外试验
? (1)游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某
一离体的脏器 (肝脏, 肾脏, 肺, 脑等 ),借此可使离体脏器在一
定时间内保持生活状态, 与受试化学物接触, 观察在该脏器出现
有害作用, 以及受试化学物在该脏器中的代谢情况 。
? (2)细胞：利用从动物或人的脏器新分离的细胞 (原代细胞,
primary cell)或经传代培养的细胞如细胞株 (cell strain)及细胞系
(cell line)。
? (3)细胞器 (organelle),将细胞制作匀浆, 进一步离心分离成为不
同的细胞器或组分, 例如线粒体, 微粒体, 核等, 用于实验 。
? 体内试验和体外试验各有其优点和局限性, 应主要根据实验研究
的目的要求, 采用最适当的方法, 并且互相验证 。
第四节 毒理学的研究方法
绪
论
2011年 10月 17日 24
? 人体观察
? 通过中毒事故的处理或治疗，可以直接
获得关于人体的毒理学资料，这是临床
毒理学的主要研究内容。有时可设计一
些不损害人体健康的受控的实验，但仅
限于低浓度、短时间的接触，并且毒作
用应有可逆性。
第四节 毒理学的研究方法
绪
论
2011年 10月 17日 25
?流行病学研究
?对于在环境中已存在的外源化学物，可以用流行病
学方法，将动物实验的结果进一步在人群调查中验
证，可从对人群的直接观察中，取得动物实验所不
能获得的资料，优点是接触条件真实，观察对象包
括全部个体，可获得制订和修订卫生标准的资料，
以及制定预防措施的依据。利用流行病学方法不仅
可以研究已知环境因素 (外源化学物 )对人群健康的
影响 (从因到果 )，而且还可对已知疾病的环境病因
进行探索 (从果到因 )。但流行病学研究干扰因素多，
测定的毒效应还不够深入，有关的生物学标志还有
待于发展。
第四节 毒理学的研究方法
绪
论
2011年 10月 17日 26
表 1-3 毒理学研究方法的优缺点
研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验
优点 真实的暴露条件 在各化学物之间发生
相互作用
测定在人群的作用
表示全部的人敏感性
规定的限定暴露条件
在人群中测定反应
对某组人群 (如哮喘 )
的研究是有力的
能测定效应的强度
易于控制暴露条件
能测定多种效应
能评价宿主持征的作
用 (如：性别, 年龄,
遗传特征等和其他调
控因素饮食等 )
能评价机制
影响因素少, 易于控
制
可进行某些深入的研
究 (如：机制, 代谢 )
人力物力花费较少
缺点
耗资, 耗时多
(多为回顾性 ),无健
康保护
难以确定暴露, 有混
杂暴露问题
可检测的危险性增加
必需达到 2倍以上
测定指标较粗 (发病
率，死亡率 )
耗资多
较低浓度和较短时间
的暴露
限于较少量的人群
(一般＜ 50)
限于暂时, 微小, 可
逆的效应
一般不适于研究最敏
感的人群
动物暴露与人暴露相
关的不确定性
受控的饲养条件与人
的实际情况不一致
暴露的浓度和时间的
模式显著地不同于人
群的暴露
不能全面反映毒作用,
不能作为毒性评价和
危险性评价的最后依
据
难以观察慢性毒作用
第四节 毒理学的研究方法
绪
论
2011年 10月 17日 27
第四节 毒理学展望
? 从高度 综合（集化学、生命科学和基础学科知
识为一体）到高度分化（形成多个交叉分支学
科）；
? 从体内试验（ in vivo） 到体外试验（ in
vitro）；
? 从结构－活性关系（ SARs） 到三维（ 3D） 定量
结构－活性关系（ QSARs）；
? 从定性毒理学到定量毒理学；
? 从微观（细胞、生化、分子）、宏观（环境）
绪
论
2011年 10月 17日 28
第四节 毒理学展望
?从高度综合到高度分化
? 靶器官毒理学已成为毒理学的主要组成部分,如肺毒
理学、血液毒理学、免疫系统毒理学等
? 以机制研究为基础的毒理学已形成许多重要的交叉学
科, 如分子毒理学、细胞毒理学、遗传毒理学等
? 根据研究对象和学科领域的不同，毒理学又进一步分
化为：药物毒理学、食品毒理学、临床毒理学等
? 按照毒理学的不同性质，毒理学的分支学科主要划分
为：农药毒理学、金属毒理学、有机溶剂毒理学等
绪
论
2011年 10月 17日 29
第四节 毒理学展望
?从整体动物试验到替代试验
替代法（ alternatives） 又称, 3R”法,即
优化（ refinement） 试验方法和技术
减少（ reduction） 受试动物的数量和痛苦
取代（ replacement） 整体动物试验的方法
绪
论
2011年 10月 17日 30
第四节 毒理学展望
?从阈剂量到基准剂量
? 不可能获得准确的阈剂量和最大无作用剂量，但可以获
得, 观察到损害作用的最低剂量（ LOAEL）, 和, 未观
察到损害作用的剂量（ NOAEL）,
? LOAEL和 NOAEL是计算参考剂量（ RfD） 和确定 SF时的关
键参数。因其常受试验组数、每组样本量大小和剂量组
距宽窄等因素的影响，故有一定的局限性。
? 由 Grump（ 1984） 提出并由 Kimmel和 Gaylor（ 1988） 进
一步发展的基准剂量法 （ BMD）, 被推荐用来替代 NOAEL
或 LOAEL。 BMD是指 ED1,ED5或 ED10的 95％ 可信区间 。
绪
论
2011年 10月 17日 31
第四节 毒理学展望
?从结构 -活性关系到定量结构 -活性关系
? 根据化学物的结构、理化特性和某些生物学活性，即
SARs,可初步预测其潜在危害性或致癌性
? SARs 法不能超越化学物的种类，尤其是避开多个毒性
终点，而仅以一种生物学反应来预测化学物的毒性
? QSARs研究，尤其是包括多个毒性终点以及致突变、致
畸和致癌的 QSARs 研究，为开展环境中大量存在的混
合化合物的危险度评价创造了良好的条件。
绪
论
2011年 10月 17日 32
第四节 毒理学展望
?从危险度评价到危险度管理
? 危险度评价程序
? 危害性认定，即通过 SARs或 QSARs分析、体内和体外试
验以及人群流行病学调查，评价特定化学物产生损害作
用的可能性；
? 剂量－反应关系评价，即通过分析接触一定剂量或浓度
的化学物与人群中产生有害效应之间的关系，确定危险
度的基准值；
? 接触评定，即要明确人群接触特定化学物的总量，并阐
明接触特征，例如接触类型、水平和持续时间等；
? 危险度特征分析，即通过综合分析前三个时段提供的信
息，阐明接触人群中产生损害作用的性质，并预测该损
害作用在接触 人群中的发生率。
绪
论
2011年 10月 17日 33
第四节 毒理学展望
?从危险度评价到危险度管理
? 危险度评价的根本目的是危险度管理。
? 从危险度评价到危险度管理，反应了从描述毒理学、机
制毒理学到管理毒理学研究的全过程。
? 我国政府陆续颁布了许多法规条例、毒理学评价程序或
试验方法。例如,1983年试行并于 1994年批准的,食品
安全性毒理学评价程序》, 1987年颁布的,化妆品安全
性评价程序和方法》, 1991年颁布的,农药安全性毒理
学评价程序,和 1995年颁布的,农药登记毒理学试验方
法》, 1999年试行的,药品非临床研究质量管理规范》
和 2000年颁布的,化学品毒性鉴定管理规范,等。
绪
论
2011年 10月 17日 34
?毒理学的发展是与生命科学的发展同步的，
生命科学的新理论新技术推动了毒理学的发
展，而具有各种各样的特异性毒作用的毒物
也成为生命科学打开生命奥秘的工具和钥匙。
?几乎没有一个学科可以同时是基础学科又有
直接的应用，研究外源化学物有害作用的毒
理学可能是兼有这两个方面的唯一的学科。
?毒理学面临着巨大的挑战，毒理学将不断地
发展和创 新。
第四节 毒理学展望
绪
论
2011年 10月 17日 35
毒理学相关参考书
?Klaassen CD:Casarett &Doull’s Toxicology-The Basic
Science of Poisons,6nd New York:The McGraw-Hill
Inc,2001
?Hodgson E & Smart RC,Introduction to biochemical
toxicology,John Wiley & Sons,Inc.,2001
?Hayes AW(ed):Principles and Methods of Toxicology,
4nd, Philadelphia:Taylor & Francis,2001
?Sipes IG(ed),Comprehensive Toxicology,1nd, Elsevier
Science Ltd.,1997
?Hodgson E & Levi PE,A textbook of modern
toxicology,Appleton & Lange,1997
绪
论
2011年 10月 17日 36
毒理学相关参考书
?张铣，徐厚恩,,卫生毒理学基础》北京医科大学、中国协议
和医科大学联合出版社,1991
?刘毓谷，《卫生毒理学基础》第二版，人民卫生出版社,1994
?张铣、刘毓谷，《毒理学》北京医科大学、中国协和医科大学
联合出版社,1998
?李寿祺, 毒理学原理与方法, 第二版, 成都：四川大学出版社，
2003
?夏世钧，吴中亮, 分子毒理学基础, 武汉：湖北科学技术出版社，
2001
?周宗灿，《毒理学基础》北京医科大学出版社,2000
?张桥，《卫生毒理学基础》人民卫生出版社,2000
?周立国，《药物毒理学》湖北科学技术出版社,2001
?张毓其、陈绪龙，《环境生物毒理学,2001
