药物制剂生物等效性评价
——生物利用度研究方法
蒋学华
四川大学华西药学院临床药学教研室
提要
? 什么是制剂生物等效性？
? 什么是生物利用度？
? 生物利用度评价的主要药动学参数是哪些？
? 生物利用度用于制剂生物等效性评价的条件是什么？
? 生物利用度的试验设计方法是什么？
? 生物利用度试验有哪些基本要求？
? 生物等效性评价的统计方法是什么？
? 生物利用度研究原始记录与保存文件有哪些要求？
1,药物生物等效性
与生物利用度
?1.1 药剂等效性
?1.2 生物等效性
?1.3 生物利用度
1.1 药剂等效性
Pharmaceutical equivalence
? ★ 同一药物相同剂量制成同一剂型，
在质量评价指标符合规定标准时所
具有的质量性质称 药剂等效性。
? ☆药剂等效性是药物制剂质量的基
本要求。
? ☆药剂等效 并不等于生物学等效。
1.2 生物等效性
Bioequivalence
? ★ 生物等效性指药物临床效应的一致性。
? ☆临床效应：药物治疗效果与毒副反应。
? 药物临床试验
? ☆评价方法：｛
? 生物等效性试验
1.3 生物利用度
Bioavalability
? 生物利用度指制剂中药物被吸收进入体
循环的 速度 与 程度 。
★ 相对 生物利用度
Relative Bioavalability
★ 绝对 生物利用度
Absolute Bioavalability
2,生物利用度评价的
药物动力学基础
? 2.1 药物效应与血液药物浓度
? 2.2 生物利用度评价的常用药物动力学
参数
? 2.3 影响药物生物利用度的因素
药物→药物→吸收 分布、代谢→血药→ DR → 药物
制剂 浓度 效应
D ＝ DP
D ＝ DT 排泄 DU
D ＝ DM DMU
图 1 血药浓度与药物效应示意图
2.1 药物效应与血液药物浓度
2.2 生物利用度评价的常用药动学参数
? 单剂量给药时生物利用度评价的主要药动学参数
? AUC0→∞, AUC0→t
? Cmax
? tmax 等 。
2.3 影响生物利用度的因素
? 剂型因素
? 生物学因素
? 临床给药方法
3 生物利用度评价
在新药开发研究中的作用
?化学药品注册分类及申报资料要求,
?属注册分类 5的新药，临床研究按照下列原则进行,
口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为 18至
24例；
难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口
服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至
少为 100对；
速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人
体药代动力学的对比研究和临床试验，临床试验的病例
数至少为 100对。
3 生物利用度评价
在新药开发研究中的作用
?化学药品注册分类及申报资料要求,
?注册分类 6中的口服固体制剂，应当进行生物
等效性试验，一般为 18至 24例；难以进行生物等
效性试验的，应当进行溶出度、释放度比较试验。
注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产
工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。
4 生物利用度评价的
基本方法与要求
? 4.1 研究单位的基本条件
? 4.2 申请人在临床研究中的工作
? 4.3 供试品的基本要求
? 4.4 参比制剂的选择
? 4.5 检测方法的选择与评价
? 4.6 对受试对象的要求
4 生物利用度评价的
基本方法与要求
? 4.7 试验设计
? 4.8 洗净期确定
? 4.9 给药剂量与方法确定
? 4.10 采样点的确定
? 4.11 结果处理方法
? 4.12 统计分析
4.1 研究单位的基本条件
?★ 新药生物等效性试验是临床研究内容。
?,药物临床研究必须经国家药品监督管理局批准后
实施，必须执行, 药物临床试验质量管理规范,,
?★ 试验单位必须满足我国药品临床试验管理规范
（ good clinical practice,”GCP”）的要求。
?★基本条件
?☆良好的医疗监护条件
?☆良好的分析检测条件
?☆良好的数据分析与处理条件
4.2 申请人在临床研究中的工作
? 药品注册管理办法
? 第三十条 申请人应当与选定的临床研究负责和参加
单位签定临床研究合同，提供受试者知情同意书样稿
和临床试验研究者手册，参照有关技术指导原则完善
临床研究方案，并提请临床试验机构伦理委员会对临
床研究方案的科学性和涉及的伦理问题进行审查。
? 第三十四条 申请人在药物临床研究实施前，应当将
已确定的临床研究方案和临床研究负责单位的主要研
究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员
会审核同意书、知情同意书样本等报送国家药品监督
管理局备案，并报送临床研究单位所在地省、自治区、
直辖市药品监督管理局。
4.2 申请人在临床研究中的工作
? 药品注册管理办法
? 第三十五条 药物临床研究过程中，申请人应
当指定具有一定专业知识的人员监督执行, 药
物临床试验质量管理规范, 。
? 第三十六条 申请人发现临床研究者违反有关
规定或者未按照临床研究方案执行的，应当督
促其改正；情节严重的，可以要求暂停临床研
究，或者终止临床研究，并将情况报告国家药
品监督管理局和有关省、自治区、直辖市药品
监督管理局。
4.3 供试品的基本要求
?药品注册管理办法第三十二条 临床研究用药物，应当
在符合, 药品生产质量管理规范, 条件的车间制备。制
备过程应当严格执行, 药品生产质量管理规范, 的要求。
?药品注册管理办法第三十三条 申请人可以按照国家药
品监督管理局审定的药品标准自行检验临床研究用药物，
也可以委托中国药品生物制品检定所或者国家药品监督
管理局指定的药品检验所进行检验，检验合格后方可用
于临床研究。
?……
?申请人对临床研究用药物的质量负有全部责任。
4.4 参比制剂的选择
?,临床试验对照药品应当是在国内获得上市许
可的药品。”
?绝对生物利用度,
? 在我国上市的相同药物静脉注射剂；
?相对生物利用度,
? 在我国上市的、相同药物的、相同剂型的主导
产品；
? 在我国上市的、相同药物的、药剂学性质相近
的剂型的主导产品。
4.5 检测方法的选择与评价
? ★ 方法首选色谱法
? ★评价
? ◎特异性（空白、对照品、对照品 +空白、样品）
? ◎标准曲线与线性范围（ ≥5个点、包含全部样品浓度,r,0.99）
? ◎精密度（ RSD≤15%, LOQ附近 ≤20% ）
? ◎准确度,
? 方法回收率（ 85%～ 115%,LOQ附近 80% ～ 120% ）
? 萃取回收率（＞ 50%）
? ◎最低定量限（ limit of quantitation,LOQ＜ 1/10 Cmax )
? ◎ 样品稳定性（冰冻、冻融）
? ◎方法质量控制（ SD＜ 20%）
4.6 对受试对象的要求
? ★ 健康成年男性。
? 健康,成年,
? ★受试者例数 ≥ 18。
? ★自愿签署知情同意书
?特殊情况,
? 儿童用药以健康成人作受试者；
? 妇产科用药以健康成人妇女作受试者；
4.7 试验设计
? ★ 试验设计目的：减少不同试验周期和个体
差异对试验结果的影响。
? ★一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况
下，采用两制剂双周期交叉试验设计；
? ★试验包括 3个制剂（受试制剂 2个和参比制
剂 1个）时，宜采用 3制剂 3周期二重 3× 3拉丁
方交叉试验设计。
? ★随机：受试者选取、分组的随机性
? ★交叉：自身对照
? 错误的试验设计：历史对照、平行对照
两制剂双周期交叉试验设计
? 受试者 周 期
? 分 组 1 2
? A 受试制剂 参比制剂
? B 参比制剂 受试制剂
3制剂 3周期二重 3× 3拉丁方交叉试验设计
? 受试者 周 期
? 分 组 1 2 3
? A 受试制剂 A 受试制剂 B 参比制剂
? B 受试制剂 B 参比制剂 受试制剂 A
? C 参比制剂 受试制剂 A 受试制剂 B
? D 受试制剂 A 参比制剂 受试制剂 B
? E 参比制剂 受试制剂 B 受试制剂 A
? F 受试制剂 B 受试制剂 A 参比制剂
4.8 洗净期确定
? 洗净期（ washout period）,自身对照试验时，
两次处理间的间隔时间。
? 洗净期应在 7t1/2以上时间。
? 体内药物存留分数, fx”和消除百分率, P”
? fx = X/X0 = X0 e-Kt /X0 = e-Kt
? fx = 0.5n
? P = 1－ 0.5n
? n= t/ t1/2
4.9 给药剂量与方法确定
★ 剂量一般应与临床用药剂量一致 。 受试制剂和
参比制剂需要使用不相等剂量时, 应说明理由 。
★试验前禁食过夜 10小时。于次日早晨空腹服用
受试制剂或参比制剂，用 150～ 200ml温开水送
服；服药 2小时后方可再饮水,4小时后进统一
餐。
★受试者服药后应避免剧烈运动，亦不得长时间
卧床。
4.10 采样点的确定
? ★ 在药时曲线各时相及预计峰时间前后
应有足够采样点。
? ★一般在峰前部分至少取 4个点，峰后部
分取 6个或 6个以上点。总采样点不少于
11个。
? ★采样持续到受试药原形或其活性物 3t1/2
以上时间，或持续采样至血药浓度为
? 1／ 10 Camx以后。
4.11 结果处理方法
? ★ 列表给出各受试者经时过程的血药浓度数据, 平均值及标准差,
并绘制血药浓度时间曲线 。
? ★ 提供生物利用度评价所需参数,
? 峰值血药浓度 Cmax, 达峰时间 tmax：均为实测值 。
? 药时曲线下面积 AUC0→t 或 AUC0→∞ 采用面积法计算；
? 生物利用度 F,
? F＝ AUCT× DR/AUCR× DT
? ★ 提供其它药动学参数 。 如 MRT,t1/2等 。
? ★ 尽量能提供用血药浓度时间数据拟合得到的血药浓度随时间变
化的规律 （ 药动学公式 ） 和其它药动学参数 。
4.12 统计分析
? ★ 等效性检验的统计方法,
? 双单侧 t检验法 （ two one side test） 。
? ★ 等效性检验标准
? 受试制剂 AUC的 90％ 可信限落在参比制剂 0.8－ 1.25范
围内, Cmax的 90％ 可信限落在 0.70－ 1.43范围内,
Tmax经非参数法检验无差异, 可以认定受试制剂与参
比制剂生物等效 。
? 双单侧 t检验时 t1≥t1-α（ υ）,t2≥t1-α（ υ） 可以认定受试制剂
与参比制剂生物等效 。
5 特殊药物或剂型的生物利用度试验
? 5.1 控 /缓释制剂的生物利用度试验
? 5.2 前体药物制剂
? 5.3 内源性生物活性物质
? 5.4 抗肿瘤药物或成瘾药物
6 临床药动学与生物利用度研究的记录与文件
? 6.1 原始资料复核内容
? 受试者,
? CRF份数、实际入选例数、申报例数；
? 知情同意书及签字情况；
? 诊断情况；
? 参加单位、人员、临床研究起止时间,
? 参加单位名称
? 参加人员姓名、职称、工作单位
? 临床研究起止时间
6 临床药动学与生物利用度研究的文件保存
? 试验方法
? 受试者组织与随机分组方法
? 用药情况：受试药及对照药名称、来源、生产（研制）单位、用法与用
量、用药时间等
? 生物样本检测方法的建立与评价记录、对照品来源与纯度、图谱、试验
人员与试验日期
? 检测方法的质量控制记录
? 观察或检测记录
? 用药前的各项检查记录
? 用药后生物样本采集、保存、测试数据、图谱的记录情况、记录时间、
记录人员
? 用药后的临床检查记录及各项检查的时间、记录人员，各项观察记录的
时间相关性
? 参加人员的签字情况、签字时间
6 临床药动学与生物利用度研究的文件保存
? 数据分析
? 原始数据计算软件、动力学参数计算与模型拟合等的过程与结果
? 各项统计分析用数据
? 统计分析方法及过程
? 统计分析结果
6 临床药动学与生物利用度研究的文件保存
? 6.2 保存文件
? 试验前资料
? 研究同意书
? 财务规定
? 临床实验有关的实验室检测正常值范围
? 医学或实验室操作的质控证明
? 研究者手册
? 国家药品监督管理局批件
? 研究方案
? 药检证明
6 临床药动学与生物利用度研究的文件保存
? 伦理委员会批件申请（包括：临床批件、试验方案、临床前资料、
药检证明）
? 伦理委员会批件
? 伦理委员会成员表
? 科研协议
? 研究者履历
? 研究者签名样张
? 知情同意书
? 实验用药品与实验相关物资运货单
? 已签名的知情同意书
? 受试者筛选表与入选表
6 临床药动学与生物利用度研究的文件保存
?临床监护资料
?原始医疗文件 （ 化验单等 ）
?临床监护表 （ 包括体检表 ）
?临床监护人员情况登记表
?研究者致申办者的严重不良事件报告
?研究者致国家药监局, 伦理委员会的不良反应报告
?中期或年度报告
?受试者签认代码表
?实验用药登记表
?临床监护报告
?临床检验结果汇总表
6 临床药动学与生物利用度研究的文件保存
? 实验室研究文件
? 各种原始试验记录
? 药品销毁证明
? 总结报告
? 新药申报资料
? 新药证书及相关资料
7 I期临床试验研究室资格认定标准
? 人员资格（ 90分）
? 条件与设施（ 80分）
? 管理制度与 SOP（ 80分）
? 工作情况（ 250分）
7 I期临床试验研究室资格认定标准
? 临床药动学研究与生物利用度研究的必备条件与设施,
? B0501精密电子天平；
? B0502高速低温离心机；
? B0503高效液相色谱仪及配套检测仪器；
? B0504分析仪专用计算机及数据分析处理软件；
? B0505制备样品的专用工作台及台风设备；
? B0506规格齐全的微量加样器；
? B0507低温冰箱；
? B0508试验用药品及试验用品专用储藏设施
——生物利用度研究方法
蒋学华
四川大学华西药学院临床药学教研室
提要
? 什么是制剂生物等效性？
? 什么是生物利用度？
? 生物利用度评价的主要药动学参数是哪些？
? 生物利用度用于制剂生物等效性评价的条件是什么？
? 生物利用度的试验设计方法是什么？
? 生物利用度试验有哪些基本要求？
? 生物等效性评价的统计方法是什么？
? 生物利用度研究原始记录与保存文件有哪些要求？
1,药物生物等效性
与生物利用度
?1.1 药剂等效性
?1.2 生物等效性
?1.3 生物利用度
1.1 药剂等效性
Pharmaceutical equivalence
? ★ 同一药物相同剂量制成同一剂型，
在质量评价指标符合规定标准时所
具有的质量性质称 药剂等效性。
? ☆药剂等效性是药物制剂质量的基
本要求。
? ☆药剂等效 并不等于生物学等效。
1.2 生物等效性
Bioequivalence
? ★ 生物等效性指药物临床效应的一致性。
? ☆临床效应：药物治疗效果与毒副反应。
? 药物临床试验
? ☆评价方法：｛
? 生物等效性试验
1.3 生物利用度
Bioavalability
? 生物利用度指制剂中药物被吸收进入体
循环的 速度 与 程度 。
★ 相对 生物利用度
Relative Bioavalability
★ 绝对 生物利用度
Absolute Bioavalability
2,生物利用度评价的
药物动力学基础
? 2.1 药物效应与血液药物浓度
? 2.2 生物利用度评价的常用药物动力学
参数
? 2.3 影响药物生物利用度的因素
药物→药物→吸收 分布、代谢→血药→ DR → 药物
制剂 浓度 效应
D ＝ DP
D ＝ DT 排泄 DU
D ＝ DM DMU
图 1 血药浓度与药物效应示意图
2.1 药物效应与血液药物浓度
2.2 生物利用度评价的常用药动学参数
? 单剂量给药时生物利用度评价的主要药动学参数
? AUC0→∞, AUC0→t
? Cmax
? tmax 等 。
2.3 影响生物利用度的因素
? 剂型因素
? 生物学因素
? 临床给药方法
3 生物利用度评价
在新药开发研究中的作用
?化学药品注册分类及申报资料要求,
?属注册分类 5的新药，临床研究按照下列原则进行,
口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为 18至
24例；
难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口
服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至
少为 100对；
速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人
体药代动力学的对比研究和临床试验，临床试验的病例
数至少为 100对。
3 生物利用度评价
在新药开发研究中的作用
?化学药品注册分类及申报资料要求,
?注册分类 6中的口服固体制剂，应当进行生物
等效性试验，一般为 18至 24例；难以进行生物等
效性试验的，应当进行溶出度、释放度比较试验。
注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产
工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。
4 生物利用度评价的
基本方法与要求
? 4.1 研究单位的基本条件
? 4.2 申请人在临床研究中的工作
? 4.3 供试品的基本要求
? 4.4 参比制剂的选择
? 4.5 检测方法的选择与评价
? 4.6 对受试对象的要求
4 生物利用度评价的
基本方法与要求
? 4.7 试验设计
? 4.8 洗净期确定
? 4.9 给药剂量与方法确定
? 4.10 采样点的确定
? 4.11 结果处理方法
? 4.12 统计分析
4.1 研究单位的基本条件
?★ 新药生物等效性试验是临床研究内容。
?,药物临床研究必须经国家药品监督管理局批准后
实施，必须执行, 药物临床试验质量管理规范,,
?★ 试验单位必须满足我国药品临床试验管理规范
（ good clinical practice,”GCP”）的要求。
?★基本条件
?☆良好的医疗监护条件
?☆良好的分析检测条件
?☆良好的数据分析与处理条件
4.2 申请人在临床研究中的工作
? 药品注册管理办法
? 第三十条 申请人应当与选定的临床研究负责和参加
单位签定临床研究合同，提供受试者知情同意书样稿
和临床试验研究者手册，参照有关技术指导原则完善
临床研究方案，并提请临床试验机构伦理委员会对临
床研究方案的科学性和涉及的伦理问题进行审查。
? 第三十四条 申请人在药物临床研究实施前，应当将
已确定的临床研究方案和临床研究负责单位的主要研
究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员
会审核同意书、知情同意书样本等报送国家药品监督
管理局备案，并报送临床研究单位所在地省、自治区、
直辖市药品监督管理局。
4.2 申请人在临床研究中的工作
? 药品注册管理办法
? 第三十五条 药物临床研究过程中，申请人应
当指定具有一定专业知识的人员监督执行, 药
物临床试验质量管理规范, 。
? 第三十六条 申请人发现临床研究者违反有关
规定或者未按照临床研究方案执行的，应当督
促其改正；情节严重的，可以要求暂停临床研
究，或者终止临床研究，并将情况报告国家药
品监督管理局和有关省、自治区、直辖市药品
监督管理局。
4.3 供试品的基本要求
?药品注册管理办法第三十二条 临床研究用药物，应当
在符合, 药品生产质量管理规范, 条件的车间制备。制
备过程应当严格执行, 药品生产质量管理规范, 的要求。
?药品注册管理办法第三十三条 申请人可以按照国家药
品监督管理局审定的药品标准自行检验临床研究用药物，
也可以委托中国药品生物制品检定所或者国家药品监督
管理局指定的药品检验所进行检验，检验合格后方可用
于临床研究。
?……
?申请人对临床研究用药物的质量负有全部责任。
4.4 参比制剂的选择
?,临床试验对照药品应当是在国内获得上市许
可的药品。”
?绝对生物利用度,
? 在我国上市的相同药物静脉注射剂；
?相对生物利用度,
? 在我国上市的、相同药物的、相同剂型的主导
产品；
? 在我国上市的、相同药物的、药剂学性质相近
的剂型的主导产品。
4.5 检测方法的选择与评价
? ★ 方法首选色谱法
? ★评价
? ◎特异性（空白、对照品、对照品 +空白、样品）
? ◎标准曲线与线性范围（ ≥5个点、包含全部样品浓度,r,0.99）
? ◎精密度（ RSD≤15%, LOQ附近 ≤20% ）
? ◎准确度,
? 方法回收率（ 85%～ 115%,LOQ附近 80% ～ 120% ）
? 萃取回收率（＞ 50%）
? ◎最低定量限（ limit of quantitation,LOQ＜ 1/10 Cmax )
? ◎ 样品稳定性（冰冻、冻融）
? ◎方法质量控制（ SD＜ 20%）
4.6 对受试对象的要求
? ★ 健康成年男性。
? 健康,成年,
? ★受试者例数 ≥ 18。
? ★自愿签署知情同意书
?特殊情况,
? 儿童用药以健康成人作受试者；
? 妇产科用药以健康成人妇女作受试者；
4.7 试验设计
? ★ 试验设计目的：减少不同试验周期和个体
差异对试验结果的影响。
? ★一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况
下，采用两制剂双周期交叉试验设计；
? ★试验包括 3个制剂（受试制剂 2个和参比制
剂 1个）时，宜采用 3制剂 3周期二重 3× 3拉丁
方交叉试验设计。
? ★随机：受试者选取、分组的随机性
? ★交叉：自身对照
? 错误的试验设计：历史对照、平行对照
两制剂双周期交叉试验设计
? 受试者 周 期
? 分 组 1 2
? A 受试制剂 参比制剂
? B 参比制剂 受试制剂
3制剂 3周期二重 3× 3拉丁方交叉试验设计
? 受试者 周 期
? 分 组 1 2 3
? A 受试制剂 A 受试制剂 B 参比制剂
? B 受试制剂 B 参比制剂 受试制剂 A
? C 参比制剂 受试制剂 A 受试制剂 B
? D 受试制剂 A 参比制剂 受试制剂 B
? E 参比制剂 受试制剂 B 受试制剂 A
? F 受试制剂 B 受试制剂 A 参比制剂
4.8 洗净期确定
? 洗净期（ washout period）,自身对照试验时，
两次处理间的间隔时间。
? 洗净期应在 7t1/2以上时间。
? 体内药物存留分数, fx”和消除百分率, P”
? fx = X/X0 = X0 e-Kt /X0 = e-Kt
? fx = 0.5n
? P = 1－ 0.5n
? n= t/ t1/2
4.9 给药剂量与方法确定
★ 剂量一般应与临床用药剂量一致 。 受试制剂和
参比制剂需要使用不相等剂量时, 应说明理由 。
★试验前禁食过夜 10小时。于次日早晨空腹服用
受试制剂或参比制剂，用 150～ 200ml温开水送
服；服药 2小时后方可再饮水,4小时后进统一
餐。
★受试者服药后应避免剧烈运动，亦不得长时间
卧床。
4.10 采样点的确定
? ★ 在药时曲线各时相及预计峰时间前后
应有足够采样点。
? ★一般在峰前部分至少取 4个点，峰后部
分取 6个或 6个以上点。总采样点不少于
11个。
? ★采样持续到受试药原形或其活性物 3t1/2
以上时间，或持续采样至血药浓度为
? 1／ 10 Camx以后。
4.11 结果处理方法
? ★ 列表给出各受试者经时过程的血药浓度数据, 平均值及标准差,
并绘制血药浓度时间曲线 。
? ★ 提供生物利用度评价所需参数,
? 峰值血药浓度 Cmax, 达峰时间 tmax：均为实测值 。
? 药时曲线下面积 AUC0→t 或 AUC0→∞ 采用面积法计算；
? 生物利用度 F,
? F＝ AUCT× DR/AUCR× DT
? ★ 提供其它药动学参数 。 如 MRT,t1/2等 。
? ★ 尽量能提供用血药浓度时间数据拟合得到的血药浓度随时间变
化的规律 （ 药动学公式 ） 和其它药动学参数 。
4.12 统计分析
? ★ 等效性检验的统计方法,
? 双单侧 t检验法 （ two one side test） 。
? ★ 等效性检验标准
? 受试制剂 AUC的 90％ 可信限落在参比制剂 0.8－ 1.25范
围内, Cmax的 90％ 可信限落在 0.70－ 1.43范围内,
Tmax经非参数法检验无差异, 可以认定受试制剂与参
比制剂生物等效 。
? 双单侧 t检验时 t1≥t1-α（ υ）,t2≥t1-α（ υ） 可以认定受试制剂
与参比制剂生物等效 。
5 特殊药物或剂型的生物利用度试验
? 5.1 控 /缓释制剂的生物利用度试验
? 5.2 前体药物制剂
? 5.3 内源性生物活性物质
? 5.4 抗肿瘤药物或成瘾药物
6 临床药动学与生物利用度研究的记录与文件
? 6.1 原始资料复核内容
? 受试者,
? CRF份数、实际入选例数、申报例数；
? 知情同意书及签字情况；
? 诊断情况；
? 参加单位、人员、临床研究起止时间,
? 参加单位名称
? 参加人员姓名、职称、工作单位
? 临床研究起止时间
6 临床药动学与生物利用度研究的文件保存
? 试验方法
? 受试者组织与随机分组方法
? 用药情况：受试药及对照药名称、来源、生产（研制）单位、用法与用
量、用药时间等
? 生物样本检测方法的建立与评价记录、对照品来源与纯度、图谱、试验
人员与试验日期
? 检测方法的质量控制记录
? 观察或检测记录
? 用药前的各项检查记录
? 用药后生物样本采集、保存、测试数据、图谱的记录情况、记录时间、
记录人员
? 用药后的临床检查记录及各项检查的时间、记录人员，各项观察记录的
时间相关性
? 参加人员的签字情况、签字时间
6 临床药动学与生物利用度研究的文件保存
? 数据分析
? 原始数据计算软件、动力学参数计算与模型拟合等的过程与结果
? 各项统计分析用数据
? 统计分析方法及过程
? 统计分析结果
6 临床药动学与生物利用度研究的文件保存
? 6.2 保存文件
? 试验前资料
? 研究同意书
? 财务规定
? 临床实验有关的实验室检测正常值范围
? 医学或实验室操作的质控证明
? 研究者手册
? 国家药品监督管理局批件
? 研究方案
? 药检证明
6 临床药动学与生物利用度研究的文件保存
? 伦理委员会批件申请（包括：临床批件、试验方案、临床前资料、
药检证明）
? 伦理委员会批件
? 伦理委员会成员表
? 科研协议
? 研究者履历
? 研究者签名样张
? 知情同意书
? 实验用药品与实验相关物资运货单
? 已签名的知情同意书
? 受试者筛选表与入选表
6 临床药动学与生物利用度研究的文件保存
?临床监护资料
?原始医疗文件 （ 化验单等 ）
?临床监护表 （ 包括体检表 ）
?临床监护人员情况登记表
?研究者致申办者的严重不良事件报告
?研究者致国家药监局, 伦理委员会的不良反应报告
?中期或年度报告
?受试者签认代码表
?实验用药登记表
?临床监护报告
?临床检验结果汇总表
6 临床药动学与生物利用度研究的文件保存
? 实验室研究文件
? 各种原始试验记录
? 药品销毁证明
? 总结报告
? 新药申报资料
? 新药证书及相关资料
7 I期临床试验研究室资格认定标准
? 人员资格（ 90分）
? 条件与设施（ 80分）
? 管理制度与 SOP（ 80分）
? 工作情况（ 250分）
7 I期临床试验研究室资格认定标准
? 临床药动学研究与生物利用度研究的必备条件与设施,
? B0501精密电子天平；
? B0502高速低温离心机；
? B0503高效液相色谱仪及配套检测仪器；
? B0504分析仪专用计算机及数据分析处理软件；
? B0505制备样品的专用工作台及台风设备；
? B0506规格齐全的微量加样器；
? B0507低温冰箱；
? B0508试验用药品及试验用品专用储藏设施
