第 五 章
影响毒性作用的因素
卫生毒理学教研室
2006.5
毒性作用 是毒物与生物 (人或动物 )机
体相互作用的结果。毒性作用出现的性质
和强度主要受四个方面的影响,
化学物因素
毒物与机体所处的环境条件
机体因素
化学物的联合作用
第一节 化学物因素
化 学 结 构
理 化 特 性
不 纯 物 含 量
化学物的稳定性
毒物进入机体的途径
一、化学结构
化合物的化学结构
化合物的理化性质 化合物的化学活性
化合物的
生物活性
? 取代基的影响
? 异构体和立体构型
? 同系物的碳原子数和结构的影响
? 分子饱和度
? 与营养物和内源性物质的相似性
一,化学结构
H
H
H H
H
H
CH3
麻醉作用
抑制造血机能
例 1
麻醉
作用
1、取代基的影响
H
H
H H
H
H
NH2
麻醉作用
抑制造血机能
例 2
具有形成高铁血
红蛋白作用
1、取代基的影响
1、取代基的影响
例 3
烷烃类的氢若为卤族元素取代
时其毒性增强, 对肝的毒作用增
加 ; 且 取 代 愈 多, 毒 性 愈 大,
CH3Cl < CH2Cl2 < CHCl3 < CCl4
2、异构体和立体构型,
? 异构体的生物活性有差异, 典型的例子是
六六六, 有七钟同分异构体 。 常用的有 α,
β, γ 和 δ 等,γ 和 δ -六六六急性毒性强,
β -六六六慢性毒性大, α, γ -六六六对
中枢神经系统有很强的兴奋作用; β, δ -
六六六则对中枢神经系统有抑制作用 。
? 带两个基团的苯环化合物的毒性是:对位
>邻位 >间位, 分子对称的 >不对称的 。
3、同系物的碳原子数和结构的影响,
烷、醇、酮等碳氢化合物,碳原子愈
多 ?毒性愈大 (甲醇与甲醛除外 )。但碳原子
数超过一定限度时 (一般为 7~ 9个碳原子 )
,毒性反而下降 (如戊烷毒性作用<己烷<
庚烷,但辛烷毒性迅速减低 ) 。
4、分子饱和度
碳原子数相同时,不饱和键增加其毒性增
加,如乙烷的毒性 <乙烯的毒性 <乙炔的毒
性。
5,与营养物和内源性物质的相似性
某些外源化学物结构与主动转运载体
的底物类似,可借助这些特异的载体系
统吸收。例如,尿嘧啶类似物抗癌药物
氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带;铅在肠
管经钙转运系统主动吸收。
二、理化性质
溶解度
分散度
挥发性
比 重
电离度和荷电性
1、溶解度
① 毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小,
水中溶解度越大,毒性愈大。如 As2S3溶解度较
As2O3小 3万倍,其毒性亦小。
② 影响毒性作用部位:如刺激性气体中在水中
易溶解的氟化氢 (HF)、氨等主要作用于上呼吸道,
而不易溶解的二氧化氮 (NO2)则可深入至肺泡,引起
肺水肿。
③ 脂溶性物质易在脂肪蓄积, 易侵犯神经系统 。
2、分散度
粉尘、烟、雾等状态物质,其毒性与分散度有关。
颗粒越小分散度越大,比表面积越大,生物活性也
越强 。分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。
大于 10μm颗粒在上呼吸道被阻,
5μm以下的颗粒可达呼吸道深部,
小于 0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出,
小于 0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。
毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶
解度,从而可影响毒性。
3、挥发性
有些有机溶剂的 LD50值相似, 即其 绝对毒
性 相当, 但由于其各自的挥发度不同, 所以实际
毒性可以相差较大 。 如苯与苯乙烯的 LC50值均
为 45mg/ L,即其绝对毒性相同 。 但苯很易挥发,
而苯乙烯的挥发度仅及苯的 1/ 11,所以苯乙烯
形成空气中高浓度就较困难, 实际上比苯的危害
性为低 。 在慢性毒性试验时, 用喂饲法染毒应注
意毒物的挥发性, 毒物加入饲料中可因挥发而减
低剂量 。
相对毒性,
将物质的挥发度估计在内的毒
性称为 相对毒性 。相对毒性指数对
有机溶剂来说,更能反映化合物经
呼吸道吸收的危害程度。
4、比重,
5、电离度和荷电性,
三、不纯物和化学物的稳定性
在生产环境中生产或使用的化学物
质常含有一定数量的不纯物,其中有些
不纯物的毒性比原来化合物的毒性高,
对此若不加注意,可影响对一些化合物
毒性的正确评定。
例, 除草剂 2,4,5-三氯苯氧乙酸 (2,4,5-T),
在早期对此化合物进行研究时,由于样本中
夹杂有相当量的四氯二苯 -对位 -二恶烷
(TCDD)(30mg/Kg),此种杂质毒性非常大,急
性经口 LD50(雌大鼠 )仅为 2,4,5-T的雌大鼠经
口 LD50的 400万分之一。因此,即使 2,4,5-T
中杂质含量很低 (低于 0.5mg/kg),仍影响其
毒性。 2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂质所引起,
而不是 2,4,5-T本身所致。
四、毒物进入机体的途径
实验动物接触外来化合物的途径不
同,其首先到达的器官将有差别,中毒效
应也不尽相同。在相同化合物剂量下,接
触途径不同,其吸收速度、吸收率也不尽
相同。一般认为,接触化合物吸收速度和
毒性大小的顺序是:静脉注射 >腹腔注射
肌肉注射 ?经口 >经皮。
第二节 机体因素
?物种间遗传学差异
?个体遗传学差异
?机体的其它因素
一、物种间遗传学差异,
解剖, 生理的差异,
不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学
和代谢过程均有差异。例如,肝脏分叶,狗为 7叶,兔 5叶,
大鼠 6叶,小鼠 4叶,且大鼠无胆囊;大鼠和小鼠全年可发
情,狗只有在春秋两季两次发情;体细胞染色体的数目
狗为 78条,兔 44条,大鼠 42条,小鼠 40条,人 46条。各种
动物的脉率随体重增加而降低。此外,以人心脏每分钟
输出量占总血量的比值为 1,则小鼠为 20,所以化学物从
血浆中清除的半衰期小鼠较人短,相同剂量的化学物对
人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对
毒物更敏感。
代谢的差异,
包括量和质的差异, 是影响化学物毒性的主要因素 。
量的差异意味着占优势的代谢途径不同, 可导致毒
性反应的不同 。 如小鼠每克肝脏的细胞色素氧化酶活性
为 141活性单位, 大鼠为 84,兔为 22。 苯胺在猪, 狗体内转
化为毒性较强的邻氨基苯酚, 而在兔体内则生成毒性较
低的对氨基苯酚; β -萘胺在人体内经 N-羟化可诱发膀
胱癌, 而豚鼠肝脏内不能将其 N-羟化, 因而不诱发肿瘤 。
代谢酶还存在质的差异。如猫,缺乏催化酚葡萄糖醛
酸结合的同功酶,因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通
过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。
一、物种间遗传学差异,
二、个体间遗传学差异,
? 代谢酶的多态性,
? Ⅰ 相酶
1.氧化代谢酶 (细胞色素 P-450)
2.酯酶
3,环氧水化酶 (epoxide hydrolase,EH)
? Ⅱ 相酶
1.谷胱苷肽转移酶 (GST)
2.其它 Ⅱ 相酶,硫转移酶 (ST)、甲基转移
酶 (MT)、乙酰基转移酶 (NAT)
修复功能的个体差异,
机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的
修复系统,其作用为将受损伤部位除去,再
将空出部分按原样合成一个新的部分予以填
补,使原有的结构和功能得以恢复。这些过
程是由于不同功能的酶参与的。各种修复酶
亦可能出现多态性,使修复功能出现明显个
体差异。
二、个体间遗传学差异,
受体与毒作用的敏感性,
蛋白质对于各种外源化学物包括毒物的辨认, 结合
有高度的特异性与敏感性, 结果会影响到外源化学
物的生物活性 。 高等生物体内还有一类重要蛋白质
就是受体蛋白, 它是毒作用的靶分子, 不同毒物作
用于不同的受体上 。 受体本身可产生变异, 它在细
胞表面上分布的数量在不同个体, 不同的生理状态
下均可有差异 。 对这些变化对于毒作用敏感性所产
生的影响, 目前的认识仍然处于起步阶段, 但它的
重要性已逐渐显露出来 。
二、个体间遗传学差异,
三、宿主其它因素对于毒作用敏感性影响
? (一 )健康状况
? (二 )年龄
? (三 )性别 (四 )生活方式 (五 )营养条件
年龄



代谢后毒
性减弱
代谢后毒
性增强
酶活性
幼年 成年 老年
( 六 ) 动物笼养形式
? 动物笼的形式, 每笼装的动物数, 垫笼的草
和其它因素也能影响某些化学物质的毒性 。
第三节 环境因素
气象条件
季节或昼夜节律
一、气象条件
( 一 ) 温 度,
58种化合物在不同环境温度 (8℃, 26℃ 和 36℃ )下对于
大鼠 LD50的影响,
? 55种化合物在 36℃ 高温环境下毒性最大, 26℃ 环境下毒性
最小;引起代谢增高的毒物如五氯酚, 2,4-二硝基酚在 8℃
毒性最低 ; 引起体温下降的毒物如氯丙嗪在 8℃ 时毒性最高 。
(二)气湿,
高气湿可造成冬季易散热,夏季不易散热,增加机体体
温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少,使皮
肤角质层的水合作用增加,进一步增加经皮吸收的化学
物的吸收速度,并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接
触时间。
(三)气压,
一、气象条件
二、季节或昼夜节律
表 不同种属的昼夜、季节节律
种属 试 剂 给药时间 毒作用表现
小鼠 苯巴比妥 2:00 Pm 睡眠时间最长
2:00 Am 睡眠时间最短
人 水杨酸 8:00 Am 排出速度慢,体内停留时间

8:00 Pm 排出速度快,体内停留时间

大鼠 苯巴比妥钠 春 季 睡眠时间最长
秋 季 睡眠时间最短
第四节 化学物的联合作用
( joint action )
? 两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的
交互毒性 作用。有五种类型,
& 相加作用 (additive effect)
& 独立作用 (independent effect)
& 协同作用 (synergistic effect)
& 加强作用 ( potentiation)
& 拮抗作用 (antagonistic effect)
① 相加作用 (additive effect)
指多种化学物 同时存在 时的毒效应为各化学物 分别
作用 时毒效应的总和。
例,甲拌磷 与 乙酰甲胺磷
谷硫磷 与 苯硫磷
谷硫磷 与 敌百虫
化学物 A
效应 B


物B

应A 靶


② 独立作用 (independent effect)
? 由于不同性质的毒物有 不同的作用部位, 不同
的靶子, 而这些部位与靶子之间在功能关系上
不密切, 因而 出现各自不同的毒效应 。
化学物 A
效应 B 化学
物B

应A
靶B
靶A
③ 协同作用 (synergistic effect)
? 多种化学物 同时存在 时的毒效应 超过 各单个化学
物 分别作用 时毒物效应的总和。
化学物 A
效应 B 化学
物B

应A 靶器



物C

应C
④ 加强作用 ( potentiation effect)
? 指一种化学物对某器官或系统并无毒性, 但 与另
一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强,
称为加强作用 。
化学物 A


物B

应B




应C
⑤ 拮抗作用 (antagonistic effect)
? 多种化学物 同时存在 时的毒效应 低于 各化合
物 分别作用 时毒效应的总和 。
化学物 A
效应 B 化学
物B

应A 靶



应C
联合作用的机制
? 由于目前的认识水平和研究方法的限制,目前对
于联合作用机制的了解尚不够充分,目前只有一
些学说。
http://antioxy.fmmu.edu.cn/chapter4.htm
? 一些 物理因素与化学毒物 共同作用于机体时,可
影响化学物的毒性。例如,温度在 30℃ 以上时,
酚和甲醛的联合毒性作用增强。紫外线照射不足
和高温都可使机体对六氯苯的抵抗力降低,而最
适剂量的紫外线照射,可提高机体对六氯苯的耐
受性。噪声能增加耳毒性药物如卡那霉素对耳蜗
的损害作用。一些能引起代谢低下、体温下降的
毒物,在低温条件下毒性作用增加。
谢 谢 大 家 !