临床药物代谢动力学
药理学教研室
王 晖
概 述
? 定义
? 意义
– 在药理学研究中的作用
血药浓度 — 时间曲线
– 对临床用药具指导意义
给药剂量、间隔、途径及剂型
– 在新药研制中的应用
– 在中草药有效成分研究中的应用
– 在药剂学、生物药剂学等学科领域中
的地位
? 如：水杨酸血浓,
? 50~100mg/L→ 镇痛,
? >250 mg/L→ 抗风湿,
? 350~400 mg/L→ 抗炎,
? 500 mg/L→ 毒性,
? 1600~1800 mg/L→ 中毒死亡
? 苯妥英钠血浓,
? 10~20 mg/L→ 抗癫痫, 抗心律失常,
? 20~30 mg/L→ 眼球震颤,
? 30~40 mg/L→ 运动失调,
? >40 mg/L→ 精神异常 。
?并非所有药物的血药浓度与药物作
用都具有平行关系, 如,
需在体内转化为活性物, 原形药
的血药浓度不能反映其作用强度；
间接激发的药物效应。
3
1
NH－ CO
O = 2 5
NH－ CO
巴比妥类药物的基本结构
巴比妥类的化学结构及分类
分 类 药 名 5位碳取代氢的基团 2位碳 R
1 R2
慢效类 苯巴比妥 － C2H5 － C6H5 = O
CH 戊巴比妥 － C
2H5 － CH = O CH
2CH2CH3
CH3
中效类 异戊巴比妥 － C2H5 － CH2CH2CH = O
CH3 CH3
短效类 速可巴比妥 － CH2CH=CH2 － CH = O
CH3
CH3
超短效类 硫喷妥 － C2H5 － CH = S
CH2CH2CH3
药 名
4 在中草药有效成分研究中的应用
5 在药剂学, 生物药剂学等学科领域中的
地位
如,三磺片
表 三种磺胺药的 t1/2与血浆蛋白结合率 （ %）
药物 t1/2（ h） 血浆蛋白结合率 （ %）
ST 4 55~80
SD 17 45
SM2 7 80
生物利用度
药物的体内过程
?吸收：消化道、肌肉和皮下注射部
位、皮肤、粘膜、肺
?分布：影响因素：灌注速率, 膜扩
散屏障 （ 血脑屏障, 胎盘屏障 ）,
与血浆蛋白, 红细胞及组织成分的
结合
?生物转化 (代谢 )
?代谢的结果,
?1） 成为无活性物质；
?2） 使无活性药物变为有活性的代谢
? 产物；
?3） 转化为其它活性物质
? 与代谢有关的重要酶系有,
? 1 微粒体混合功能氧化酶系统：包括黄素
? 蛋白, 血红素蛋白和磷脂酰胆碱
? 药物氧化过程的循环模式图
? 2 非微粒体酶系 （ 特异性代谢酶 ）
? 影响药物代谢的因素,1） 遗传因素：快,
? 慢乙酰化型； 2） 药酶的诱导和抑制； 3）
? 肝血流量的改变； 4） 其它：环境, 昼夜
? 节律, 生理因素, 病理因素等 。
?排泄
? 肾排泄：影响因素为：尿的 pH,
? 某些药物
? 胆汁排泄：肝肠循环
辅酶 II
NADP+
辅酶 II
NADPH
还原型
黄素蛋白
氧化型
黄素蛋白
P450（ Fe3+）,RH
药物
RH
P450（ Fe2+）,RH
P450( Fe3+)
O2- P450（ Fe3+）,RH
细胞色素 b5 （ Fe2+）
细胞色素 b5 （ Fe3+）
O2-P450(Fe2+）,RH
2H+
代谢物
ROH+H2O
e-
O2
药代动力学基本概念
半衰期 （ t1/2）
? t1/2=0.693/K
? 反映药物从体内消除快慢的指标,
是制定给药方案的重要依据,
? 生物利用度 (F)
? F = AUCpo AUCiv× 100%
? 影响 F的因素, 1) 吸收前的药物降解 ;
? 2) 吸收后的首过代谢
? 研究 F的目的,
? 1) 评价仿制药品的生物等效性 ;
? 2) 考虑食物对于药品吸收的影响 ;
? 3) 考察某一药物对另一药物吸收的影响 ;
? 4) 考察不同生理, 病理状态对药物吸收的影响；
? 5) 评价药物的首过效应 。
? 表观分布容积 （ Vd）
X0
Vd=,单位为 L,L/Kg
C0
? 4 稳态血药浓度 （ Css）
? 5 排泄
? 6 消除
? 7 处置及房室模型
一室模型, 二室模型
? 8 生理模型
? 9 药 — 时曲线下面积 （ AUC）
常用药代动力学原理及计算
1一级速率 （ 恒比消除, 一级动力学消除 ）
2 零级速率 ( 恒量消除, 零级动力学消除 ）
3 米 — 曼氏消除动力学模型,
dC Vmax·C
— =
dt Km + C
dC Vmax· C
低浓度 （ C,Km ） — =
dt Km
dC
高浓度 （ C） Km ） — = Vmax
dt
多剂量给药
稳态血药浓度 （ Css）, 平均稳态血药浓度
（ Css）
药代动力学参数的估算
残差法, 3P87程序包
群体药代动力学 （ PPK）
临床用药中的药效学问题
?药物对机体的作用包括,
1非特异性
2 特异性：影响酶的活性、对离子通道
的影响、影响自体活性物质的释放,
通过受体
意义
药物作用, 量, 的概念
? 量效关系和量效曲线
最大作用强度, 效价强度, 曲线的斜率,
曲线数值变异程度 （ ED50,LD50）
? 药物安全性
TI=LD50/ ED50,CSF=LD1/ED99
? 时效关系和时效曲线
起效时间, 疗效维持时间, 作用残留时间,
Tmax,有效效应, 中毒效应
? 时效曲线与血药浓度曲线的关系
多数情况下二者基本上是同步的, 但下列
情况下例外,
? 1） 药物需产生有活性的中间产物或经其它中
? 间步骤以间接方式起作用；
? 2） 受体饱和, 使药效不能随血浓增加而增大；
3) 有些药物的作用与其血药浓度的峰值关系
较大，而与血浓维持时间关系较小。
? 药物蓄积、作用蓄积和中毒
药物特异作用的机制 —
受体学说
? 受体的基本概念
? 识别部位, 催化部位, 抗原部位,
非特异性结合部位, 内在活性, 亲和力,
受体激动药, 拮抗药, 部分激动药, 反
向激动药
? 受体激动药激动受体的基本过程
? 1） 影响细胞膜上的离子通道；
? 2） 与 G蛋白偶联而激活膜上的某些酶；
? 3） 受体本身包含某种酶, 受体激动后可
? 直接激活这些酶而转导信息；
4) 通过调节基因转录，影响特异活性蛋
白质的生成。
受体的减敏
受体激动动力学
K1
[D]+[R] = [DR]→E
K2
反应平衡时,K1[D][R]=K2[DR]
[D] [R] K2
= =KD
[DR] K1
令 [Rt=[R]+[DR],得 [DR] [D]
=
[Rt] KD+[D]
? 受体拮抗药和部分激动药
? 1 受体拮抗药
竞争性拮抗药 （ pA2） ；
非竞争性拮抗药
? 2 受体部分激动药
? 受体的反向激动药
? 储备受体与沉默受体
? 受体的特异性的相对性
? 受体的调节,
下调、上调、同种调节和异种调节
? 受体学说与临床用药
1 受体调节变化对药效学的影响
耐受性, 反跳现象
2 内源性配体对药效学的影响
3 协同和拮抗的新概念
4 病人整体功能状态和重要性
5 了解药物的发展方向
6 促进药物的合理联用
影响药物作用的因素
? 药物方面的因素：剂量, 剂型, 制药工艺, 复
方制剂
? 机体方面的因素：年龄 （ 老年人, 儿童 ）, 性
别, 营养状态, 精神因素, 疾病因素 （ 影响药
动学和药效学 ）, 遗传, 种族和种属差异等
? 环境条件方面的因素：给药途径, 时辰, 连续
给药, 联合用药和药物的相互作用, 吸烟, 嗜
酒与环境污染
合理用药原则
明确诊断, 确定用药目的；制定详细的
用药方案；及时完善用药方案；少而精
和个体化
药理学教研室
王 晖
概 述
? 定义
? 意义
– 在药理学研究中的作用
血药浓度 — 时间曲线
– 对临床用药具指导意义
给药剂量、间隔、途径及剂型
– 在新药研制中的应用
– 在中草药有效成分研究中的应用
– 在药剂学、生物药剂学等学科领域中
的地位
? 如：水杨酸血浓,
? 50~100mg/L→ 镇痛,
? >250 mg/L→ 抗风湿,
? 350~400 mg/L→ 抗炎,
? 500 mg/L→ 毒性,
? 1600~1800 mg/L→ 中毒死亡
? 苯妥英钠血浓,
? 10~20 mg/L→ 抗癫痫, 抗心律失常,
? 20~30 mg/L→ 眼球震颤,
? 30~40 mg/L→ 运动失调,
? >40 mg/L→ 精神异常 。
?并非所有药物的血药浓度与药物作
用都具有平行关系, 如,
需在体内转化为活性物, 原形药
的血药浓度不能反映其作用强度；
间接激发的药物效应。
3
1
NH－ CO
O = 2 5
NH－ CO
巴比妥类药物的基本结构
巴比妥类的化学结构及分类
分 类 药 名 5位碳取代氢的基团 2位碳 R
1 R2
慢效类 苯巴比妥 － C2H5 － C6H5 = O
CH 戊巴比妥 － C
2H5 － CH = O CH
2CH2CH3
CH3
中效类 异戊巴比妥 － C2H5 － CH2CH2CH = O
CH3 CH3
短效类 速可巴比妥 － CH2CH=CH2 － CH = O
CH3
CH3
超短效类 硫喷妥 － C2H5 － CH = S
CH2CH2CH3
药 名
4 在中草药有效成分研究中的应用
5 在药剂学, 生物药剂学等学科领域中的
地位
如,三磺片
表 三种磺胺药的 t1/2与血浆蛋白结合率 （ %）
药物 t1/2（ h） 血浆蛋白结合率 （ %）
ST 4 55~80
SD 17 45
SM2 7 80
生物利用度
药物的体内过程
?吸收：消化道、肌肉和皮下注射部
位、皮肤、粘膜、肺
?分布：影响因素：灌注速率, 膜扩
散屏障 （ 血脑屏障, 胎盘屏障 ）,
与血浆蛋白, 红细胞及组织成分的
结合
?生物转化 (代谢 )
?代谢的结果,
?1） 成为无活性物质；
?2） 使无活性药物变为有活性的代谢
? 产物；
?3） 转化为其它活性物质
? 与代谢有关的重要酶系有,
? 1 微粒体混合功能氧化酶系统：包括黄素
? 蛋白, 血红素蛋白和磷脂酰胆碱
? 药物氧化过程的循环模式图
? 2 非微粒体酶系 （ 特异性代谢酶 ）
? 影响药物代谢的因素,1） 遗传因素：快,
? 慢乙酰化型； 2） 药酶的诱导和抑制； 3）
? 肝血流量的改变； 4） 其它：环境, 昼夜
? 节律, 生理因素, 病理因素等 。
?排泄
? 肾排泄：影响因素为：尿的 pH,
? 某些药物
? 胆汁排泄：肝肠循环
辅酶 II
NADP+
辅酶 II
NADPH
还原型
黄素蛋白
氧化型
黄素蛋白
P450（ Fe3+）,RH
药物
RH
P450（ Fe2+）,RH
P450( Fe3+)
O2- P450（ Fe3+）,RH
细胞色素 b5 （ Fe2+）
细胞色素 b5 （ Fe3+）
O2-P450(Fe2+）,RH
2H+
代谢物
ROH+H2O
e-
O2
药代动力学基本概念
半衰期 （ t1/2）
? t1/2=0.693/K
? 反映药物从体内消除快慢的指标,
是制定给药方案的重要依据,
? 生物利用度 (F)
? F = AUCpo AUCiv× 100%
? 影响 F的因素, 1) 吸收前的药物降解 ;
? 2) 吸收后的首过代谢
? 研究 F的目的,
? 1) 评价仿制药品的生物等效性 ;
? 2) 考虑食物对于药品吸收的影响 ;
? 3) 考察某一药物对另一药物吸收的影响 ;
? 4) 考察不同生理, 病理状态对药物吸收的影响；
? 5) 评价药物的首过效应 。
? 表观分布容积 （ Vd）
X0
Vd=,单位为 L,L/Kg
C0
? 4 稳态血药浓度 （ Css）
? 5 排泄
? 6 消除
? 7 处置及房室模型
一室模型, 二室模型
? 8 生理模型
? 9 药 — 时曲线下面积 （ AUC）
常用药代动力学原理及计算
1一级速率 （ 恒比消除, 一级动力学消除 ）
2 零级速率 ( 恒量消除, 零级动力学消除 ）
3 米 — 曼氏消除动力学模型,
dC Vmax·C
— =
dt Km + C
dC Vmax· C
低浓度 （ C,Km ） — =
dt Km
dC
高浓度 （ C） Km ） — = Vmax
dt
多剂量给药
稳态血药浓度 （ Css）, 平均稳态血药浓度
（ Css）
药代动力学参数的估算
残差法, 3P87程序包
群体药代动力学 （ PPK）
临床用药中的药效学问题
?药物对机体的作用包括,
1非特异性
2 特异性：影响酶的活性、对离子通道
的影响、影响自体活性物质的释放,
通过受体
意义
药物作用, 量, 的概念
? 量效关系和量效曲线
最大作用强度, 效价强度, 曲线的斜率,
曲线数值变异程度 （ ED50,LD50）
? 药物安全性
TI=LD50/ ED50,CSF=LD1/ED99
? 时效关系和时效曲线
起效时间, 疗效维持时间, 作用残留时间,
Tmax,有效效应, 中毒效应
? 时效曲线与血药浓度曲线的关系
多数情况下二者基本上是同步的, 但下列
情况下例外,
? 1） 药物需产生有活性的中间产物或经其它中
? 间步骤以间接方式起作用；
? 2） 受体饱和, 使药效不能随血浓增加而增大；
3) 有些药物的作用与其血药浓度的峰值关系
较大，而与血浓维持时间关系较小。
? 药物蓄积、作用蓄积和中毒
药物特异作用的机制 —
受体学说
? 受体的基本概念
? 识别部位, 催化部位, 抗原部位,
非特异性结合部位, 内在活性, 亲和力,
受体激动药, 拮抗药, 部分激动药, 反
向激动药
? 受体激动药激动受体的基本过程
? 1） 影响细胞膜上的离子通道；
? 2） 与 G蛋白偶联而激活膜上的某些酶；
? 3） 受体本身包含某种酶, 受体激动后可
? 直接激活这些酶而转导信息；
4) 通过调节基因转录，影响特异活性蛋
白质的生成。
受体的减敏
受体激动动力学
K1
[D]+[R] = [DR]→E
K2
反应平衡时,K1[D][R]=K2[DR]
[D] [R] K2
= =KD
[DR] K1
令 [Rt=[R]+[DR],得 [DR] [D]
=
[Rt] KD+[D]
? 受体拮抗药和部分激动药
? 1 受体拮抗药
竞争性拮抗药 （ pA2） ；
非竞争性拮抗药
? 2 受体部分激动药
? 受体的反向激动药
? 储备受体与沉默受体
? 受体的特异性的相对性
? 受体的调节,
下调、上调、同种调节和异种调节
? 受体学说与临床用药
1 受体调节变化对药效学的影响
耐受性, 反跳现象
2 内源性配体对药效学的影响
3 协同和拮抗的新概念
4 病人整体功能状态和重要性
5 了解药物的发展方向
6 促进药物的合理联用
影响药物作用的因素
? 药物方面的因素：剂量, 剂型, 制药工艺, 复
方制剂
? 机体方面的因素：年龄 （ 老年人, 儿童 ）, 性
别, 营养状态, 精神因素, 疾病因素 （ 影响药
动学和药效学 ）, 遗传, 种族和种属差异等
? 环境条件方面的因素：给药途径, 时辰, 连续
给药, 联合用药和药物的相互作用, 吸烟, 嗜
酒与环境污染
合理用药原则
明确诊断, 确定用药目的；制定详细的
用药方案；及时完善用药方案；少而精
和个体化
