药物修饰释放制剂的动力学
原理和药物动力学评价
刘 昌 孝
天津药物研究院新药评价研究中心
天津药代动力学与药效动力学
省部共建国家重点实验室
一 为什么要研究开发
药物修饰释放制剂
什么是药物修饰释放制剂
? 药物修饰释放制剂（ modified release dosage
form）是指药物的释放时间过程和 /或释放到
达一定部位为目的而设计的药物制剂。
? 由于药物释放过程的修饰，满足临床用药的需
要或减少用药次数。
? 延时释放制剂（ extended release dosage form）
和控制释放制剂（ Controlled release dosage
form）是修饰释放制剂中的两类剂型。
? 延时释放制剂主要是缓释制剂 (sustained-
release formulations)
? 控制释放制剂主要为定位（向）靶向释
放制剂和速释制剂。
? 为达到研究目的，药物修饰释放制剂可
以通过制剂技术、处方工艺设计和释放
材料的选择等药物制剂学方法来实现。
药物修饰释放目的
? （ 1） 改变药物动力学性质：如缓释制剂可以延长有效药
物浓度维持时间 。
? （ 2） 控释制剂可以使药物浓度维持在一定的平稳水平,
降低峰谷浓度的波动度, 避免药物突释, 引起不良反应 。
? （ 3） 给药后在胃快速吸收的药物, 制备成胃飘浮制剂可
以延缓血药浓度的降低, 有利保持浓度平稳 。
? （ 4） 制备成靶向制剂, 可以提高药物在特定部位的分布
能力, 以利发挥药物的疗效 。
? （ 5） 稳定性差的药物, 如在胃易降解的药物, 或在肠道
易被酶代谢的药物, 通过释放修饰, 可以提高药物的稳定
性 。
下列性质的药物不宜开发成修饰释放制剂
有以下性质的药物不宜开发口服修饰
释放制剂
? 半衰期很短或很长的药物
? 单次剂量太大的药物
? 治疗指数小，安全范围窄的药物
? 溶解度小，吸收太差或很不规律的药物
修饰释放制剂的研究开发 ----高技术
? 与制剂工艺学
? 制剂辅料的种类和性质
? 药物本身的化学物理学性质
? 药物代谢动力学性质
? 制剂还要通过体外和体内试验评价
? 在这种评价中体内试验占有重要位置
? 尤其是人体生物利用度和药物动力学的研究更
为重要。
二 影响药物吸收和消除的因素
影响药物吸收的因素
? Physicochemical factors of drug products
Solubility
Permeability
? Physiological properties
Bile salts
Gastric emptying and Intestinal transit time
Liver metabolism
Intestinal Metabolism
? Food Effect
? Formulation Effect
影 响 药 物 的 释 放和 吸 收 因 素
? 口服制剂（片剂）崩解 → 释放溶出 → 转运 → 吸
收部位 → 血液 → 作用部位等的复杂过程
? 崩解 → 释放溶出 → 转运 → 吸收部位受药物制剂
因素：如片剂的填充剂、崩解剂、结合剂、表
面活性剂、制备工艺等影响；根据需要设计的
一级和零级释放机制也影响药物的此过程
? 也受药物本身物理化学性质，如溶解度、解离
度（ pKa）和晶型等的影响
? 也受消化道环境因素影响，如 pH，食物、胃
排空、肠蠕动和菌丛以及酶的性质和活性等的
影响。
药物性质影响吸收
The Biopharmaceutics classification system (BCS)
? Class 1,High Solubility-High Permeability,
generally very well-absorbed compounds
? Class 2,Low Solubility-High Permeability,
exhibit dissolution rate-limited absorption
? Class 3,High Solubility-Low Permeability,
exhibit permeability rate-limited absorption
? Class 4,Low Solubility-Low Permeability,very
poor oral bioavailability,
消化道代谢酶的影响
Metabolic enzymes in intestinal tract
1 glucuuronic transfase (葡萄糖醛酸转移酶 ) 结合反应 十二
指肠活性最高 如黄芩苷的代谢；
2 β- glucuronidase (β- 葡萄糖醛酸苷酶 ) 使药物的葡萄糖醛
酸结合物水解 此酶在肠道活性极高，与许多药物的再利用、
重吸收有关。
3 acethyl-transferase (乙酰转移酶 ) 含 -NH,-OH,-COOH
的药物被乙酰化，形成乙酰化代谢物；
4 methyl- transferase (甲基转移酶 ) 甲基化反应 如儿茶酚胺
类药物的 -OH的甲基化代谢
5 esterase (酯酶 ) 与药物的酯化反应有关，如药物中 -OH
的酯化 阿司匹林的代谢
6 hydroxylase (羟化酶 ) 药物化学结构发生羟化反应，该酶
广泛存在于肠道,与药物解毒密切相关
7 sulfatase (硫酸转移酶 ) 含醇和酚 -OH、芳香氨基的药物
活性成分 如儿茶酚类的代谢
Fig Oral absorption of drugs from a drug product
Fig GI membrane transport,The transport through the enteroyte barrier can be
generally divided into active,passive and specialized transport and into a paracellular
and transcellular route
I n V i t r o
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M e t a b o l i t e
P r o f i l e s
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CL
L i v e r m o d e l
I n V i vo B o d y C l e a r a nce
R a t e o f D r ug
L o s s
S c a l i ng
F a c t o r
三 修饰释放制剂设计的
药物动力学原理
评价缓释制剂优劣的重要标志
? Gibaldi 和 Perrie 认为评价缓释制剂
优劣的重要标志,
? 一是生物利用度
? 二是稳态时的 Cmax/Cmin的比值。
? 认为其生物利用度至少为常释制剂的 80%,
稳态时缓释制剂的 Cmax/Cmin的比值要小
于常释制剂,否则显示不出其优点。
D r u g I n
D r u g in G u t
D r u g in B o d y
C
p
KK a
C
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C
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P
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c
o
n
c
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n
t
ra
t
ion
(
m
g/
mL
)
相关的动力学参数
影响 Cmax,Cmin,Tpeak 的因素
? Dose 给药剂量
? Ka 吸收速率
? Ke (t 1/2) 消除速率 (半衰期 )
? Vd 分布容积
? τ 给药时间间隔
一级吸收的缓释制剂设计动力学
? 药物吸收具有一级动力学过程
? 原料药物的 Ka是恒定的
? 如缓释制剂的 Ka减小，可以达到延长药
物作用的目的
? 该制剂在胃肠道缓慢释放，然后吸收进
入血液，分布全身
? 释放速率与生物利用度、消除速率和期
望的血药浓度有关,Ks=FKCB
CB=Ks/[FK]
控释体系的设计动力学
? 基本要求药物释放符合零级动力学
? 零级释药速率,dm/dt=CBCL
? 设计时应了解药物的物理化学性质、动
力学特点、释放性质、药物储库、载体、
释放装置（如渗透泵）和能量等问题
四 美国 FAD的试验技术指南
单剂量空腹给药和餐后给药的交叉试验
单剂量试验的四目的
? 一是确定缓释制剂体内药物释放行为,
以及这种行为是否受食物的影响 ;
? 二是提供体内药物的吸收模型 ;
? 三是与传统的速释制剂比较获得生物利
用度和生物等效性的结果 ;
? 四是建立体内吸收与体外溶出度相关性,
为控制制剂质量提供依据。
试验设计五个要点
? (1) 根据常释制剂的动力学特征和缓释制剂的溶出度特
征,设计试验采样方案 ;
? (2) 确定受试者例数,其例数是根据试验的把握度 (P),
测定的变异系数 (RSD%)和可能出现的生物利用度的差异
来计算的,FDA要求在 24例以上 ;
? (3) 确定受试者条件 (如饮食 ); 如无食物影响时,可用
两路交叉试验,如有食物影响,甚至脂肪影响,应考虑
用餐后及餐前比较的三路或四路交叉试验的方案 ;
? （ 4) 确定给药剂量方法,国外文献对剂量有两种安排方
案,一是缓释制剂和常释制剂剂量相同均一次服用；二
是缓释制剂一次服用,而常释制剂分次仍按原方案服用,
保持一天给药剂量相等 ;
? (5) 考虑统计评价方法,确定用哪些参数来评价缓释制剂
的特征。
血药浓度曲线
如果一个常释制剂 （ 或其原料药的溶液剂 ） 的药物动
力学特征为一明显的一级动力学特征,有明显的吸收相,分
布相和消除相,有一个明显的曲线峰,在采用缓释技术制成缓
释制剂后其血药浓度曲线可能会有三种状况,
? 一是血药浓度曲线仍为一级动力学曲线,有吸收相,但它变
平,峰时推迟,峰浓度变低,消除变慢,半衰期延长 ;
? 二是达峰时不明显,峰浓度为一平台状,这个平台可维持一
个较长时间,然后慢慢降低,这种曲线多为控释制剂的血时
曲线,由于零级吸收出现一明显的平台 ;
? 三是血药浓度曲线为双峰曲线,有的第一峰高于第二峰,有
的第二峰高于第一峰,这种曲线多为由速释和缓释两种以上
成分构成的缓释制剂 。
?
统计分析与评价
? (1) 药物动力学参数计算 可计算出 Ka,Ke,t1/2, Cmax),
Tpeak,由于达峰时间有时在缓释制剂上难以确定,因而主张
用实测峰浓度和峰时间来表示峰浓度和峰时间,AUC在计算
生物利用度和生物等效性时采用梯形法计算,而且多用有限
时间区间的浓度数据来计算 AUC。 AUC(t-∞)/AUC(0-∞)<20%
? (2) 生物利用度计算 由每一受试者的两次用药后的 AUC计
算出生物利用度,再以每一受试者的生物利用度计算出 F、
SD和 RSD。
? (3) 生物等效性计算 先进行方差分析方法,考察处理间、
周期间、个体间的因素检验有无显著差异。再确定一个生
物等效区间后,若变化在指定的区间内,则认为生物等效,
用双向单 t检验方法检验两制剂的等效性。
多剂量给药的交叉试验
试 验 目 的
多剂量稳态试验的主要目的
? 一是要确定缓释制剂的血药浓度的波动
程度；
? 二是要进一步考察生物利用度 。
试验设计（多剂量稳态试验）
? (1) 必须同时与常释制剂进行对比试验,有时
也用一种缓释制剂作为参比制剂进对比试验 ;
? (2) 最低要连续服药 5次以上,达到稳态后,
在最后一次给药时,基本参照一次给药采样时
间点采血测定血药浓度 ;
? (3) 确定受试者血药浓度达到稳态最好测定 3
次以上的谷浓度 ;
? (4) 确定评价参数,如平均浓度 (Cavg),峰
谷比 (Cmax/Cmin),波动度 (FD)和 AUC等 。
统计分析与评价
? (1) 缓释制剂与常释制剂的比较研究 获得一些重要信
息 Tpeak,t1/2,Cmax,Cmin,Cmax/Cmin,Cavg,AUC,DF
等参数
Cavg = AUC(0-τ )/τ
PTR = Cmax/Cmin
DF = (Cmax-Cmin)/Cavg
? (2) 两种缓释制剂的比较研究 有文献报道,采用两
种缓释制剂进行生物利用度和生物等效性研究的,通过
实验证明所研究的新缓释制剂与已在上市的参比制剂
的相关药代参数是否相当,或在缓释方面是否优于这
种参比制剂,如相当或优于参比制剂,则其新的缓释制
剂也认为是成功的制剂。
药物吸收模型和体内外试验相关性分析
体内外相关性是指体外溶出特性与体内药物吸收
特性的关系,如果两者相关性好,可以说明用
体外溶出度试验的结果来预测体内药物吸收行
为是有意义的 。 在分析时用不同时间体内吸收
分数与相应时间的溶出度进行相关分析可以较
简便地得到分析结果 。
药物吸收的模型,文献方法
Wagner-Nelson法
Loo-Riegeman法
反卷积法
卷积法 (deconvolution)
? 该法是一不依赖于模型的测定吸收速度
的方法, 在评价药物体内动态规律,用于
模型难以评价吸收速率时,此方法有其优
点 。
两种水平的相关性分析
FDA 规定了 A,B 两种水平的相关性
分析,
? 水平 A 规定要求对药物的体外溶出度数据
与用血药浓度数据经反卷积法求得的体内
吸收 (溶出 )数据进行比较,确定其相关性。
? 水平 B 规定要求对药物的体外溶出时间和
统计矩分析求得的体内平均驻留时间或体
内平均溶出时间比较。
食物影响试验
? 食物影响的研究应包括服药时控制液体饮用
量 （ 6-8 oz） 和温度 （ 如环境 ） 等 。 服药应在
餐后 5min内进行 。
? 如果食物对生物利用度的速度或程度 （ AUC，
Cmax,和 tmax） 无显著影响, 就可以不额外研
究食物效应 。
? 如果发生生物利用度的显著差异, 就要确定
食物如何影响修饰释放剂型, 以及食物 -药物
效应与时间的关系 。
? 此类研究的目的有两方面,
? 第一, 用以确定是否需要在药品标签的
说明中规定与饮食有关的服药条件；
? 第二, 提供与常释制剂对比的修饰释放
制剂吸收情况的信息 。 修饰释放剂型规
定了药物的吸收功能 。
? 这将有助开发适当的体外溶出试验 。
? 对于变异大的剂型, 建议要进行重复试
验 。
FDA指南用于评价食物影响效应
? 如果不能预先确定高脂食物对于修饰释放制剂
的作用，就应研究确定食物是否会影响与剂型
有关的问题。 应在给食和禁食的条件下，通过
比较用药物溶液（或常释剂型）进行单剂量交
叉研究来确定食物影响的原因。
? 如果食物没有作用，就可以下结论剂型有问题。
? 如果有影响，就可下结论与剂型无关。
? 服药时间对食物 -药物效应的影响应用以下处
理条件的四种交叉研究来确定：禁食、进高脂
餐、高脂餐前 1h和高脂餐后 2h。
? 如果食物对胃肠道的吸收变化或药物处置的变化来确定，应设计研究以确定药物剂量与食物
之间的适当关系。
? 如果申请者在药品标签上规定用药时食用无脂
饮食，可进行另外的适宜的研究。
? 应该监控整个单剂量研究过程中，药物修饰释
放制剂的吸收情况。评价特殊药物及药物释放
体系时（如多剂量研究），应在次日早餐后取
血样，然后给下一次药。这种采样计划对天次
的制剂特别重要。
? 对于延时释放制剂（肠溶制剂），应该进行生
物利用度研究，以便充分了解食物对药物的作
用，为在药品标签上写明服药要求提供依据。
研究类型 A
? 研究类型 A（除食物影响研究外）对于专
为非口服给药设计的制剂评价也是适用
的。
? 前提条件是口服和非口服途径给药生物
转化为活性代谢产物的情况相同。
研究类型 B
? 研究类型 B适用于非口服的修饰释放剂型的研
究, 该制剂的活性药物为已上市的, 对其活性
药物药效动力学 /药物动力学性质已有较多资料 。
? 如果生物转化情况不同, 还应用修饰释放剂型
进行临床疗效研究 。 此外, 为了解与该制剂有
关的特异危险因素 （ 如对用药部位的刺激性和 /
或过敏性 ） 需要进行特别的研究 。
研究类型 C
? 研究类型 C适用于已批准的标准修饰释放剂型
申请替代等效试验 。
? 已批准的修饰释放剂型的替代等效性就是与标
准的修饰释放剂型在单剂量交叉试验及稳态试
验中利用度的速度和程度 （ 如 AUC,Cmax，
Cmin和波动度 ） 的生物等效性 。
? 对于口服修饰释放剂型还要按研究类型 A中所
述食物的影响进行研究 。
五 我国的技术要求
（待发布，仅供参考）
1 临床前研究
2 临床研究
评价研究的基本方法
? 因为生物利用度 （ BA） 和生物等效性 （ BE） 研究
是评价缓释, 控释制剂的基本方法, 都主要是在
试验制剂和参比制剂生物利用度比较基础上进行,
只是研究目的的不同, 而导致在某些设计和评价
上一些不同, 但研究方法步骤基本一致 。
? 推荐的生物利用度和生物等效性研究的方法包括
体外和体内的方法, 按方法的优先考虑程度从高
到低排列,
药代动力学研究方法,
药效动力学研究方法,
临床研究方法,
体外研究方法 。
临床前药代动力学研究
1 研究目的
? 对于国内外未上市的速释, 缓释, 控释
制剂, 在人体试验前应进行动物试验,
研究其单次给药和多次给药服用该制剂
后的药代动力学行为, 并与已上市的被
仿制产品或普通制剂比较, 考察试验制
剂的释药特征 。
2 动物及参比制剂的选择
? 参比制剂 上市的被仿制产品或合格的
普通制剂 。
? 动物选择 原则上采用成年 beagle狗或
杂种狗, 体重差值一般不超过 1.5 kg。 对
于特殊制剂, 可根据情况选用合适的动
物 。
3 研究和评价内容,单次给药研究
? 采用自身对照或分组对照进行试验, 每组动物数不应
少于 6只 。
? 禁食 12小时以上, 在清醒状态下, 按每只动物等量给
药, 给药剂量参照人体临床用药剂量, 在给药过程中,
制剂不得有破损 。
? 取血点设计符合一般药物动力学实验的有关要求 。
? 血药浓度 -时间数据可采用房室模型法或非房室模型
法估算相应的药代动力学参数 。 至少应提供 AUC、
Tmax,Cmax,t1/2等参数, 并与同剂量的普通制剂参
数比较,
? 阐述试验制剂吸收程度是否生物等效, 试验制剂是
否具有所设计的释药特征 。
多次给药研究
? 对于缓释, 控释制剂可采用自身对照或分组对照进
行试验, 每组动物数不应少于 6 只 。
? 每日 1次给药时,动物应空腹给药 ;每日多次给药时, 每
日首次应空腹给药, 其余应在进食前二小时或进食后
至少二小时后给药, 连续给药 4?5 天 （ 7个半衰期以
上 ）,在适当的时间 (通常是每次给药前 ） 至少取血 3次
分析, 以确定是否达到稳态水平 。
? 最后一天给药一次, 并取稳态时完整给药间隔的血
样分析 。 采用模型法或非房室模型法计算药代动力学
参数 Tmax,Cmax,AUCss,DF和 Cav
? 与被仿制药或普通制剂比较吸收程度, DF及 Cav是否
有差异, 并考察试验制剂是否具有缓, 控释释药特征 。
临床研究
（ 1） 单次给药试验
? 试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓
释, 控释受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收
程度的生物等效性, 确认受试制剂的缓释, 控释
药代动力学特征 。 实验设计基本同普通制剂 。
? 参比制剂：若国内已有相同产品上市, 应选用
该缓释, 控释制剂相同的国内外上市主导产品作
为参比制剂；若系创新的缓释, 控释制剂, 则以
该药物已上市同类普通制剂的主导产品作为参比
制剂, 据此证实受试制剂的缓释, 控释动力学特
征及与参比制剂在吸收程度方面的生物等效性 。
? 药物代谢动力学参数：如同普通制剂一样应
提供, 并尽可能提供其它参数如吸收速率常
（ Ka）, 平均滞留时间 （ MRT） 等体现缓释
特征的指标 。
? 生物利用度及生物等效性评价：缓释, 控释
受试制剂与缓控释参比制剂比较, AUC、
Cmax,Tmax均符合生物等效性统计学要求,
可认定两制剂于单次给药条件下生物等效；
? 若缓释, 控释受试制剂与普通制剂比较,
AUC符合生物等效性要求或者不小于普通制
剂的 80％, 而 Cmax明显降低, Tmax明显延长,
显示该制剂具缓释或控释动力学特征 。
（ 2）多次给药试验
? 试验目的在于比较缓释, 控释受试制剂与参
比制剂多次连续用药达稳态时, 药物的吸收程
度, 稳态血药浓度和波动情况 。
? 给药方法：按临床推荐的给药方案连续服药
的时间达 7个消除半衰期后, 通过连续测定至
少 3次谷浓度, 谷浓度采样时间应安排在不同
日的同一时间内 ）, 以证实受试者血药浓度已
达稳态 。 达稳态后最后一个给药间期内, 参照
单次给药采样时间点设计, 测定血药浓度 。
? （ 1） 各受试者缓释, 控释受试制剂与参比制剂不同时
间点的血药浓度数据以及均数和标准差 。
? （ 2） 各受试者至少连续 3次测定稳态谷浓度 （ Cmin） 。
? （ 3） 各受试者在血药浓度达稳态后末次给药的血药浓
度 -时间曲线 。 稳态峰浓度 （ Cmax）, 峰时间 （ Tmax）
及 Cmin的实测值 。 并计算末次剂量服药前与达 τ 时间
点实测 Cmin的平均值 。
? （ 4） 各受试者的稳态药时曲线下面积 （ AUCss）, 平
均稳态血药浓度 （ Cav） 。 Cav＝ AUCss／ τ, 式中 AUCss
系稳态条件下用药间隔期 0－ τ 时间的 AUC,τ 是用药
间隔时间 。 （ 5） 各受试者血药浓度波动度 （ DF） 。 DF
＝ Cmax-Cmin/Cav× 100％ 。
（ 3）结果评价
? 同缓释, 控释制剂的单次给药试验的统
计 。
? 一般还要求缓控释制剂波动度应当小于
普通制剂 。
? 对于不同的缓控释制剂, 如结肠定位片,
胃内漂浮片, 延迟释放片等, 还应当考
虑剂型的特殊性来设计试验, 增加相应
考察以体现剂型特点 。
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一 为什么要研究开发
药物修饰释放制剂
什么是药物修饰释放制剂
? 药物修饰释放制剂（ modified release dosage
form）是指药物的释放时间过程和 /或释放到
达一定部位为目的而设计的药物制剂。
? 由于药物释放过程的修饰，满足临床用药的需
要或减少用药次数。
? 延时释放制剂（ extended release dosage form）
和控制释放制剂（ Controlled release dosage
form）是修饰释放制剂中的两类剂型。
? 延时释放制剂主要是缓释制剂 (sustained-
release formulations)
? 控制释放制剂主要为定位（向）靶向释
放制剂和速释制剂。
? 为达到研究目的，药物修饰释放制剂可
以通过制剂技术、处方工艺设计和释放
材料的选择等药物制剂学方法来实现。
药物修饰释放目的
? （ 1） 改变药物动力学性质：如缓释制剂可以延长有效药
物浓度维持时间 。
? （ 2） 控释制剂可以使药物浓度维持在一定的平稳水平,
降低峰谷浓度的波动度, 避免药物突释, 引起不良反应 。
? （ 3） 给药后在胃快速吸收的药物, 制备成胃飘浮制剂可
以延缓血药浓度的降低, 有利保持浓度平稳 。
? （ 4） 制备成靶向制剂, 可以提高药物在特定部位的分布
能力, 以利发挥药物的疗效 。
? （ 5） 稳定性差的药物, 如在胃易降解的药物, 或在肠道
易被酶代谢的药物, 通过释放修饰, 可以提高药物的稳定
性 。
下列性质的药物不宜开发成修饰释放制剂
有以下性质的药物不宜开发口服修饰
释放制剂
? 半衰期很短或很长的药物
? 单次剂量太大的药物
? 治疗指数小，安全范围窄的药物
? 溶解度小，吸收太差或很不规律的药物
修饰释放制剂的研究开发 ----高技术
? 与制剂工艺学
? 制剂辅料的种类和性质
? 药物本身的化学物理学性质
? 药物代谢动力学性质
? 制剂还要通过体外和体内试验评价
? 在这种评价中体内试验占有重要位置
? 尤其是人体生物利用度和药物动力学的研究更
为重要。
二 影响药物吸收和消除的因素
影响药物吸收的因素
? Physicochemical factors of drug products
Solubility
Permeability
? Physiological properties
Bile salts
Gastric emptying and Intestinal transit time
Liver metabolism
Intestinal Metabolism
? Food Effect
? Formulation Effect
影 响 药 物 的 释 放和 吸 收 因 素
? 口服制剂（片剂）崩解 → 释放溶出 → 转运 → 吸
收部位 → 血液 → 作用部位等的复杂过程
? 崩解 → 释放溶出 → 转运 → 吸收部位受药物制剂
因素：如片剂的填充剂、崩解剂、结合剂、表
面活性剂、制备工艺等影响；根据需要设计的
一级和零级释放机制也影响药物的此过程
? 也受药物本身物理化学性质，如溶解度、解离
度（ pKa）和晶型等的影响
? 也受消化道环境因素影响，如 pH，食物、胃
排空、肠蠕动和菌丛以及酶的性质和活性等的
影响。
药物性质影响吸收
The Biopharmaceutics classification system (BCS)
? Class 1,High Solubility-High Permeability,
generally very well-absorbed compounds
? Class 2,Low Solubility-High Permeability,
exhibit dissolution rate-limited absorption
? Class 3,High Solubility-Low Permeability,
exhibit permeability rate-limited absorption
? Class 4,Low Solubility-Low Permeability,very
poor oral bioavailability,
消化道代谢酶的影响
Metabolic enzymes in intestinal tract
1 glucuuronic transfase (葡萄糖醛酸转移酶 ) 结合反应 十二
指肠活性最高 如黄芩苷的代谢；
2 β- glucuronidase (β- 葡萄糖醛酸苷酶 ) 使药物的葡萄糖醛
酸结合物水解 此酶在肠道活性极高，与许多药物的再利用、
重吸收有关。
3 acethyl-transferase (乙酰转移酶 ) 含 -NH,-OH,-COOH
的药物被乙酰化，形成乙酰化代谢物；
4 methyl- transferase (甲基转移酶 ) 甲基化反应 如儿茶酚胺
类药物的 -OH的甲基化代谢
5 esterase (酯酶 ) 与药物的酯化反应有关，如药物中 -OH
的酯化 阿司匹林的代谢
6 hydroxylase (羟化酶 ) 药物化学结构发生羟化反应，该酶
广泛存在于肠道,与药物解毒密切相关
7 sulfatase (硫酸转移酶 ) 含醇和酚 -OH、芳香氨基的药物
活性成分 如儿茶酚类的代谢
Fig Oral absorption of drugs from a drug product
Fig GI membrane transport,The transport through the enteroyte barrier can be
generally divided into active,passive and specialized transport and into a paracellular
and transcellular route
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三 修饰释放制剂设计的
药物动力学原理
评价缓释制剂优劣的重要标志
? Gibaldi 和 Perrie 认为评价缓释制剂
优劣的重要标志,
? 一是生物利用度
? 二是稳态时的 Cmax/Cmin的比值。
? 认为其生物利用度至少为常释制剂的 80%,
稳态时缓释制剂的 Cmax/Cmin的比值要小
于常释制剂,否则显示不出其优点。
D r u g I n
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(
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)
相关的动力学参数
影响 Cmax,Cmin,Tpeak 的因素
? Dose 给药剂量
? Ka 吸收速率
? Ke (t 1/2) 消除速率 (半衰期 )
? Vd 分布容积
? τ 给药时间间隔
一级吸收的缓释制剂设计动力学
? 药物吸收具有一级动力学过程
? 原料药物的 Ka是恒定的
? 如缓释制剂的 Ka减小，可以达到延长药
物作用的目的
? 该制剂在胃肠道缓慢释放，然后吸收进
入血液，分布全身
? 释放速率与生物利用度、消除速率和期
望的血药浓度有关,Ks=FKCB
CB=Ks/[FK]
控释体系的设计动力学
? 基本要求药物释放符合零级动力学
? 零级释药速率,dm/dt=CBCL
? 设计时应了解药物的物理化学性质、动
力学特点、释放性质、药物储库、载体、
释放装置（如渗透泵）和能量等问题
四 美国 FAD的试验技术指南
单剂量空腹给药和餐后给药的交叉试验
单剂量试验的四目的
? 一是确定缓释制剂体内药物释放行为,
以及这种行为是否受食物的影响 ;
? 二是提供体内药物的吸收模型 ;
? 三是与传统的速释制剂比较获得生物利
用度和生物等效性的结果 ;
? 四是建立体内吸收与体外溶出度相关性,
为控制制剂质量提供依据。
试验设计五个要点
? (1) 根据常释制剂的动力学特征和缓释制剂的溶出度特
征,设计试验采样方案 ;
? (2) 确定受试者例数,其例数是根据试验的把握度 (P),
测定的变异系数 (RSD%)和可能出现的生物利用度的差异
来计算的,FDA要求在 24例以上 ;
? (3) 确定受试者条件 (如饮食 ); 如无食物影响时,可用
两路交叉试验,如有食物影响,甚至脂肪影响,应考虑
用餐后及餐前比较的三路或四路交叉试验的方案 ;
? （ 4) 确定给药剂量方法,国外文献对剂量有两种安排方
案,一是缓释制剂和常释制剂剂量相同均一次服用；二
是缓释制剂一次服用,而常释制剂分次仍按原方案服用,
保持一天给药剂量相等 ;
? (5) 考虑统计评价方法,确定用哪些参数来评价缓释制剂
的特征。
血药浓度曲线
如果一个常释制剂 （ 或其原料药的溶液剂 ） 的药物动
力学特征为一明显的一级动力学特征,有明显的吸收相,分
布相和消除相,有一个明显的曲线峰,在采用缓释技术制成缓
释制剂后其血药浓度曲线可能会有三种状况,
? 一是血药浓度曲线仍为一级动力学曲线,有吸收相,但它变
平,峰时推迟,峰浓度变低,消除变慢,半衰期延长 ;
? 二是达峰时不明显,峰浓度为一平台状,这个平台可维持一
个较长时间,然后慢慢降低,这种曲线多为控释制剂的血时
曲线,由于零级吸收出现一明显的平台 ;
? 三是血药浓度曲线为双峰曲线,有的第一峰高于第二峰,有
的第二峰高于第一峰,这种曲线多为由速释和缓释两种以上
成分构成的缓释制剂 。
?
统计分析与评价
? (1) 药物动力学参数计算 可计算出 Ka,Ke,t1/2, Cmax),
Tpeak,由于达峰时间有时在缓释制剂上难以确定,因而主张
用实测峰浓度和峰时间来表示峰浓度和峰时间,AUC在计算
生物利用度和生物等效性时采用梯形法计算,而且多用有限
时间区间的浓度数据来计算 AUC。 AUC(t-∞)/AUC(0-∞)<20%
? (2) 生物利用度计算 由每一受试者的两次用药后的 AUC计
算出生物利用度,再以每一受试者的生物利用度计算出 F、
SD和 RSD。
? (3) 生物等效性计算 先进行方差分析方法,考察处理间、
周期间、个体间的因素检验有无显著差异。再确定一个生
物等效区间后,若变化在指定的区间内,则认为生物等效,
用双向单 t检验方法检验两制剂的等效性。
多剂量给药的交叉试验
试 验 目 的
多剂量稳态试验的主要目的
? 一是要确定缓释制剂的血药浓度的波动
程度；
? 二是要进一步考察生物利用度 。
试验设计（多剂量稳态试验）
? (1) 必须同时与常释制剂进行对比试验,有时
也用一种缓释制剂作为参比制剂进对比试验 ;
? (2) 最低要连续服药 5次以上,达到稳态后,
在最后一次给药时,基本参照一次给药采样时
间点采血测定血药浓度 ;
? (3) 确定受试者血药浓度达到稳态最好测定 3
次以上的谷浓度 ;
? (4) 确定评价参数,如平均浓度 (Cavg),峰
谷比 (Cmax/Cmin),波动度 (FD)和 AUC等 。
统计分析与评价
? (1) 缓释制剂与常释制剂的比较研究 获得一些重要信
息 Tpeak,t1/2,Cmax,Cmin,Cmax/Cmin,Cavg,AUC,DF
等参数
Cavg = AUC(0-τ )/τ
PTR = Cmax/Cmin
DF = (Cmax-Cmin)/Cavg
? (2) 两种缓释制剂的比较研究 有文献报道,采用两
种缓释制剂进行生物利用度和生物等效性研究的,通过
实验证明所研究的新缓释制剂与已在上市的参比制剂
的相关药代参数是否相当,或在缓释方面是否优于这
种参比制剂,如相当或优于参比制剂,则其新的缓释制
剂也认为是成功的制剂。
药物吸收模型和体内外试验相关性分析
体内外相关性是指体外溶出特性与体内药物吸收
特性的关系,如果两者相关性好,可以说明用
体外溶出度试验的结果来预测体内药物吸收行
为是有意义的 。 在分析时用不同时间体内吸收
分数与相应时间的溶出度进行相关分析可以较
简便地得到分析结果 。
药物吸收的模型,文献方法
Wagner-Nelson法
Loo-Riegeman法
反卷积法
卷积法 (deconvolution)
? 该法是一不依赖于模型的测定吸收速度
的方法, 在评价药物体内动态规律,用于
模型难以评价吸收速率时,此方法有其优
点 。
两种水平的相关性分析
FDA 规定了 A,B 两种水平的相关性
分析,
? 水平 A 规定要求对药物的体外溶出度数据
与用血药浓度数据经反卷积法求得的体内
吸收 (溶出 )数据进行比较,确定其相关性。
? 水平 B 规定要求对药物的体外溶出时间和
统计矩分析求得的体内平均驻留时间或体
内平均溶出时间比较。
食物影响试验
? 食物影响的研究应包括服药时控制液体饮用
量 （ 6-8 oz） 和温度 （ 如环境 ） 等 。 服药应在
餐后 5min内进行 。
? 如果食物对生物利用度的速度或程度 （ AUC，
Cmax,和 tmax） 无显著影响, 就可以不额外研
究食物效应 。
? 如果发生生物利用度的显著差异, 就要确定
食物如何影响修饰释放剂型, 以及食物 -药物
效应与时间的关系 。
? 此类研究的目的有两方面,
? 第一, 用以确定是否需要在药品标签的
说明中规定与饮食有关的服药条件；
? 第二, 提供与常释制剂对比的修饰释放
制剂吸收情况的信息 。 修饰释放剂型规
定了药物的吸收功能 。
? 这将有助开发适当的体外溶出试验 。
? 对于变异大的剂型, 建议要进行重复试
验 。
FDA指南用于评价食物影响效应
? 如果不能预先确定高脂食物对于修饰释放制剂
的作用，就应研究确定食物是否会影响与剂型
有关的问题。 应在给食和禁食的条件下，通过
比较用药物溶液（或常释剂型）进行单剂量交
叉研究来确定食物影响的原因。
? 如果食物没有作用，就可以下结论剂型有问题。
? 如果有影响，就可下结论与剂型无关。
? 服药时间对食物 -药物效应的影响应用以下处
理条件的四种交叉研究来确定：禁食、进高脂
餐、高脂餐前 1h和高脂餐后 2h。
? 如果食物对胃肠道的吸收变化或药物处置的变化来确定，应设计研究以确定药物剂量与食物
之间的适当关系。
? 如果申请者在药品标签上规定用药时食用无脂
饮食，可进行另外的适宜的研究。
? 应该监控整个单剂量研究过程中，药物修饰释
放制剂的吸收情况。评价特殊药物及药物释放
体系时（如多剂量研究），应在次日早餐后取
血样，然后给下一次药。这种采样计划对天次
的制剂特别重要。
? 对于延时释放制剂（肠溶制剂），应该进行生
物利用度研究，以便充分了解食物对药物的作
用，为在药品标签上写明服药要求提供依据。
研究类型 A
? 研究类型 A（除食物影响研究外）对于专
为非口服给药设计的制剂评价也是适用
的。
? 前提条件是口服和非口服途径给药生物
转化为活性代谢产物的情况相同。
研究类型 B
? 研究类型 B适用于非口服的修饰释放剂型的研
究, 该制剂的活性药物为已上市的, 对其活性
药物药效动力学 /药物动力学性质已有较多资料 。
? 如果生物转化情况不同, 还应用修饰释放剂型
进行临床疗效研究 。 此外, 为了解与该制剂有
关的特异危险因素 （ 如对用药部位的刺激性和 /
或过敏性 ） 需要进行特别的研究 。
研究类型 C
? 研究类型 C适用于已批准的标准修饰释放剂型
申请替代等效试验 。
? 已批准的修饰释放剂型的替代等效性就是与标
准的修饰释放剂型在单剂量交叉试验及稳态试
验中利用度的速度和程度 （ 如 AUC,Cmax，
Cmin和波动度 ） 的生物等效性 。
? 对于口服修饰释放剂型还要按研究类型 A中所
述食物的影响进行研究 。
五 我国的技术要求
（待发布，仅供参考）
1 临床前研究
2 临床研究
评价研究的基本方法
? 因为生物利用度 （ BA） 和生物等效性 （ BE） 研究
是评价缓释, 控释制剂的基本方法, 都主要是在
试验制剂和参比制剂生物利用度比较基础上进行,
只是研究目的的不同, 而导致在某些设计和评价
上一些不同, 但研究方法步骤基本一致 。
? 推荐的生物利用度和生物等效性研究的方法包括
体外和体内的方法, 按方法的优先考虑程度从高
到低排列,
药代动力学研究方法,
药效动力学研究方法,
临床研究方法,
体外研究方法 。
临床前药代动力学研究
1 研究目的
? 对于国内外未上市的速释, 缓释, 控释
制剂, 在人体试验前应进行动物试验,
研究其单次给药和多次给药服用该制剂
后的药代动力学行为, 并与已上市的被
仿制产品或普通制剂比较, 考察试验制
剂的释药特征 。
2 动物及参比制剂的选择
? 参比制剂 上市的被仿制产品或合格的
普通制剂 。
? 动物选择 原则上采用成年 beagle狗或
杂种狗, 体重差值一般不超过 1.5 kg。 对
于特殊制剂, 可根据情况选用合适的动
物 。
3 研究和评价内容,单次给药研究
? 采用自身对照或分组对照进行试验, 每组动物数不应
少于 6只 。
? 禁食 12小时以上, 在清醒状态下, 按每只动物等量给
药, 给药剂量参照人体临床用药剂量, 在给药过程中,
制剂不得有破损 。
? 取血点设计符合一般药物动力学实验的有关要求 。
? 血药浓度 -时间数据可采用房室模型法或非房室模型
法估算相应的药代动力学参数 。 至少应提供 AUC、
Tmax,Cmax,t1/2等参数, 并与同剂量的普通制剂参
数比较,
? 阐述试验制剂吸收程度是否生物等效, 试验制剂是
否具有所设计的释药特征 。
多次给药研究
? 对于缓释, 控释制剂可采用自身对照或分组对照进
行试验, 每组动物数不应少于 6 只 。
? 每日 1次给药时,动物应空腹给药 ;每日多次给药时, 每
日首次应空腹给药, 其余应在进食前二小时或进食后
至少二小时后给药, 连续给药 4?5 天 （ 7个半衰期以
上 ）,在适当的时间 (通常是每次给药前 ） 至少取血 3次
分析, 以确定是否达到稳态水平 。
? 最后一天给药一次, 并取稳态时完整给药间隔的血
样分析 。 采用模型法或非房室模型法计算药代动力学
参数 Tmax,Cmax,AUCss,DF和 Cav
? 与被仿制药或普通制剂比较吸收程度, DF及 Cav是否
有差异, 并考察试验制剂是否具有缓, 控释释药特征 。
临床研究
（ 1） 单次给药试验
? 试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓
释, 控释受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收
程度的生物等效性, 确认受试制剂的缓释, 控释
药代动力学特征 。 实验设计基本同普通制剂 。
? 参比制剂：若国内已有相同产品上市, 应选用
该缓释, 控释制剂相同的国内外上市主导产品作
为参比制剂；若系创新的缓释, 控释制剂, 则以
该药物已上市同类普通制剂的主导产品作为参比
制剂, 据此证实受试制剂的缓释, 控释动力学特
征及与参比制剂在吸收程度方面的生物等效性 。
? 药物代谢动力学参数：如同普通制剂一样应
提供, 并尽可能提供其它参数如吸收速率常
（ Ka）, 平均滞留时间 （ MRT） 等体现缓释
特征的指标 。
? 生物利用度及生物等效性评价：缓释, 控释
受试制剂与缓控释参比制剂比较, AUC、
Cmax,Tmax均符合生物等效性统计学要求,
可认定两制剂于单次给药条件下生物等效；
? 若缓释, 控释受试制剂与普通制剂比较,
AUC符合生物等效性要求或者不小于普通制
剂的 80％, 而 Cmax明显降低, Tmax明显延长,
显示该制剂具缓释或控释动力学特征 。
（ 2）多次给药试验
? 试验目的在于比较缓释, 控释受试制剂与参
比制剂多次连续用药达稳态时, 药物的吸收程
度, 稳态血药浓度和波动情况 。
? 给药方法：按临床推荐的给药方案连续服药
的时间达 7个消除半衰期后, 通过连续测定至
少 3次谷浓度, 谷浓度采样时间应安排在不同
日的同一时间内 ）, 以证实受试者血药浓度已
达稳态 。 达稳态后最后一个给药间期内, 参照
单次给药采样时间点设计, 测定血药浓度 。
? （ 1） 各受试者缓释, 控释受试制剂与参比制剂不同时
间点的血药浓度数据以及均数和标准差 。
? （ 2） 各受试者至少连续 3次测定稳态谷浓度 （ Cmin） 。
? （ 3） 各受试者在血药浓度达稳态后末次给药的血药浓
度 -时间曲线 。 稳态峰浓度 （ Cmax）, 峰时间 （ Tmax）
及 Cmin的实测值 。 并计算末次剂量服药前与达 τ 时间
点实测 Cmin的平均值 。
? （ 4） 各受试者的稳态药时曲线下面积 （ AUCss）, 平
均稳态血药浓度 （ Cav） 。 Cav＝ AUCss／ τ, 式中 AUCss
系稳态条件下用药间隔期 0－ τ 时间的 AUC,τ 是用药
间隔时间 。 （ 5） 各受试者血药浓度波动度 （ DF） 。 DF
＝ Cmax-Cmin/Cav× 100％ 。
（ 3）结果评价
? 同缓释, 控释制剂的单次给药试验的统
计 。
? 一般还要求缓控释制剂波动度应当小于
普通制剂 。
? 对于不同的缓控释制剂, 如结肠定位片,
胃内漂浮片, 延迟释放片等, 还应当考
虑剂型的特殊性来设计试验, 增加相应
考察以体现剂型特点 。
谢 谢 各 位
我们实验室欢迎合作，热情服务
