妊娠期肝内胆汁淤积症 （intrahapic cholestasis of pregnancy ICP） 刘建 一 概述 ICP是妊娠晚期出现的以皮肤瘙痒和黄疸为特征的妊娠所特有的疾病。以往认为该病是一个良性过程，至70年代中期以来才纠正了这一观点，认识到该病对母婴有不良影响。对母亲—瘙痒、肝功异常、产后出血；更重要的是对胎儿，可引起早产、胎儿宫内窘迫，导致围产儿死亡率增加 在历史上，ICP曾有过许多名称，从对ICP的命名也反映出了对该病的认识过程。 二 ICP的特点 特发性 地区性 复发性 家族性 三 病因及发生机理 目前普遍认为有关的因素有几个方面 （—）激素 1、 ICP多发生于妊娠晚期，此时正值雌激素分泌的高峰时期 2、 双胎中ICP发生率较单胎增高约5-6倍，与双胎雌激素水平增高有关 3、 给那些妊娠时有瘙痒、黄疸病史的妇女口服含有雌激素的药物，可表现出ICP相似的症状及生化方面的异常 4、 应用含有雌、孕激素的避孕药，部分妇女出现胆汁淤积，与ICP症状十分相似。 雌、孕激素可使胆道分泌功能减退，并阻碍肝脏对胆红素及胆盐的排泄，导致胆汁淤积，使孕妇发生全身瘙痒及黄疸。 （二）遗传 ICP发生有较高的复发性和明显的家族性倾向。研究发现ICP确有遗传的特点。 (三)微量元素硒与ICP 一些文献报道，ICP患者母血、脐血、胎盘中硒含量显著低于正常妊娠组。研究显示，低硒可致人和动物肝脏损伤，导致胆酸代谢障碍 （四）其他 ICP的发生可能是多因素共同作用的结果 四 病理变化 （一) 肝脏：肝脏轻度增大、变软；肝结构完整，肝细胞无明显炎症及变性表现；但在肝小叶中心区毛细胆管内有胆汁淤积及胆栓形成 。（二） 胎盘：胎盘母面子面均有程度不等的黄色或灰白色斑块，镜下显示：胎盘滋养细胞肿胀，数目增多。绒毛基质水肿，绒毛间隙胆盐沉积，致使间隙缩小，从而影响胎盘血流灌注及母儿氧和营养物质交换，胎儿发生慢性缺氧及宫内生长迟缓。 五 临床表现 （一）瘙痒：皮肤瘙痒是本病的首发症状。 多发生在28—30周左右，但亦有早至妊娠12周者。瘙痒多位于腹部及四肢，尤以手、脚掌为重，严重者可波及全身，夜间明显而影响睡眠。瘙痒往往随着孕周增加而加重，大多数在分娩后1—2天内迅速消失。 （二）黄疸：瘙痒发生后1—2周，部分病人出现黄疸，程度一般较轻，仅巩膜皮肤轻度黄染，大多数病人述尿色加深呈茶色。95%病人于产后1—2周黄疸自然消退。 再次妊娠时，黄疸、瘙痒可重复出现，且有一次比一次持续时间延长的倾向。 （三）其他症状：少数孕妇可有轻微的消化道症状，部分孕妇有食欲减退、恶心、乏力、腹泻、腹胀等症状， 六 实验室检查 肝功能的测定 （一）胆汁酸测定：在临床症状出现前2周或肝功指标异常前，血中的胆汁酸就开始升高超过正常，并与病情相关。是早期诊断ICP，估计胎儿预后最敏感且特异的指标。 ICP孕妇血中胆酸（CA）及鹅胱胆酸（CDCA）均升高，尤其前者增高达20倍，CA/CDCA=2—4。胆酸与甘氨酸的结合物—血清甘胆酸(CG)及总胆汁酸（TBA）亦显著增高。 （二）血清转氨酶：谷丙转氨酶（SGPT）及谷草转氨酶(SGOT)均有轻—中度增高，以SGPT升高为主。多数学者认为SGPT较SGOT敏感，是ICP的敏感指标，其灵敏度仅次于血清胆汁酸 (三）碱性磷酸酶（ALP）：ICP孕妇血清ALP较同孕周正常妊娠显著增高。但由于受同功酶增加的影响以及个体差异较大，其诊断的特异性不高。 （四）胆红素：正常孕妇血清胆红素水平降低，与妊娠生理性血液稀释有关。部分ICP患者血清总胆红素和直接胆红素增高，以直接胆红素升高为主，直接/总胆红素比值超过0.35，这是胆汁淤积症的重要特征之一。 （五）乙肝表面抗原（HbsAg）：阴性 同临床症状一样，这些肝功指标在分娩后迅速恢复，约产后1周基本恢复正常，4—6周完全恢复正常 七、对母儿的影响：ICP对母儿均有危害，但相对来说，对胎儿的危害更大。对胎儿的影响—— （一）早产：ICP孕妇早产发生率较高。 原因：（1）ICP孕妇的胎儿对类固醇代谢障碍，无力将胎盘产生的16-2-羟基-去氢表雄酮转变成惰性较大的雌三醇，大量的16-2-羟基-去氢表雄酮通过胎盘的其他途径变成具有活性的雌二醇而致早产；（2）胆酸促进前列腺素的释放，诱发子宫收缩导致早产。 （二）胎儿宫内窘迫：在ICP病例中，胎儿宫内窘迫主要表现为胎心异常和羊水胎粪污染，胎儿在产前、产时可突然死亡，引起死胎死产发生率高。发生胎儿宫内窘迫的原因至今未明，可能与下列因素有关：（1）胎盘血流灌注不足：（2）胆汁酸、胆红素具有细胞毒性，可破坏胎儿细胞引起细胞凋亡、坏死，其毒性随胆汁酸浓度作用时间延长而加重。临床上将血清转氨酶、胆汁酸及胆红素的动态测定作为评估病情，预测围产儿预后的敏感指标。 （三）胎儿宫内生长迟缓（IUGR）：ICP中，由于胎盘功能低下，胎儿在宫内有慢性缺氧，致使宫内胎儿生长发育迟缓。 对母亲的影响 ——产后出血：ICP孕妇由于胆盐淤积于胆管，使胆汁中的胆盐不足，从而影响了肠道对维生素K的吸收，肝脏合成凝血因子减少，造成产后出血较多。剖宫产切口血肿和阴道分娩者软产道血肿发生率增高，相应增加产妇的病率及死亡率。 八、诊断与鉴别诊断 诊断要点：主要依据病史及症状，结合实验室检查作诊断 1 妊娠期出现以皮肤瘙痒为主，不伴或伴有轻度黄疸 2 患者一般情况好，无或有轻微的消化道症状 3 肝功能轻度异常 SGPT〈200umol/L，胆红素〈5mg/100ml 4 胆酸明显增高（正常小于或等于5umol/L） 5一旦分娩，瘙痒迅速消失，肝功恢复正常 鉴别诊断：主要与导致妊娠黄疸的疾病相鉴别。常见病毒性肝炎，少见的有重度妊高征、妊娠后期的急性脂肪肝以及肝外胆淤—急性胆囊炎、胆石症，妊娠剧吐等。 ICP与妊娠合并病毒性肝炎的鉴别诊断 九、处理 ICP使孕妇出现瘙痒、黄疸，但最大的危害在胎儿，而早期诊断是降低围产儿死亡率、防治ICP的关键。 （一）早期诊断：瘙痒是出现最早且是十分重要的临床症状。早期诊断重要依靠对ICP的重视。在每次产前检查时要常规询问有无瘙痒，如有，及时跟踪做肝功检查 胆酸是早期诊断ICP最敏感的指标，在临床症状出现前1—2周在血中就以升高。 （二）孕期监护：了解胎儿宫内安危情况、发育状况，选择恰当的时机终止妊娠。 1、定期产前检查，教会孕妇自数胎动。一旦胎动异常立即来医院 2、加强胎儿监护—主要是胎心监护 有条件者行远程胎儿电子监护，35周以前每周1—2次NST，35—37周每日或隔日一次。 结合B超检测羊水量、胎盘成熟度及胎儿发育情况。 3、动态观察肝功变化及转氨酶、胆酸等指标，如有早产征兆、IUGR或肝功损坏明显应及早住院 （三）药物治疗：目的是缓解瘙痒症状，降低血中胆酸浓度，改善肝功能，降低胎儿宫内窘迫、死胎、死产，预防产后出血。要选择对母、儿及新生儿均无不良影响的药物。 1、地塞米松：首选药 它可通过胎盘抑制胎儿肾上腺分泌的产生雌激素的前身物质—硫酸去氢表雄酮，降低雌激素水平，减轻胆汁淤积；解除小血管痉挛性收缩，降低周围血管阻力，加强心肌收缩力，改善母体循环及灌注的功能；同时可促进胎肺成熟，避免新生儿呼吸窘迫综合征发生；可减轻瘙痒、黄疸，使肝功好转，延长孕周，降低早产。 用法 9~12mg/天 口服 7天为一疗程，后3天逐渐减量至停药 消痒：消胆胺 可阻碍胆酸的重吸收，降低血胆酸的浓度，减轻瘙痒。剂量 4mg tid 副作用 大量长期服用，可影响脂肪、维生素K及脂溶性维生素的吸收，影响凝血功能，故用药期间需补充维生素A、D、K及钙盐 苯巴比妥 酶诱导剂，可使肝细胞微粒体与葡萄糖醛酸结合，消除体内胆红素，使血中胆红素下降；同时影响胆汁酸的生成，利胆、镇静作用。在接近分娩前使用有增加新生儿呼吸窘迫综合征的危险。 剂量0.03—0.06g tid S—腺苷蛋氨酸（SAMe）商品名思美泰， 是一种生理性解毒剂，可增加肝细胞解毒功能，防止胆汁淤积，减轻瘙痒，改善肝功能，降低早产，是治疗ICP的首选药物。 剂量 800mg/d iv 14—20天熊去氧胆酸（UDCA） 是利胆药物。可降低肠道的重吸收，从而降低胆酸，改善肝功，延长胎龄。停药后作用消失，再口服依然有效。 剂量 100mg tid 20天 此药 安全、有效，对母、儿均无副作用，与S—腺苷蛋氨酸合用效果更好。 2、预防产后出血：维生素K作用发生快，维持时间长，在终止妊娠前三天使用 用法 10mg im qd 三天 3、保肝：对黄疸深，病情长，肝功损害明显者应及时住院行保肝治疗。（四）适时终止妊娠：ICP孕妇的胎儿因在宫内慢性缺氧，在临产前、后可能因为胎儿宫内窘迫而发生突然死亡，故对ICP孕妇适时终止妊娠是降低围产儿病率及死亡率重要措施。为了确保围产儿的安全，应选择恰当的时机、恰当方式结束妊娠，尽量避免早产儿出世，但又不能过分延长孕周耽误病情。一旦确定胎儿已成熟，应及时终止妊娠。分娩方式，应选择剖宫产 （五）防治产后出血： 分娩前应进行凝血功能测定，作好输血准备。加强第三产程处理，及时注射宫缩剂，减少产后出血 （六）分娩时应作好新生儿窒息抢救的准备工作