毒理学教学课件
卫生毒理学教研室
2004.5
第二章
毒理学基本概念
毒
理
学
的
基
本
概
念
2011-10-17 3
第二章 毒理学基本概念
第一节 毒物、毒性和毒作用
第二节 剂量、剂量 -量反应关系和
剂量 -质反应关系
第三节 表示毒性常用指标
第四节 安全限值
毒
理
学
的
基
本
概
念
2011-10-17 4
第一节 毒物、毒性和毒作用
毒物及其分类
毒性及其分级
毒作用及其分类
损害作用与非损害作用
毒效应谱
靶器官
生物学标志
毒
理
学
的
基
本
概
念
2011-10-17 5
毒物及其分类
?在一定条件下，一较小剂量进入机体就
能干扰正常的生化过程或生理功能，引
起暂时或永久的病理改变，甚至危及生
命的化学物质成为 毒物（ poison）。
毒
理
学
的
基
本
概
念
2011-10-17 6
毒物及其分类
?按毒物用途和分布范围分为,
工业化学品,如生产原料, 辅料, 中间体等；
食品添加剂,如食用色素, 香精, 防腐剂等；
日常化学品,化妆品, 洗涤用品等；
农用化学品,如化肥, 杀虫剂等；
医用化学品,如药物, 消杀剂等；
环境污染物,如废水, 废气, 废渣中的各种学物质等；
生物毒素,如动物毒素, 植物毒素等；
军事毒物,如芥子气等战争毒素；
放射性物质,如放射性核素, 天然放射性元素等 。
毒
理
学
的
基
本
概
念
2011-10-17 7
毒 性
?一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为
该物质的 毒性 (toxicity)。
?毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可
对机体造成一定的损害 ;而毒性较低的物质，
需要较大的剂量，才呈现毒性。但是一个物质
的“有毒”与“无毒”，毒性的大小也是相对
的，关键是此种物质与机体接触的量。
?选择毒性（ selective toxicity）,指一种化
学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他
种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发
挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。
毒
理
学
的
基
本
概
念
2011-10-17 8
毒 性
?影响毒性的因素,
? 剂量；
? 接触途径（经静脉、经口、经皮等）；
? 接触期限,接触 速率和 接触 频率 ；
毒
理
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基
本
概
念
2011-10-17 9
?接触期限
急性毒性试验 24小时内一次或多次染毒
亚急性毒性试验 在 1个月或短于 1个月的重复染毒
亚慢性毒性试验 在 1个月至 3个月的重复染毒
慢性毒性试验 在 3个月以上的重复染毒
毒 性
毒
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的
基
本
概
念
2011-10-17 10
?接触频率
毒 性
毒作用的浓度范围
1
2
3
A
C C
B
A
B
↑ ↑ ↑ ↑ ↑
单次染毒 重复染毒
图 2-1 在不同的染毒频率和消除率的条件下，剂量和靶器官内浓度的关系
毒
理
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基
本
概
念
2011-10-17 11
毒作用及其分类
?化学物质的毒作用 （ toxic effect） 又
称为 毒效应 。 是化学物质对机体所致的
不良或有害的生物学改变, 故又可称为
不良效应, 损伤作用或损害作用 。 是其
本身或代谢产物在作用部位达到一定数
量并停留一定时间, 与组织大分子成分
互相作用的结果 。
毒
理
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的
基
本
概
念
2011-10-17 12
毒作用及其分类
?毒作用的分类,
速发或迟发性作用
局部与全身作用
可逆与不可逆作用
过敏性反应
特异体质反应
毒
理
学
的
基
本
概
念
2011-10-17 13
毒作用及其分类
?速发或迟发性作用,
速发性毒作用 (immediate effect) 是指
某些外源化学物在一次接触后的短时间
内所引起的即刻毒性作用 。
迟发性毒作用 (delayed effect)是指 在
一次或多次接触某种外源化学物后，经
一定时间间隔才出现的毒性作用 。
毒
理
学
的
基
本
概
念
2011-10-17 14
毒作用及其分类
?局部与全身作用,
局部毒性作用 (local effect)是指某些
外源化学物在机体接触部位直接造成的
损害作用。
全身毒性作用 (systemic effect)是指外
源化学物被机体吸收并分布至靶器官或
全身后所产生的损害作用 。
毒
理
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的
基
本
概
念
2011-10-17 15
毒作用及其分类
?可逆与不可逆作用,
可逆作用 (reversible effect)是 指停止
接触 外源化学物 后可逐渐消失的毒性作用。
不可逆作用 (irreversible effect)是指
在停止接触外源化学物后其毒性作用继续
存在，甚至对机体造成的损害作用可进一
步发展。
毒
理
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的
基
本
概
念
2011-10-17 16
毒作用及其分类
?过敏性反应,
过敏反应 (hypersensitivity)也称 变态
反应 (a11ergic reaction),是机体对外
源化学物产生的一种病理性免疫反应。
?特异体质反应,
特异体质反应 (idiosyncratic reaction)
通常是指机体对外源化学物的一种遗传
性异常反应。
毒
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基
本
概
念
2011-10-17 17
损害作用与非损害作用
? 损害作用 (adverse effect)的特点,
1,机体的正常形态学, 生理学, 生长发育过
程受到影响, 寿命可能缩短 。
2,机体功能容量降低 。
3,机体对外加应激的代偿能力降低 。
4,机体对其他某些环境因素不利影响的易感
性增高 。
毒
理
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概
念
2011-10-17 18
损害作用与非损害作用
? 非损害作用 (non-adverse effect)的特点,
1,不引起机体机能形态, 生长发育和寿命的改变；
2,不引起机体功能容量的降低；
3,不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤 。
4,机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范
围之内, 当机体停止接触该种外源化学物后, 机
体维持体内稳态的能力不应有所降低, 机体对其
他外界不利因素影响的易感性也不应增高 。
毒
理
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概
念
2011-10-17 19
损害作用与非损害作用
? 损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的
生物学作用 。 而在生物学作用中, 量的变化往往引起质的
变化, 所以非损害作用与损害作用具有一定的相对意义 。
有时难以判断外源化学物在机体内引起的生物学作用是非
损害作用还是损害作用 。 随着生命科学的进展, 将不断出
现新的概念和方法, 有可能过去认为是非损害作用的生物
学作用, 会重新判断为损害作用 。 因此, 应充分地认识到
对 损害作用与非损害作用判断的相对性和发展性 。
毒
理
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本
概
念
2011-10-17 20
? 毒效应谱 (spectrum of toxic effects),
指 机体接触外源化学物后，取决于外源化学物
的性质和剂量，可引起多种变化, 可以表现为,
①机体对外源化学物的负荷增加
②意义不明的生理和生化改变
③亚临床改变
④临床中毒
⑤甚至死亡
毒效应谱
毒
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概
念
2011-10-17 21
?靶器官 (target organ),
?外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为
该物质的 靶器官 。
?许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作
用于同一个或同几个靶器官。
?在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其
作用机制可能不同。
?某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种
原因。
靶器官
毒
理
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概
念
2011-10-17 22
某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多
种原因,
①该器官的血液供应；
②存在特殊的酶或生化途径；
③器官的功能和在体内的解剖位置；
④对特异性损伤的易感性；
⑤对损伤的修复能力；
⑥具有特殊的摄入系统；
⑦代谢毒物的 能力和活化 ／解毒系统平衡；
⑧毒物与特殊的生物大分子结合等。
靶器官
毒
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基
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概
念
2011-10-17 23
? 生物学标志 (biomarker,biological marker)
指针对通过生物学屏障进入组织或体液的
化学物质即其代谢产物、以及它们所引起
的生物学效应而采用的检测指标，可分为
接触生物学标志、效应生物学标志和易感
性生物学标志三类。
生物学标志
毒
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概
念
2011-10-17 24
? 接触生物学标志 (biomarker of exposure)
? 是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及
其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物
的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。
? 包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。
? 体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代
谢物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某
些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等
重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。
? 生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物
与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产
物含量。
生物学标志
毒
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概
念
2011-10-17 25
? 效应生物学标志 (biomarker of effect)
? 指机体中可测出的生化、生理、行为等方面
的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不
同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对
健康有害效应的信息。
? 包括反映早期生物效应 (early biological
effect),结构和／或功能改变 (altered
structure／ function),及疾病 (disease)三
类标志物。
生物学标志
毒
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本
概
念
2011-10-17 26
? 易感性生物学标志 (biomarker of susceptibility)
? 是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，
即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性
物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触
者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易
感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神
经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反
映机体的易感性。
? 易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高
危人群。
生物学标志
毒
理
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本
概
念
2011-10-17 27
生物学标志
接触标志 效应标志
暴露 吸收剂量 靶剂量 生物学效应 健康效应
易感性标志
图 2-2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系
毒
理
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基
本
概
念
2011-10-17 28
通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并
推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评
价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。
接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；
效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联
系，可用于确定剂量 — 反应关系和有助于在高剂
量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴
露的危险度；
易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危
险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。
生物学标志
毒
理
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基
本
概
念
2011-10-17 29
第二节 剂量、剂量－量反应关
系和剂量－质反应关系
剂量
量反应与质反应
剂量 -量反应关系和剂量－质反应关系
剂量 -反应曲线
毒
理
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基
本
概
念
2011-10-17 30
剂 量
剂量 (dose)
是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素 。
? 接触剂量 (exposure dose) 又称外剂量 (external dose)是指外
源化学物与机体 (如人, 指示生物, 生态系统 )的接触剂量, 可
以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触 。
? 吸收剂量 (absorbed dose) 又称内剂量 (internal dose),是指
外源化学物穿过一种或多种生物屏障, 吸收进入体内的剂量 。
? 到达剂量 (delivered dose) 又称靶剂量 (target dose)或生物
有效剂量 (biologically effective dose),是指吸收后到达靶
器官 (如组织、细胞 )的外源化学物和／或其代谢产物的剂量。
毒
理
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基
本
概
念
2011-10-17 31
?反应（ response）
指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。
分为量反应和质反应两类。
量反应与质反应
毒
理
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基
本
概
念
2011-10-17 32
量反应与质反应
?量反应 (graded response) 通常与表示化
学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于
计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量
数值表示。这类效应称为量反应 。
?质反应 (quantal response) 用于表示化学
物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。属
于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数
值表示，而只能以, 阴性或阳性,,, 有或无,
来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为
质反应 。
毒
理
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基
本
概
念
2011-10-17 33
剂量 -量反应关系和
剂量 -质反应关系
?剂量－量反应关系
（ graded dose-response relationship）
表示化学物质的剂量与个体中发生的量反
应强度之间的关系。
?剂量－质反应关系
（ quantal dose-response relationship）
表示化学物质的剂量与某一群体中指反应发生率
之间的关系。
毒
理
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基
本
概
念
2011-10-17 34
剂量 -量反应关系和
剂量 -质反应关系
?剂量－量反应关系和剂量－质反应关系
统称为剂量－反应关系，是毒理学的重
要概念。在毒理学研究中，剂量－反应
关系的存在被视为受试物与机体损伤之
间存在因果关系的证据。
毒
理
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基
本
概
念
2011-10-17 35
剂量 -反应曲线
对称 S形曲线
?S形曲线
非对称 S形曲线
?直线
?抛物线
毒
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本
概
念
2011-10-17 36
毒
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概
念
2011-10-17 37
第三节 表示毒性常用指标
致死剂量
阈剂量和最大无作用剂量
毒作用带
毒
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基
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概
念
2011-10-17 38
第三节 表示毒性常用指标
毒性的
描述方法
比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度
比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量
毒性参数
毒性上限参数 （在急性毒性试验中以死亡为
终点的各项毒性参数）
毒性下限参数 （有害作用阈剂量及最大未观
察到有害作用剂量）
毒
理
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基
本
概
念
2011-10-17 39
致死剂量
? 致死剂量或浓度 指在急性毒性试验中
外源化学物引起受试实验动物死亡的剂
量或浓度, 通常按照引起动物不同死亡
率所需的剂量来表示 。
?绝对致死量或浓度 (LD100或 LC100)
?半数致死剂量或浓度 (LD50或 LC50)
?最小致死剂量或浓度 (MLD,LD01或 MLC,LC01)
?最大耐受剂量或浓度 (MTD,LD0或 MTC,LC0)
毒
理
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基
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概
念
2011-10-17 40
致死剂量
?绝对致死量或浓度 (LD100或 LC100),指引起一组受
试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度 。
?半数致死剂量或浓度 (LD50或 LC50),指引起一组
受试实验动物半数死亡的剂量或浓度 。
?最小致死剂量或浓度 (MLD,LD01或 MLC,LC01)：
指一组受试实验动物中, 仅引起个别动物死亡的
最小剂量或浓度 。
?最大耐受剂量或浓度 (MTD,LD0或 MTC,LC0),指
一组受试实验动物中, 不引起动物死亡的最大剂
量或浓度 。
毒
理
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的
基
本
概
念
2011-10-17 41
阈剂量和最大无作用剂量
?阈剂量（ threshold dose） 指化学物质
引起受试对象中的少数个体出现某种最
轻微的异常改变所需要的最低剂量，又
称为 最小有作用剂量（ minimal effect
level,MEL） 。
?急性阈剂量（ acute threshold dose,
Limac） 为与化学物质一次接触所得。
?慢性阈剂量（ chronic threshold dose,
Limch） 则为长期反复多次接触所得。
毒
理
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基
本
概
念
2011-10-17 42
阈剂量和最大无作用剂量
?观察到的损害作用的最低剂量 (lowest
observed adverse effect level,LOAEL)
在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一
种物质引起机体 (人或实验动物 )形态、功能、
生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量
或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的
正常 (对照 )机体是可以区别的。
毒
理
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基
本
概
念
2011-10-17 43
阈剂量和最大无作用剂量
?最大无作用剂量（ maximal no-effect
dose,ED0） 指化学物质在一定时间内，按
一定方式与机体接触，用现代的检测方法
和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作
用的最高剂量。
毒
理
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基
本
概
念
2011-10-17 44
阈剂量和最大无作用剂量
?未观察到的损害作用剂量 (no observed
adverse effect level,NOAEL)
在规定的暴露条件下，通过实验和观察，
一种物质不引起机体 (人或实验动物 )形
态、功能、生长、发育或寿命可检测到
的有害改变的最高剂量或浓度。
毒
理
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基
本
概
念
2011-10-17 45
毒作用带
?毒作用带（ toxic effect zone） 是表
示化学物质毒性和毒作用特点的重要参
数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作
用带。
毒
理
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基
本
概
念
2011-10-17 46
毒性参数和安全限量的剂量轴
毒作用带
低 高
──┼───┼─┼─┼────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→
安全限值 NOAEL 阈 LOAEL NOAEL 阈 LOAEL MTD MLD LD50 LD100
或 VSD └────┘ └────┘ LD01
慢性 急性
毒
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基
本
概
念
2011-10-17 47
毒作用带
?急性毒作用带 （ acute toxic effect
zone,Zac） 为半数致死剂量与急性阈剂量
的比值, 表示为,
Zac=LD50/Limac
Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害
到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死
亡的危险性大；反之，则说明引起死亡
的危险性小。
毒
理
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的
基
本
概
念
2011-10-17 48
毒作用带
?慢性毒作用带 （ chronic toxic effect
zone,Zch） 为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值,
表示为,
Zch= Limac /Limch
Zch值大，说明 Limac 与 Limch之间的剂量范围大，
由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间
发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生
慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性
中毒的危险性小。
毒
理
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的
基
本
概
念
2011-10-17 49
第四节 安全限值
? 安全限值即卫生标准 是指为保护人群健康，
对生活和生产环境和各种介质 (空气、水、食
物、土壤等 )中与人群身体健康有关的各种因
素 (物理、化学和生物 )所规定的浓度和接触时
间的限制性量值，在低于此种浓度和接触时间
内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和
或间接的有害作用。也就是说，在低于此种浓
度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度
是可忽略的。
毒
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基
本
概
念
2011-10-17 50
第四节 安全限值
?安全限值
?动物试验外推到人通常有三种基本的方
法,
?利用不确定系数 (安全系数 )；
?利用药物动力学外推 (广泛用于药品安全
性评价并考虑到受体敏感性的差别 ),
?利用数学模型 。
毒
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概
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2011-10-17 51
第四节 安全限值
? 每日容许摄人量 (acceptable daily intake,ADI)是允许正
常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量 。 在此剂
量下, 终身每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测
量出的健康危害 。
? 最高容许浓度 (maximal allowable concentration, MAC)系
指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损
害作用的浓度 。
? 阈限量 (threshold limit value,TLV)为美国政府工业卫生
学家委员会推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值 。
为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度 。
? 参考剂量 (reference dose,RfD) 是指一种日平均剂量和估
计值 。 人群 (包括敏感亚群 )终身暴露于该水平时, 预期在一生
中发生非致癌 (或非致突变 )性有害效应的危险度很低, 在实际
上是不可检出的 。
毒
理
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基
本
概
念
2011-10-17 52
第四节 安全限值
不确定系数和安全系数 (UF,safety factor,SF)
不确定系数 100倍
物种间差异 10倍 个体间差异 10倍
毒效学
100.4
（ 2.5）
毒动学
100.6
（ 4.0）
毒效学
100.5
（ 3.2）
毒动学
100.5
（ 3.2）
图 2-5 100倍不确定系数（安全系数）的构成（ Renwick,1993）
