药代动力学与新药研究
一、前言
二、基本概念
三、药物的理化性质与药代动力学
四、药代动力学与新药设计
一、前言
?药物 -机体相互作用
?药代动力学性质的重要性
?对药代动力学性质的要求
药物 -机体相互作用
?一方面是药物对机体的作用，产生药效、
毒性或副作用，表现为药物的药理作用
或毒理作用，决定于特定的化学结构，
具有较强的结构特异性。
?另一方面是机体对药物的作用：吸收、
分布，生物转化和排泄，表现为药物的
药代动力学性质。主要取决于药物的溶
解性、脂水分配系数、电荷等药物分子
整体的理化性质，结构特异性不强。
药代动力学性质的重要性
随着药物化学的发展及人类健康水平的不
断提高，对药物的药代动力学性质的要求越来
越高：判断一个药物的应用前景特别是市场前
景，不单纯是疗效强，毒副作用小；更要具备
良好的药代动力学性质。
肽类药物就是最典型的例子。一般来说，
体内的许多生物活性肽如内啡肽等均具有高效
低毒的特点，但是，体内不稳定，口服无效。
对药代动力学性质的要求
?给药方便,口服有效,一次或两次 /日 (消炎镇痛
药, 抗高血压药物, 抗菌药常用药 ）
?靶向分布或靶向活化：抗肿瘤药物
?起效快：抗过敏药物, 镇痛药物
?药物相互作用少：有利于联合用药, 如降脂药
与抗高血压药物的合用
?长期使用不产生耐药性：如抗菌药, 抗癌药,
抗病毒药 。
?无蓄积,如果药物或其代谢物不能通过有效途径
排出体外,会在体内蓄积,产生毒性,
二、基本概念
?药物的体内过程
?药代动力学参数
三个时相
为了表述的方便, 常把体内过程分为三个时
相,
?药剂相：片剂或胶囊崩解, 溶出, 成为可被吸收
的形式 。 药剂学研究内容 。
?药代动力相：药物吸收, 分布, 代谢与排泄 。
药代动力学研究内容 。
?药效相：药物与作用靶点相互作用, 通过刺激和
放大, 引发一系列的生物化学和生物物理变化,
导致宏观上可以观察到的活性或毒性 。 药理学或
毒理学研究内容 。
三个时相依次发生，但是可能
同时存在：如缓释药物，一部分药
物已完成分布、发挥药理作用，但
是另一部分还在释放和吸收的过程
中。特别是药代动力相和药效相一
般同时存在。
药物的体内过程
?ADME,Asorption,Distribution,Metablism,
Excretion
? 吸收：药物口服后, 进入消化道, 在不同部
位口腔, 胃, 肠吸收, 进入血液 。
?分布：进入血液的药物进入作用部位, 产生治疗作
用或毒副作用 。
?代谢转化：药物在肝脏或胃肠道通过酶催化的一系
列氧化还原反应发生生物转化 。
?排泄：药物或代谢物经肾 （ 尿 ） 或胆汁 （ 粪 ） 或
呼吸排泄 。
药代动力学参数
吸 收
?溶出度：药物分子在消化道中溶解的程度
?生物利用度：药物吸收的程度
?绝对生物利用度
?最大血药浓度
?达峰时间
分 布
?由于体内环境的非均一性 （ 血液, 组织 ）, 导致药
物浓度变化的速度不同 。 隔室 (compartment)：同一
隔室药物浓度的变化速度相同, 均相 。 一室模型：
药物进入血液迅速分布全身, 并不断被清除 。 二室
模型, 药物进入体内后, 首先快速分布于组织中,
然后进入较慢的消除过程 。
?表观分布体积 (aparent volume of distribution)：
表征药物在体内被组织摄取的能力 。 表观容积大的
药物体内存留时间较长 。
?药 物 浓 度 - 时 间 曲 线 下 面 积 ； 系 统 药 物 暴 露
（ Systemic Exposure）
?血脑屏障；蛋白结合率；分布半衰期 （ t 1/2(α)
消 除
?消除 (elimination)：原药在体内消失的过程 。 包
括肾 （ 尿 ） 或胆汁 （ 粪 ） 或呼吸排泄及代谢转化的
总和 。
?消除速率常数 （ elimination constants）, 反映
药物在体内消失的快慢 。 不完全反映药物的作用时
间 （ 代谢物也有活性 ） 。
?半寿期或半衰期 （ t1/2）,药物浓度或药量降低
50%所需的时间 。 消除半衰期 t1/2(β) ） Terminal
Half-life, Elimination Half-life。
?清除率 （ clearance,廓清率 ） 或肾清除率 （ renal
clearance）,反映药物或代谢物经肾被 排出体外
的速度 。
药物的理化性质与药代动力学
?药物的理化性质与药物吸收
?药物的理化性质与药物分布
?药物的理化性质与药物代谢
?药物的理化性质与药物排泄
药物的理化性质与吸收
?药物的吸收是药物由给药部位通过生物膜进入
血液循环的过程 。
?吸收部位：消化道 （ 口服给药, 口腔, 胃, 小
肠, 大肠 ）, 呼吸道 （ 鼻腔给药, 肺 ）,
肌肉 （ 肌肉注射 ）, 粘膜 （ 栓剂 ） 。
?吸收部位不同, 药物被吸收的程度和快慢, 有
差异 （ 静注, 肌注；皮下给药, 口服 。 ）
?共性,药物是通过生物膜吸收的 。
扩 散
?被动扩散：扩散速率与浓度梯度成正比；无
特异性；无饱和性；药物分子必须具备合适
的脂水分配系数 。 大部分化学药物是通过被
动扩散途径吸收的 。
? 膜孔扩散：分子量小于 100的物质 。
?易化扩散：需转运载体的参加, 有饱和性和
特异性；但需要一定的浓度梯度 。 如细胞摄
入葡萄糖, 甲氨蝶呤, 小肠吸收 VB12 。
转 运
?主动转运,扩散速率与浓度梯度无关；有结
构特异性 （ 机体所必需的营养分子如氨基酸,
可作为药物转运的载体 ）, 有饱和性；毋须具
备一定的脂水分配系数；是耗能过程 。
?离子对转运：强解离性的化合物如磺酸盐或季
铵盐与内源性物质结合成电荷中性的离子对,
再以被动扩散的途径通过脂质膜 。
?胞饮作用：脂肪, 油滴, 蛋白质等 。 细胞受体
介导 。
?首过效应：小肠吸收的药物经门静脉进
入肝脏, 在肝脏中代谢
?肠肝循环：肝脏中的药物随胆汁分泌到
胆囊, 再由胆囊排到小肠, 最后在小肠
吸收经门静脉进入肝脏 。
影响药物吸收的物理化学性质
?溶 解 度
?脂 溶 性
?离 解 性
?分 子 量
?主动转运,结构 \立体性质
水 溶 性
?水是药物转运的载体, 体内的介质是水 。
药物在吸收部位必须具有一定的水溶解度,
处于溶解状态, 才能被吸收 。 因此, 要求
药物有一定的水溶性 。
?极性 （ 引入极性基团可增加水溶性 ）, 晶
型 （ 对药物生物利用度的影响受到越来越
多的重视 ）, 熔点均影响溶解度, 从而影
响药物的吸收, 影响生物利用度 。
脂 溶 性
?细胞膜的双脂质层的结构, 要求药物有
一定的脂溶性才能穿透细胞膜 。 进得来
（ 一定的脂溶性 ）, 出得去 （ 一定的水
溶性 ） 。
?将易解离的基团如羧基酯化 。
?通过化学结构的修饰, 引进脂溶性的基
团或侧链, 可提高药物的脂溶性, 促进
药物的吸收, 提高生物利用度 。
离 解 度
?药物只能以分子形式通过生物膜 。
?生物膜本身带有电荷, 相吸, 进得来,
出不去；相斥：进不来 。
?离子具有水合作用, 药物分子体积增大,
不能通过生物膜微孔 。
? 因此, 离解度越大, 吸收越差 。
?离解度与药物的离解常数和吸收部位的
pH有关 。 同一药物在不同部位的解离度
不同, 吸收程度不同 。 弱酸性药物在胃
中的解离度小, 易被吸收；在肠道, 弱
碱性药物解离度小, 是弱碱性药物的主
要吸收部位 。
?强酸强碱药物及离子性药物, 难以吸收 。
但是进入细胞后也难以出来 。
分子量
? 同系列的化合物中, 分子量越小, 越易被
吸收 。
?口服有效的药物的分子量一般在 500以下 。
体内环境对药物吸收的影响
表面积, 药物停留时间, pH影响药物的吸收 。
?口腔：起效快, 直接进入循环 。 舌下含片, 口崩片 。
接触面积小, 适合小剂量药物 。
?胃：血液循环好, 停留时间长, pH偏酸 。 适合弱酸
性药物吸收 。 胃刺激 。
?小肠,pH适中, 表面积大, 停留时间长 。 首过效应 。
?大肠：表面积小；可进行药物转化
?直肠：血流较丰富, 直接进入血液, 避免胃肠道刺
激和肝脏代谢 。
药物的理化性质与分布
?药物分布是指药物透过毛细管, 离开血液
循环；借助血液的流动到达作用部位；借
助浓度的差异, 经被动扩散, 进入组织器
官中 。
?毛细血管由脂质性物质构成, 管壁上的孔
隙可自由通透水溶性的小分子或离子 。
?血脑屏障：特殊的内皮细胞构成, 没有间
隙 。 穿越血脑屏障 的药物, 一般有较
高的脂溶性 。
影响药物体内分布的因素
?亲脂性：向组织分布, 必须通过细胞膜 。
合适的脂水分配系数 。
? 电荷,带电分子难以通过细胞膜和血
脑屏障
?与组织或蛋白的结合：与血浆蛋白结合,
不能穿越细胞膜或血管壁, 不能扩散入
细胞内, 也不能被肾小球过滤, 影响分
布容积, 生物转化和排泄速度 。
血浆蛋白结合对药物分布的影响
?与血浆蛋白的结合能够维持较平稳的血药浓度,
因此调整药物分子中的非活性必须结构, 可以
改变结合与解离的平衡, 延长药物的作用时间 。
?由于这是一种非特异性结合的可逆性结合，不
直接影响疗效，但是影响药代过程，因而间接
地影响受体部位的药物有效浓度。
?不能被肾小球过滤，影响分布容积、生物转化
和排泄速度。
影响药物与血浆蛋白结合的因素
?亲脂性强的药物与组织蛋白或脂肪组织的亲和
力高, 结合较强：起长效作用 。
?烷基, 芳环基, 卤素等疏水性基团, 增加与蛋
白的结合亲和力 。
?可离解性的药物, 也可通过电荷相互作用与蛋
白结合 。
?药物的立体结构影响药物与血浆蛋白的结合 。
手性药物的不同光学异构体具有不同血浆蛋白
结合作用 。
特异性分布与靶向给药
?利用某些组织对特定配基的选择性识别和结合
作用, 将药物分子与这些配基偶联, 将药物分
子选择性投放于特定的组织, 以提高药物作用
的选择性 。
?主动靶向：如抗体导向药物；受体靶向药物
?被动靶向：利用组织的屏障作用, 将药物包裹
于脂质体或微球中, 避免药物向非作用部位分
布, 以免代谢失活或产生毒副作用 。
药物化学结构与代谢
?药物在体内发生的化学变化，就是生物转化，也就是代谢。
?从理化性质上看，药物生物转化的结果，是使
其增加极性和水溶性，以利于排泄，是机体的
一种保护性机制。
?从生物学性质上看，药物的代谢物的可能失去
活性，也可能提高活性或产生毒性；特别是代
谢的中间体，化学活性较强，可能具有较强的
毒副作用。
药物的生物转化的过程
?第一步, 通过氧化, 还原或水解作用, 在分
子结构中引入 （ 氧化 ） 或暴露出 （ 还原或水
解 ） 极性基团, 如,-OH,-COOH,-SH,-
NH2等 。
?氧化作用有可能形成活性产物如环磷酰胺就
是通过氧化代谢形成活性代谢物而发挥抗癌
作用的；也可能产生毒副作用 。
?第二步：极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸、
甘氨酸或谷胱甘肽共价结合，生成极性
大、易溶于水和易排出体外的结合物。
这是解毒过程。
药物代谢对药学性质的影响
药物代谢的结果是药物的失活、活化或
产生新的毒性。
?由于代谢酶的个体差异, 会引起药效或毒性的
个体差异, 造成药学性质的不可预测性
?由于不同药物共用同一种代谢酶, 引起药物的
相互作用
?由于代谢一般在肝脏进行, 代谢过程中会产生
化学活性较高的中间体, 从而带来肝脏毒性 。
影响药物代谢的因素
?年龄, 种属, 遗传, 性别等的不同, 药
物代谢酶的种类和数量会有所不同 。
?药物对代谢酶也有诱导或抑制作用, 从
而产生耐药性和药物相互作用 。
?立体化学性质,代谢酶的高度立体特异性
?代谢机理相同的药物, 合并用药时,
药代动力学性质会发生改变, 产生
药物相互作用 。 肝功能异常, 也会
影响药物的药代动力学性质 。
药物的化学结构与消除
一,药物经肾排泄
?肾小球过滤 游离状态的药物及代谢物都能
被肾小球过滤；过滤速度取决于游离药物的浓
度, 没有结构特异性 。
? 肾小管的主动分泌：与分配系数有关, 有饱和
性 。
?肾小管的重吸收：不带电荷的药物分子穿越肾
小管上皮细胞的脂质膜, 又回到血液 。 为被动
扩散过程 。 与极性, 电荷, 解离度, 脂溶性等
有关 。
?可影响药物的作用时间 。
?排泄途径机理相同的药物, 合并用药时,
药代动力学性质也会发生改变, 生药物
相互作用 。
?肾功能的异常会引起药物蓄积, 产生毒
副作用 。
药物经胆汁排除
?具有极性基团, 分子量较大 。
?与葡萄糖醛酸等结合, 由胆汁排泄 。
?结合物水解, 被小肠吸收, 进入肠肝循
环 。
药代动力学与新药设计
?优化药代动力学性质, 是药物设计的重要内容
之一 。
?通过结构改造或分子设计优化药物的吸收与分
布, 能够突破国外专利保护药 。 一般来说, 对
药代动力学性质的优化, 不涉及药物的基本结
构, 因此, 成功的几率较高, 有可能以最小的
成本, 获得具有自主知识产权的药物 。
?根据代谢研究的结果, 进行结构优化, 实现药
代性质的可预测性或可控性, 减少个体差异和
药物相互作用 。
从代谢物中发现先导物或药物
? 代谢物作为药物起效更快 (本身即为
活性形式 ),作用更强或副作用更小,
药物相互作用小 （ 毋需进一步代
谢 ） 。 如从特非那定到非索那定,
氯雷他定到 Desloratadine,阿司咪
唑到降阿司咪唑, 西沙必利到降西
沙必利,
OH
N
O H
O H
C H
3
CH
3
O
C H
3
OH
N
O H
C H
3
CH
3
T E R F E N A D I N E
F E X O F E N A D I N E
F
N
N
N H
N H
F
N
N
N H
N
A S T E M I Z O L E
N O R A S T E M I Z O L E
根据药物代谢机理设计前药或软药
?提高生物利用度 。
?靶向释放：利用靶组织或靶器官特有的酶或 pH
的差异, 实现前体药物的定位水解, 以提高作
用的选择性 。
? 抗肿瘤药物研究中的酶 -前体药物疗法：将酶
（ 体内没有 ） 选择性投放 （ 抗体导向或受体靶
向 ） 或表达 （ 基因靶向 ） 于靶组织, 前体药物
水解, 释放细胞毒药物分子 。
改善生物利用度
N
N
N
N
N H
2
O
P
O
O
O
O
O
O
O
N
N
N
N
N H
2
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P
O
O H
OH
N
N
N
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2
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N
N
N
N
N H
2
O
P
O
O H
OH
a d e f o v i r d i p iv o x i l
a d e f o v i r
Teno f ov i r
Teno f ov i r D i soprox i l
设计软药, 实现可控代谢
降糖药的设计：起效快, 作用
时间短, 更生理性地调节血糖水平 。
瑞格列奈和那格列奈起效快, 药
效时间短, 能够有效控制餐后血糖
的升高, 同时避免低血糖和肥胖的
副作用, 被称为象胰岛一样思考的
药物 。
延长作用时间
N
H
OH
OH
O H
O
3 2
对代谢部位的封闭或预活化
?根据药代动力学的研究结果,封闭药物代
谢位点,阻断不利的药物代谢 。 如苯环上
氟取代以阻断苯环上不利的代谢
?事先引入代谢基团,如羟基等, 提高药
物活性或加快起效时间 。
药代动力学筛选
?临床前药代动力学的评价已经越来
越早的介入药物开发研究的过程,
?体外药效学 -体内药效学 -安全性 -药
代动力学
?体外药效学 -药代动力学 -体内药效
学 -安全性
先导化合物优化的传统模式
平行评价策略
计算机辅助的药代动力学筛选
?与高通量药效学筛选技术的发展相似，，
高通量药代动力学筛选的方法也正在建
立，并得到应用。
?同样，为了提高药物设计的科学性，发
展了计算机辅助虚拟筛选技术，药代动
力学的虚拟筛选技术也已经受到药物化
学家的重视。
将复杂的药代动力学过程分解
建立和优化模型
通过模型进行虚拟筛选
降脂新药 Enzetimbe的发现
一、前言
二、基本概念
三、药物的理化性质与药代动力学
四、药代动力学与新药设计
一、前言
?药物 -机体相互作用
?药代动力学性质的重要性
?对药代动力学性质的要求
药物 -机体相互作用
?一方面是药物对机体的作用，产生药效、
毒性或副作用，表现为药物的药理作用
或毒理作用，决定于特定的化学结构，
具有较强的结构特异性。
?另一方面是机体对药物的作用：吸收、
分布，生物转化和排泄，表现为药物的
药代动力学性质。主要取决于药物的溶
解性、脂水分配系数、电荷等药物分子
整体的理化性质，结构特异性不强。
药代动力学性质的重要性
随着药物化学的发展及人类健康水平的不
断提高，对药物的药代动力学性质的要求越来
越高：判断一个药物的应用前景特别是市场前
景，不单纯是疗效强，毒副作用小；更要具备
良好的药代动力学性质。
肽类药物就是最典型的例子。一般来说，
体内的许多生物活性肽如内啡肽等均具有高效
低毒的特点，但是，体内不稳定，口服无效。
对药代动力学性质的要求
?给药方便,口服有效,一次或两次 /日 (消炎镇痛
药, 抗高血压药物, 抗菌药常用药 ）
?靶向分布或靶向活化：抗肿瘤药物
?起效快：抗过敏药物, 镇痛药物
?药物相互作用少：有利于联合用药, 如降脂药
与抗高血压药物的合用
?长期使用不产生耐药性：如抗菌药, 抗癌药,
抗病毒药 。
?无蓄积,如果药物或其代谢物不能通过有效途径
排出体外,会在体内蓄积,产生毒性,
二、基本概念
?药物的体内过程
?药代动力学参数
三个时相
为了表述的方便, 常把体内过程分为三个时
相,
?药剂相：片剂或胶囊崩解, 溶出, 成为可被吸收
的形式 。 药剂学研究内容 。
?药代动力相：药物吸收, 分布, 代谢与排泄 。
药代动力学研究内容 。
?药效相：药物与作用靶点相互作用, 通过刺激和
放大, 引发一系列的生物化学和生物物理变化,
导致宏观上可以观察到的活性或毒性 。 药理学或
毒理学研究内容 。
三个时相依次发生，但是可能
同时存在：如缓释药物，一部分药
物已完成分布、发挥药理作用，但
是另一部分还在释放和吸收的过程
中。特别是药代动力相和药效相一
般同时存在。
药物的体内过程
?ADME,Asorption,Distribution,Metablism,
Excretion
? 吸收：药物口服后, 进入消化道, 在不同部
位口腔, 胃, 肠吸收, 进入血液 。
?分布：进入血液的药物进入作用部位, 产生治疗作
用或毒副作用 。
?代谢转化：药物在肝脏或胃肠道通过酶催化的一系
列氧化还原反应发生生物转化 。
?排泄：药物或代谢物经肾 （ 尿 ） 或胆汁 （ 粪 ） 或
呼吸排泄 。
药代动力学参数
吸 收
?溶出度：药物分子在消化道中溶解的程度
?生物利用度：药物吸收的程度
?绝对生物利用度
?最大血药浓度
?达峰时间
分 布
?由于体内环境的非均一性 （ 血液, 组织 ）, 导致药
物浓度变化的速度不同 。 隔室 (compartment)：同一
隔室药物浓度的变化速度相同, 均相 。 一室模型：
药物进入血液迅速分布全身, 并不断被清除 。 二室
模型, 药物进入体内后, 首先快速分布于组织中,
然后进入较慢的消除过程 。
?表观分布体积 (aparent volume of distribution)：
表征药物在体内被组织摄取的能力 。 表观容积大的
药物体内存留时间较长 。
?药 物 浓 度 - 时 间 曲 线 下 面 积 ； 系 统 药 物 暴 露
（ Systemic Exposure）
?血脑屏障；蛋白结合率；分布半衰期 （ t 1/2(α)
消 除
?消除 (elimination)：原药在体内消失的过程 。 包
括肾 （ 尿 ） 或胆汁 （ 粪 ） 或呼吸排泄及代谢转化的
总和 。
?消除速率常数 （ elimination constants）, 反映
药物在体内消失的快慢 。 不完全反映药物的作用时
间 （ 代谢物也有活性 ） 。
?半寿期或半衰期 （ t1/2）,药物浓度或药量降低
50%所需的时间 。 消除半衰期 t1/2(β) ） Terminal
Half-life, Elimination Half-life。
?清除率 （ clearance,廓清率 ） 或肾清除率 （ renal
clearance）,反映药物或代谢物经肾被 排出体外
的速度 。
药物的理化性质与药代动力学
?药物的理化性质与药物吸收
?药物的理化性质与药物分布
?药物的理化性质与药物代谢
?药物的理化性质与药物排泄
药物的理化性质与吸收
?药物的吸收是药物由给药部位通过生物膜进入
血液循环的过程 。
?吸收部位：消化道 （ 口服给药, 口腔, 胃, 小
肠, 大肠 ）, 呼吸道 （ 鼻腔给药, 肺 ）,
肌肉 （ 肌肉注射 ）, 粘膜 （ 栓剂 ） 。
?吸收部位不同, 药物被吸收的程度和快慢, 有
差异 （ 静注, 肌注；皮下给药, 口服 。 ）
?共性,药物是通过生物膜吸收的 。
扩 散
?被动扩散：扩散速率与浓度梯度成正比；无
特异性；无饱和性；药物分子必须具备合适
的脂水分配系数 。 大部分化学药物是通过被
动扩散途径吸收的 。
? 膜孔扩散：分子量小于 100的物质 。
?易化扩散：需转运载体的参加, 有饱和性和
特异性；但需要一定的浓度梯度 。 如细胞摄
入葡萄糖, 甲氨蝶呤, 小肠吸收 VB12 。
转 运
?主动转运,扩散速率与浓度梯度无关；有结
构特异性 （ 机体所必需的营养分子如氨基酸,
可作为药物转运的载体 ）, 有饱和性；毋须具
备一定的脂水分配系数；是耗能过程 。
?离子对转运：强解离性的化合物如磺酸盐或季
铵盐与内源性物质结合成电荷中性的离子对,
再以被动扩散的途径通过脂质膜 。
?胞饮作用：脂肪, 油滴, 蛋白质等 。 细胞受体
介导 。
?首过效应：小肠吸收的药物经门静脉进
入肝脏, 在肝脏中代谢
?肠肝循环：肝脏中的药物随胆汁分泌到
胆囊, 再由胆囊排到小肠, 最后在小肠
吸收经门静脉进入肝脏 。
影响药物吸收的物理化学性质
?溶 解 度
?脂 溶 性
?离 解 性
?分 子 量
?主动转运,结构 \立体性质
水 溶 性
?水是药物转运的载体, 体内的介质是水 。
药物在吸收部位必须具有一定的水溶解度,
处于溶解状态, 才能被吸收 。 因此, 要求
药物有一定的水溶性 。
?极性 （ 引入极性基团可增加水溶性 ）, 晶
型 （ 对药物生物利用度的影响受到越来越
多的重视 ）, 熔点均影响溶解度, 从而影
响药物的吸收, 影响生物利用度 。
脂 溶 性
?细胞膜的双脂质层的结构, 要求药物有
一定的脂溶性才能穿透细胞膜 。 进得来
（ 一定的脂溶性 ）, 出得去 （ 一定的水
溶性 ） 。
?将易解离的基团如羧基酯化 。
?通过化学结构的修饰, 引进脂溶性的基
团或侧链, 可提高药物的脂溶性, 促进
药物的吸收, 提高生物利用度 。
离 解 度
?药物只能以分子形式通过生物膜 。
?生物膜本身带有电荷, 相吸, 进得来,
出不去；相斥：进不来 。
?离子具有水合作用, 药物分子体积增大,
不能通过生物膜微孔 。
? 因此, 离解度越大, 吸收越差 。
?离解度与药物的离解常数和吸收部位的
pH有关 。 同一药物在不同部位的解离度
不同, 吸收程度不同 。 弱酸性药物在胃
中的解离度小, 易被吸收；在肠道, 弱
碱性药物解离度小, 是弱碱性药物的主
要吸收部位 。
?强酸强碱药物及离子性药物, 难以吸收 。
但是进入细胞后也难以出来 。
分子量
? 同系列的化合物中, 分子量越小, 越易被
吸收 。
?口服有效的药物的分子量一般在 500以下 。
体内环境对药物吸收的影响
表面积, 药物停留时间, pH影响药物的吸收 。
?口腔：起效快, 直接进入循环 。 舌下含片, 口崩片 。
接触面积小, 适合小剂量药物 。
?胃：血液循环好, 停留时间长, pH偏酸 。 适合弱酸
性药物吸收 。 胃刺激 。
?小肠,pH适中, 表面积大, 停留时间长 。 首过效应 。
?大肠：表面积小；可进行药物转化
?直肠：血流较丰富, 直接进入血液, 避免胃肠道刺
激和肝脏代谢 。
药物的理化性质与分布
?药物分布是指药物透过毛细管, 离开血液
循环；借助血液的流动到达作用部位；借
助浓度的差异, 经被动扩散, 进入组织器
官中 。
?毛细血管由脂质性物质构成, 管壁上的孔
隙可自由通透水溶性的小分子或离子 。
?血脑屏障：特殊的内皮细胞构成, 没有间
隙 。 穿越血脑屏障 的药物, 一般有较
高的脂溶性 。
影响药物体内分布的因素
?亲脂性：向组织分布, 必须通过细胞膜 。
合适的脂水分配系数 。
? 电荷,带电分子难以通过细胞膜和血
脑屏障
?与组织或蛋白的结合：与血浆蛋白结合,
不能穿越细胞膜或血管壁, 不能扩散入
细胞内, 也不能被肾小球过滤, 影响分
布容积, 生物转化和排泄速度 。
血浆蛋白结合对药物分布的影响
?与血浆蛋白的结合能够维持较平稳的血药浓度,
因此调整药物分子中的非活性必须结构, 可以
改变结合与解离的平衡, 延长药物的作用时间 。
?由于这是一种非特异性结合的可逆性结合，不
直接影响疗效，但是影响药代过程，因而间接
地影响受体部位的药物有效浓度。
?不能被肾小球过滤，影响分布容积、生物转化
和排泄速度。
影响药物与血浆蛋白结合的因素
?亲脂性强的药物与组织蛋白或脂肪组织的亲和
力高, 结合较强：起长效作用 。
?烷基, 芳环基, 卤素等疏水性基团, 增加与蛋
白的结合亲和力 。
?可离解性的药物, 也可通过电荷相互作用与蛋
白结合 。
?药物的立体结构影响药物与血浆蛋白的结合 。
手性药物的不同光学异构体具有不同血浆蛋白
结合作用 。
特异性分布与靶向给药
?利用某些组织对特定配基的选择性识别和结合
作用, 将药物分子与这些配基偶联, 将药物分
子选择性投放于特定的组织, 以提高药物作用
的选择性 。
?主动靶向：如抗体导向药物；受体靶向药物
?被动靶向：利用组织的屏障作用, 将药物包裹
于脂质体或微球中, 避免药物向非作用部位分
布, 以免代谢失活或产生毒副作用 。
药物化学结构与代谢
?药物在体内发生的化学变化，就是生物转化，也就是代谢。
?从理化性质上看，药物生物转化的结果，是使
其增加极性和水溶性，以利于排泄，是机体的
一种保护性机制。
?从生物学性质上看，药物的代谢物的可能失去
活性，也可能提高活性或产生毒性；特别是代
谢的中间体，化学活性较强，可能具有较强的
毒副作用。
药物的生物转化的过程
?第一步, 通过氧化, 还原或水解作用, 在分
子结构中引入 （ 氧化 ） 或暴露出 （ 还原或水
解 ） 极性基团, 如,-OH,-COOH,-SH,-
NH2等 。
?氧化作用有可能形成活性产物如环磷酰胺就
是通过氧化代谢形成活性代谢物而发挥抗癌
作用的；也可能产生毒副作用 。
?第二步：极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸、
甘氨酸或谷胱甘肽共价结合，生成极性
大、易溶于水和易排出体外的结合物。
这是解毒过程。
药物代谢对药学性质的影响
药物代谢的结果是药物的失活、活化或
产生新的毒性。
?由于代谢酶的个体差异, 会引起药效或毒性的
个体差异, 造成药学性质的不可预测性
?由于不同药物共用同一种代谢酶, 引起药物的
相互作用
?由于代谢一般在肝脏进行, 代谢过程中会产生
化学活性较高的中间体, 从而带来肝脏毒性 。
影响药物代谢的因素
?年龄, 种属, 遗传, 性别等的不同, 药
物代谢酶的种类和数量会有所不同 。
?药物对代谢酶也有诱导或抑制作用, 从
而产生耐药性和药物相互作用 。
?立体化学性质,代谢酶的高度立体特异性
?代谢机理相同的药物, 合并用药时,
药代动力学性质会发生改变, 产生
药物相互作用 。 肝功能异常, 也会
影响药物的药代动力学性质 。
药物的化学结构与消除
一,药物经肾排泄
?肾小球过滤 游离状态的药物及代谢物都能
被肾小球过滤；过滤速度取决于游离药物的浓
度, 没有结构特异性 。
? 肾小管的主动分泌：与分配系数有关, 有饱和
性 。
?肾小管的重吸收：不带电荷的药物分子穿越肾
小管上皮细胞的脂质膜, 又回到血液 。 为被动
扩散过程 。 与极性, 电荷, 解离度, 脂溶性等
有关 。
?可影响药物的作用时间 。
?排泄途径机理相同的药物, 合并用药时,
药代动力学性质也会发生改变, 生药物
相互作用 。
?肾功能的异常会引起药物蓄积, 产生毒
副作用 。
药物经胆汁排除
?具有极性基团, 分子量较大 。
?与葡萄糖醛酸等结合, 由胆汁排泄 。
?结合物水解, 被小肠吸收, 进入肠肝循
环 。
药代动力学与新药设计
?优化药代动力学性质, 是药物设计的重要内容
之一 。
?通过结构改造或分子设计优化药物的吸收与分
布, 能够突破国外专利保护药 。 一般来说, 对
药代动力学性质的优化, 不涉及药物的基本结
构, 因此, 成功的几率较高, 有可能以最小的
成本, 获得具有自主知识产权的药物 。
?根据代谢研究的结果, 进行结构优化, 实现药
代性质的可预测性或可控性, 减少个体差异和
药物相互作用 。
从代谢物中发现先导物或药物
? 代谢物作为药物起效更快 (本身即为
活性形式 ),作用更强或副作用更小,
药物相互作用小 （ 毋需进一步代
谢 ） 。 如从特非那定到非索那定,
氯雷他定到 Desloratadine,阿司咪
唑到降阿司咪唑, 西沙必利到降西
沙必利,
OH
N
O H
O H
C H
3
CH
3
O
C H
3
OH
N
O H
C H
3
CH
3
T E R F E N A D I N E
F E X O F E N A D I N E
F
N
N
N H
N H
F
N
N
N H
N
A S T E M I Z O L E
N O R A S T E M I Z O L E
根据药物代谢机理设计前药或软药
?提高生物利用度 。
?靶向释放：利用靶组织或靶器官特有的酶或 pH
的差异, 实现前体药物的定位水解, 以提高作
用的选择性 。
? 抗肿瘤药物研究中的酶 -前体药物疗法：将酶
（ 体内没有 ） 选择性投放 （ 抗体导向或受体靶
向 ） 或表达 （ 基因靶向 ） 于靶组织, 前体药物
水解, 释放细胞毒药物分子 。
改善生物利用度
N
N
N
N
N H
2
O
P
O
O
O
O
O
O
O
N
N
N
N
N H
2
O
P
O
O H
OH
N
N
N
N
N H
2
O
P
O
O
O
O
O
O
O
N
N
N
N
N H
2
O
P
O
O H
OH
a d e f o v i r d i p iv o x i l
a d e f o v i r
Teno f ov i r
Teno f ov i r D i soprox i l
设计软药, 实现可控代谢
降糖药的设计：起效快, 作用
时间短, 更生理性地调节血糖水平 。
瑞格列奈和那格列奈起效快, 药
效时间短, 能够有效控制餐后血糖
的升高, 同时避免低血糖和肥胖的
副作用, 被称为象胰岛一样思考的
药物 。
延长作用时间
N
H
OH
OH
O H
O
3 2
对代谢部位的封闭或预活化
?根据药代动力学的研究结果,封闭药物代
谢位点,阻断不利的药物代谢 。 如苯环上
氟取代以阻断苯环上不利的代谢
?事先引入代谢基团,如羟基等, 提高药
物活性或加快起效时间 。
药代动力学筛选
?临床前药代动力学的评价已经越来
越早的介入药物开发研究的过程,
?体外药效学 -体内药效学 -安全性 -药
代动力学
?体外药效学 -药代动力学 -体内药效
学 -安全性
先导化合物优化的传统模式
平行评价策略
计算机辅助的药代动力学筛选
?与高通量药效学筛选技术的发展相似，，
高通量药代动力学筛选的方法也正在建
立，并得到应用。
?同样，为了提高药物设计的科学性，发
展了计算机辅助虚拟筛选技术，药代动
力学的虚拟筛选技术也已经受到药物化
学家的重视。
将复杂的药代动力学过程分解
建立和优化模型
通过模型进行虚拟筛选
降脂新药 Enzetimbe的发现
