新药药代动力学中的若干问题
孙 瑞 元
241001 安徽 芜湖 皖南医学院 0553-5738350
一 新药药代学的现行规定
1 动物药代
化学药,生物药, (资料 27)
1类全新, 单次 (3个剂量 ),多次,口服者加食物影响,
CT曲线,药代特征,药代参数,
组织分布,血浆蛋白结合,
消除 (尿,粪,胆 ),结构转化,药酶影响,
4类改根, 单次为主,
2类新途,5类改根 (第 20条说明 )
速,缓,控释者,做单次多次
中药,天然药, (资料 28)
1,4类,新单体有效成分,同化学药
6类, (第 8,9 项说明,未提动物药代 )
2 人体药代
化学药,生物药,
1类全新,全做,单次,多次,3个剂量 + 临床
2类新途, 同上 + 临床
3类国内新,单次,多次,(临床剂量 ) + 临床
4类改根, 同上 + 临床
5类改剂, 特释做单次多次药代对比 + 临床
中药,天然药,
1类中有效成分单体, 全做,同化学药
*己获境外上市许可者,做人体药代 + 临床
二 药代学的基础背景
1 药代学 药物代谢动力学,药动学,PK
研究药物的吸收 (A),分布 (D),化学转化 (M),
消除 (E)等体内过程的规律 (ADME),
2 临床意义
保障用药的有效性和安全性
I期, 决定给药方案,用法,用量,间隔时间
证实速释,缓释,控释特征,
II期, 肝功差,肾功差,老人,进食影响
III期, 种族,代谢物,对药酶的干扰
3 C-T 曲线
IV-1室
NV-2室 NV-1室
IV-2室
4 房室模型
一室模型 二室模型
ka---吸收速率常数 ke,k10--消除速率常数
k12--1室到 2室的 k k21-----2室到 1室的 k
Vd---表观分布容积 V1----1室的分布容积
ka
ke
ka
k10
k21
k12 Vd V2 V1
5 药代动力学参数及其意义
1吸收 AUC 反映吸收程度 Ka反映吸收速度
2分布 Vd 是表观分布容积,
Vd接近 0.1 L/kg说明药物主要在血中
Vd>>1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象
3消除 包括排泄及代谢,ke,β 是消除速率常数
T1/2,T1/2β,CL反映药物的消除速度,
4尿排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时
过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用
该药易出现药物相互干扰,联用时应注意
5个体差异 AUC,Vd及 T1/2的变异系数大于 50%者,
临床用药时应注意剂量调控,
AUC*
AUC
AUC*+
AUC+
四种曲线下面积 AUC
Cmax,Tmax
Cp,Tp
C = D / Vd Vd = D / C Vd = 体内药量 /血中浓度
动物体重 10kg
A药 10mg iv,血浓 1mg/L,Vd=10L(1 L/kg) 药物全身分布
B药 10mg iv,血浓 10mg/L,Vd=1L(0.1 L/kg) 药物只在血中
C药 10mg iv,血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 药物浓集到某脏器
实际上 10kg动物不可能是 1L或 100L的容积,故称, 表观分布容积,
Vd 表观分布容积
C-T
曲线
lnC-T
曲线
一室 (少见 ) 二室 (多数药物 ) 三室 (与内源物相近者 )
在 lnC-T曲线中,便于直观分辨房室情况,
决定用药间隔的半衰期, 一室 T1/2,二室 T1/2β,三室 T1/2γ
现主张统一用 T1/2z 终末半衰期
6 数据的选择
1) AUC,有四种
AUC(0-t)梯形计算值
AUC(0-∞) 梯形计算值
AUC*(0-t)积分拟合值
AUC*(0-∞) 积分拟合值
2) Cmax,有两种 实测值 (Cmax),拟合值 (Cp)
3) Tmax,有两种 实测值 (Tmax),拟合值 (Tp)
4) Vd,有两种 以 kg计算,如 2 L/kg
以人计算,如 120 L
7 主要参数
1)房室模型参数
血样
静注, 零时血浓 (C0) Ke T1/2 Vd Cl AUC
非静注, Cp Tp Ka Ke T1/2 Vd Cl AUC
符合二房室模型者,还应报告 T1/2α T 1/2β
尿样
排出累加曲线,尿排总量,尿排率
2)非房室模型 (统计距 )参数
FDA规定要报,DFDA规定生物利用度要报
不受房室数的限制,客观性强,信息量少
AUC (Area Under Curve)
是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比
MRT (Mean Residence Time)
是平均滞留时间, 与终末半衰期类似,
VRT (Variance of Residence Time)
是滞留时间的方差
MAT (mean adsorption Time)
是平均吸收时间,与吸收半衰期类似,
3)非线性模型的参数
某些药物的消除有限速因素,当浓度很高时只能
限速消除,不能按浓度比例消除,称为,非线性药代,
其模型方程是米氏方程,
dC/dt = - Vm*C/(Km+C)
其药代学特征是,静注的 lnC-T曲线
开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线
其药代参数是,
Vm 最大消除速率,反映限速时的消除速率
Km 米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度
ln C-T曲线
C-T曲线
线性
C-T图上恒
为曲线
线性
lnC-T图上
恒为直线
非线性 lnC-T图上
曲线为主,低段 趋 直线
非线性 C-T图上
直线为主,低段趋曲线
9 药代动力学特征
线性或非线性动力学的比较
线性 非线性
AUC 与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系
与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加
T1/2 基本不变 大剂量时,T1/2延长
Cmax 与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加
模型 房室模型 非线性模型
动力学 一级动力学 零级动力学
C-T图 曲线 直线
lnC-T图 直线 曲线
消除特点 恒比消除 恒量消除
浓度变化 无关 高段非线性,低段趋线性
药物 多数药物 少数药物
线性或非线性动力学的比较
线性 非线性
AUC 与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系
与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加
T1/2 基本不变 大剂量时,T1/2延长
Cmax 与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加
模型 房室模型 米氏方程模型
动力学 一级动力学 非线性动力学
先零级,后一级
C-T图 曲线 先直线后曲线
lnC-T图 直线 先曲线后直线
药物 多数药物 少数药物
(二 ) 样本浓度测定
1 方法学论证 方法学探索试验的报告
标准品及内标的来源和纯度
标准曲线 线性范围,涵盖实测浓度,R>
灵敏度 最低检出限,能测 3-5个 t1/2,或峰值的 1/10
特异性 干扰峰能分开
精密度 日内及日间差异 (3个浓度 X5次,RSD<15%)
准确度 (相对回收率 ) 3个浓度 X3次,RSD<15%
回收率 (绝对回收率 ) 3个浓度,均 >50%
稳定性 样本保存条件及时间的论证
可靠性 随行标准曲线,质控管,生物法重复 2次
规范性 图谱整理,按规定的统一编号
2 特殊情况
用腹腔注射,麻醉时,应说明理由及方法
国内三家证明无法检测,可申请暂时免做
拟合失败,与数值偏离有关,一是拟合不出,
一是拟合出负值,这时有理由可舍去一点不用,
所有不用之点要加括号,并说明理由
1)离群值,
同时间点的 M± 2.5SD 之外者,可加括号不用,
但该点在前后点之中间者,则应留用,
2)中间缺失数据, 如凝血,溶血,或测不出
允许说明理由,该点加括号,不用,
平台假象
滞后现象
尾点反跳现象
双峰现象
(四 ) 药代计算
1 主要软件
NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21,
DAS,APK… 等软件
注意合法性,合理性,公认性
2 批处理
先用典型或多点的数据选择最佳房室模型
再按此模型进行统一计算,求均数标准差
3 现规定房室模型及统计矩参数都要报告
4 对大剂量组要做非线性分析,判断药代特征,
(五 ) 药代试验中的注意事项
1 注意饮食对试验的干扰
食物种类,碳酸,酸性或合醇饮料,依从性
2 注意环境对试验的干扰
剧烈活动,终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻
3 注意观察不良反应
药代动力学试验时,应观察记录不良反应
5 注意检测方法的可靠性
线性范围,最低检出限,塔板数,日间差,日内差
预期最高最低血浓范围,标准曲线的适时性,
参比药的选择及理由,内标的选用及理由
血样保存的条件及影响因素,
6 注意预试信息
AUC（ 0-tn)/auc(0-inf)是否大于 80%
末次药浓是否小于药峰浓度中的 10%
取样点是否合适,药峰附近如何增点
清洗期是否足够长
7 注意分布研究
时相性及再分布现象
血液,筋膜的干扰,脏器的取材,吸干,匀浆
(六 ) 缓控释制剂
1缓控释制剂必须做单次及多次药代
2多次药代应达到稳态
5-7个半衰期后,取到 3个谷浓度
3末次给药后要做系列性的浓度测定
4要报告稳态时 AUCss,Cav平均浓度,DF波动度
DF=(Cmax-Cmin)/Cav AUCss
Cav
Cmax
Cmin
Cav=AUCss/τ
τ
缓释制剂应考虑释放速率 (Kr)问题
Kr ka ke
常被误认为吸收很慢,消除更慢,其实药物本身未变,其
吸收和消除与普通制剂是一样的,
只是加了缓释剂,释放一点吸收一点,
体内药少时,消除很少,血浓渐次上升,
血浓高了,消除也多一些,一面释放吸收,一面消除,达到
平衡,血浓稳定,以后,释放渐少,血浓才慢慢下降,
所以主导血浓的因素是释放速率,
释放
部位
胃肠
粘膜
体
液
缓释制剂 普通制剂
三 人体药代
1 受试对象 健康志愿者,必要时可用患病志愿者,
男女兼有,19-45岁,相差 <10岁,
体重在标准体重 ± 10%,体重指数在 20-27,
体重指数 = 体重 kg/(身高 M)2
注意观察,取样,监护,饮食的一致性
避免含醇及含炭酸饮料的干扰
2 测定方法 选用专一性强灵敏度高,误差小者
注意标准品及内标的来源和纯度
九项指标, 标准曲线,灵敏度,特异性,精密度,
准确度,回收率,稳定性,可靠性,规范性
3 试验药物 应是经药检合格的同批号制剂
4 试验设计
剂量在临床有效量及耐受量范围内
至少 3个剂量,每组 8-12人,可同时试验
先初试 2 人做 13-16点,每转折段选 3-4点
研究中血样一般不得少于 10点 (11-13个点 )
静注者取零时血药浓度 (Co)
尿样应在用药前排空尿液
每隔 2-4h 一次,收取 24-48h的尿样
记录尿量,取一定容量尿液,冷冻备用
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0 6 12 18 24
先初试 2 人,各测 15点,选出
0.5 1 1.5 2 2.5 3 4 8 12 24
较合适的 10个点 (黄实心点 )
3 药物代谢动力学计算
由每个受试者的各时间的血药浓度
分别绘出血浓 -时间曲线 (CT曲线 )
先计算每人的药物代谢动力学参数
再计算均数及标准差,不宜用血浓均值
用 NOMEN,PCNOLIN,3P87/97,DAS软件
注意合法性,注意 AUC有四种计算法
0
5
10
AUC*
AUC
AUC*+
AUC+
四种 AUC
6 人体药物代谢动力学总结
(1)主要参数
血样 静注者报告 零时血药浓度 (C0),V,Cl
非静注者报告 Cp,Tp,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC
符合二房室模型者,还应报告 T1/2α,T 1/2β
尿样 24h(48h)内尿中原型药物排出累加曲线,
尿排总量及占给药总量的百分率 (尿排率 ),
(2)药代动力学特征
房室模型 线性或非线性动力学
线性 T1/2基本相同,AUC Cmax 与剂量呈正比
非线性 大剂量时,T1/2明显延长
AUC Cmax 与剂量呈超比例增加
1
10
100
1000
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
150
1
10
100
1000
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
160
80
40
20
10
5
2.5
1.25
非线 性
线 性
ln C
限速消除 (20mg/L)/h
(3)体内过程分析
吸收 AUC 反映吸收程度 Ka是吸收速率常数
分布 Vd 是表观分布容积,有 L,L/L/kg两种表达
Vd 在 0.1 L/kg 左右常说明药物主要在血中
Vd >1 L/kg 则说明该药有脏器浓集现象,
消除 ke,β 是消除速率常数
T1/2,T1/2β,Cl 反映药物的消除速度,
尿排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时
过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用
该药易出现药物相互干扰,联用时应注意,
个体差异 AUC,Vd及 T1/2的变异系数大于 50%者,
临床用药时应注意剂量调控,
7 临床给药方案的制定
(1)根据耐受性试验及临床适应症,确定给药剂量
(2)根据药代动力学,确定用药间隔时间,
注意药效与血浓并不一定相平行
(3)根据不良反应的种类,确定临床研究时重点
观察的项目和检测频率
(4)根据不良反应及肾排率,确定入组标准,排除
标准,对肝,肾,心,血象等功能情况的限定
九 人体药动学研究中应注意的问题
(1) 注意饮食对试验的干扰
食物种类,炭酸,酸性或合醇饮料
(2) 注意环境对试验的干扰
剧烈活动,终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻
(3) 注意观察不良反应
药代动力学试验时,应观察记录不良反应
(4) 耐受性试验与人体药代同步进行的问题
原则上应分别进行
在初步了解耐受性后,可在后续受试者同步
进行药代动力学试验,
四 动物药代
三 动物药代动力学
(一 )试验设计
1 动物种类 家犬为主,不用兔,可用大鼠
2 剂量组 至少 3个剂量,以便分析药代特征
3 例数 每组 6-10 例,雌雄各半，同步试验,
4 准备 前一周体验，驱虫，前 12h禁食不禁水
5 麻醉 最好不麻醉，必要时浅麻醉
6 给药
1)药液灌胃
先灌生理盐水 10ml(犬 )2ml(大鼠 )
再灌药液或混悬液 40ml(犬 )5ml(大鼠 )
再灌 50ml(3ml)生理盐水,压管抽出,
2)药片灌胃
用血管钳送到咽后壁,再灌盐水,压管抽出,
3)静注
用下肢隐静脉 (颈外静脉 )可手术暴露,
个别情况可腹腔注射,不用皮下注射,
7 取血 预先制备肝素附壁管抗凝
总采血量不超过体重的 1/100,
犬 颈外静脉,上腔静脉,舌下静脉
鼠 颈外静脉,尾静脉 (允许减压加温 )
8 专人计时 先制表,处理后填入操作人姓名
9 编号 编好取用,专人发管收管
药名,剂量号,动物号,(周期号 ),时间序号
如 ( A3-2-1-5,B6-13-2-5等 )
10 血样点 血样一般不少于 10点,每段 3-4点,
初试 2 例,静注者取零时血药浓度 (C0)
(二 ) 报告内容
1 药代特征及药代参数,与人体药代相同
对水溶性药物提供绝对生物利用度 (口服吸收率 )
F = AUCNV / AUCIV
2 组织分布 12 种脏器组织的 3个时相的药浓
3 血浆蛋白结合率 3个浓度,重复 3次
4 排泄试验 测 3个时相的尿,粪,胆汁中药浓
每个时间点,用 5头动物的数据
由肾排泄者算肾排量,肾排速率
5 活性代谢物及其药代 (创新药加做 )
6 对药酶的影响 (创新药加做 )
结束，谢谢 ！
孙瑞元
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