新药药代动力学
研究背景知识
郑青山
241001 安徽省药物临床评价中心
中国临床药理学与治疗学杂志社
新药动物药代学的现行规定
? 化学药，生物药, (资料 27)
1类，全新, 单次 (3个剂量 ),多次,口服者加食物影响,
CT曲线,药代特征,药代参数,组织分布,蛋白结合,
消除特征 (尿,粪,胆 ),结构转化,药酶影响
2类,新途, 第 20条说明,速缓控释者,做单次多次
4类,改根, 单次为主
5类,改型, 同 2类新途
? 中药，天然药, (资料 28)
1,4类, 新单体有效成分,同化学药
6 类, (第 8,9项说明,未提动物药代 )
新药人体药代学的现行规定
? 化学药,生物药
– 1类,全新, 全做,单次,多次,3个剂量 +临床
– 2类,新途, 同上 +临床
– 3类,国内新, 单次,多次,(临床剂量 )+临床
– 4类,改根, 同上 +临床
– 5类,改型, 特释做单次多次药代对比 +临床
? 中药,天然药
– 1类中,有效成分单体, 全做,同化学药
? 己获境外上市许可者, 做人体药代
药物动力学与体内过程
? 多种名称
– 药代动力学，药代学，药物代谢动力学，药物动力学，药
动学,PK,ADME
– 吸收动力学
– 消除动力学
– 毒代动力学
? 体内过程
– 研究药物的吸收 (A)、分布 (D)、代谢 (M)、排泄 (E)等体内过
程的规律 (ADME)
– 药动学参数实际上只能分析吸收、分布、消除（包括代谢
和排泄）规律
速率过程
? 一级速率
– 包括：一级吸收，一级消除
– 特点：定比例吸收或消除
? 零级速率
– 包括：零级吸收，零级消除
– 特点：定量吸收或消除
? 米曼式（非线性）速率
– 常先呈零级速率，后呈一级
速率
– 特点：常先定量吸收或消除，
后定比例吸收或消除
0
8
16
0 4 8
x
dx/dt
一级速率
零级速率
非线性速率
线性与非线性药代动力学
? 线性动力学
– 吸收：一级速率,AUC,Cmax与剂量大小呈正相关
– 消除：一级速率，剂量变化但 t1/2不变
? 非线性动力学
– 吸收,AUC与剂量大小不相关
– 消除,t1/2与剂量大小呈正比，定量消除，消除慢
? 区分与实际意义
– 与线性动力学无绝对界线，有时难以区分
– 呈非线动力学药物的中毒，抢救较为困难
房室模型
? 一室模型
? Ka吸收速率
? Ke消除速率
? Vd表观分布容积
? 二室模型
? K12,1室到 2室的速率
? K21,2室到 1室的速率
? K10：消除速率常数
? V1,1室表观分布容积
? 三室模型
– K13,1室到 2室的速率
– K31,1室到 2室的速率
– 其他符号意义同二室
C-T
曲线
lnC-T
曲线
一室 (少见 ) 二室 (多数药物 ) 三室 (与内源物相近者 )
静注给药 C-T曲线
C(t)=Ae-?t+Be-β t+Ge-?t
一级参数与二级参数
? 一级参数
– 药动学数学方程中变量前的系数
– 例如,A,B,G,?,β,γ
? 二级参数
– 由一级参数变换、计算所得
– 例如,t1/2,K10,Vd,CL,K12,K21
? 通常药动学参数是指二级参数
反映吸收的参数 AUC
? AUC（ c-t曲线下面积）
? 既反映吸收，又反映体内药量和蓄积
? AUC,有四种
– 实测
? AUC(0～ t)梯形计算值
? AUC(0～ ∞)梯形计算值
– 拟合
? AUC*(0～ t)积分拟合值
? AUC*(0～ ∞)积分拟合值
四种 AUC
反映吸收程度的参数 F (生物利用度 )
? 用药剂量相同
– 绝对 F=AUC口服 /AUC静注 ?100%
– 相对 F=AUC试 /AUC标 ?100%
? 用药剂量不同
– 绝对 F=(D静注 ? AUC口服 ) / (D口服 ? AUC静注 )?100%
– 相对 F =(D标 ? AUC试 ) /(D试 ? AUC标 ) ?100%
反映吸收的浓度参数
? 平均稳态血浓 Cav(ss)=AUCss/ τ
? 等间隔（ τ）恒量多次用药
– 5-7个 t1/2到稳态
– τ≥ t1/2 不蓄积
– τ < t1/2 可蓄积
– τ <（ t1/2） /1.4 易蓄积
? 静注给药的零时血浓（ C0）
反映吸收的峰值参数
? 为非静脉给药参数
? 药浓峰值
– 实测值 (Cmax)
– 拟合值 (Cp)
? 达峰时间
– 实测值 (Tmax)
– 拟合值 (Tp）
反应吸收速率的常数 Ka
? 曲线拟合法有误差
? 吸收百分数 -时间图
– 不管一级吸收或零级吸收
– Wagner-Nelson法：单室模型
– Loo-Riegelman法：需静注、口服两类数据
? 反卷积法
– 需静注、口服两类数据
– 两类数据浓度的时间点相同
反映分布的参数 Vd(表观分布容积 )
? 多种形式,Vd,Vc(V1),V2
? 两种表达
– 剂量按个体用药，不管体重,Vd单位为 L
– 剂量按公斤体重给药,Vd单位为 L/kg
? 人体试验,ABC三药均静注 6mg，其血浓不同,
– A药 0.6 mg/L,Vd=10L 药物近似全身分布 (人,2.5-36 L)
– B药 6 mg/L,Vd＝ 1L 药物主要在血中 （人,<2.5 L）
– C药 0.06 mg/L,Vd＝ 100L 药物浓集于某脏器（人,>36 L）
– 实际上人体不可能有 100L体液,故称“表观分布容积”
反映消除的参数 t1/2（半衰期）
? 反映消除,t1/2=0.693/Ke
? 多种 t1/2
– 一室, t1/2
– 二室, t1/2?,t1/2β
– 三室, t1/2?,t1/2β,t1/2γ
? 现主张统一用 t1/2z 终末半衰期
反映消除的参数 CL(总清除率 )
? CL=Ke·Vd（一室模型）
? iv CL=D/AUC
? iv gtt CL=k0/Css (k0为输注速度 )
? nv F=100%时，类似 iv gtt
? 附：尿排率
– 24h(48h)尿中原型药物排出累加曲线,尿排总量占给药总量
的百分率 (尿排率 )
– 尿排率过大者,肾功不佳时应注意减量或延时
– 尿排率过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用
统计矩参数
? 特点：与房室模型无关；需符合线性动力学
? MRT为体内平均驻留时间，类似于 t1/2，为给药剂量消除 63.2%
的时间
? VRT为 MRT的方差
? 零阶矩,AUC=∫cdt （积分 t均为 0～ ∞)
? 一阶矩,MRT=∫tcdt /∫cdt=AUMC/AUC
? 二阶矩,VRT =∫t2cdt /∫cdt
? iv t1/2=0.693MRTiv
? nv MAT=MRTim? MRTiv
– Ka=1/MAT
– t1/2=0.693MAT
药动学参数的单位
t1/2,Tmax,Tp,MRT h
Ka,Ke,K10,K12,K21,K13,K31 1/h
VRT h2
AUC mg/L·h
CL L/h,L/h/kg
Vd,Vc,V1,Vss L,L/kg
C,C0,Css,Cav,Cmax,Cp mg/L
F %
Vm,Km mg/h
药动学研究主要结果与报告
? C-t曲线与 lnc-t曲线
? 房室数，线性与非线性
? 血样主要参数及其不同剂量参数间比较
– 静注, C0,t1/2,Vd,CL,AUC
– 静滴,t1/2,CL,Cav,AUCss,DF
– 非静注, t1/2,Cmax,Cp,Tmax,Tp,Ka,Vd,CL
– 统计矩参数,AUC,MRT,VRT
– 非线性动力学,Vm,Km
? 尿样
– 排出累加曲线
– 尿排总量，尿排率
? 个体差异
– AUC,Vd及 t1/2的变异系数大于 50%者,临床用药时应注意剂量调控
曲线拟合方法
? 线性药动学
– 手工
? 残差法
? 对数回归法
– 计算机
? Marquardt法
? 改进 Gauss-Newton法
? Simplex法
? 非线性动力学
– Runge-Kutta法
– Merson法
模型选择
? 模型选择参考指标
– AIC
– F检验
– 散点法
– 游程检验
? 模型 选择原则
– AIC小的房室为好,AIC为负值时越负越好
– 在 F检验无统计意义时,取较少的房室数
– 各例房室数不同时,取多数的最佳房室数
权重系数
? 使数学模型拟合 c-t数据更好
? 数据典型，无需权重
? W=1 照顾高浓度点多,峰点
准,T1/2误差大
? W=1/c 是折中办法,无数学意
义,少用
? W=1/c/c 照顾低浓度点
多,T1/2准,峰点误差大
? W=1/SD 误差大者权重小,合
理,用于群体药代
Va r i a ti o n B e tw e e n T y p e s o f A U C Me a s u r e m e n ts
0
10
20
30
40
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60
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0 10 20 30 40 50
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m
g
/
L
)
Sp l i n e
T ra p e z o i d
曲线拟合的影响因素
? 试验
– 取血点数和时间，拐点，峰点
– 中间缺失数据, 如凝血,溶血,或测不出，说明理由,不用
– 离群值, 同时间点的 M± 2.5SD 之外者,可不用，并说明
– 尾点反跳, 尾点对终末半衰期影响很大,反跳点宁可不用
– 双峰现象, 与肝肠回路或胃肠回路有关
– 体内固有成分的药代
? 计算
– 模型选择
– 权重，初值，迭代次数，步长，精度
– 滞后时间（ lag time）,血管外给药，药物延迟吸收的时间
– 不确定性问题
拟合优度
? AIC
? F检验
? 相关系数
? 确定系数 R2 =1– 相对误差平方和
? 拟合优度值
? 相对误差平方和，即 Σ[(C-C’)2/C2]
? 绝对误差平方和，即 Σ(C-C’)2
? 游程检验
数据处理与软件
? 重视参数的实际意义和解释，不可手工计算，应由软件完成
? 数据处理
– 由每个受试者的各时间的血药浓度,分别绘出血浓 -时间曲线
(C-t及 lnC-t曲线 )
– 计算每人的药物代谢动力学参数,再计算均数及标准差
– 注意, 不宜用各时间血浓均数计算参数
? 计算软件
– 国外有, NOLIN,NONMEN,PKanalys… 等
– 国内有, 3P87,3P97,NDST21,PKBPN-1,DAS… 等
? 如何处理难以算出结果的数据
? 软件应注意,合法性,合理性,公认性
谢谢！
郑青山
研究员，教授，博导
241001 安徽药物临床评价中心 主任
中国临床药理学与治疗学杂志社 社长
电话, 0553-5738350,13956206891
Email,zhengqs@mail.wh.ah.cn
Http://www.DrugChina.net
研究背景知识
郑青山
241001 安徽省药物临床评价中心
中国临床药理学与治疗学杂志社
新药动物药代学的现行规定
? 化学药，生物药, (资料 27)
1类，全新, 单次 (3个剂量 ),多次,口服者加食物影响,
CT曲线,药代特征,药代参数,组织分布,蛋白结合,
消除特征 (尿,粪,胆 ),结构转化,药酶影响
2类,新途, 第 20条说明,速缓控释者,做单次多次
4类,改根, 单次为主
5类,改型, 同 2类新途
? 中药，天然药, (资料 28)
1,4类, 新单体有效成分,同化学药
6 类, (第 8,9项说明,未提动物药代 )
新药人体药代学的现行规定
? 化学药,生物药
– 1类,全新, 全做,单次,多次,3个剂量 +临床
– 2类,新途, 同上 +临床
– 3类,国内新, 单次,多次,(临床剂量 )+临床
– 4类,改根, 同上 +临床
– 5类,改型, 特释做单次多次药代对比 +临床
? 中药,天然药
– 1类中,有效成分单体, 全做,同化学药
? 己获境外上市许可者, 做人体药代
药物动力学与体内过程
? 多种名称
– 药代动力学，药代学，药物代谢动力学，药物动力学，药
动学,PK,ADME
– 吸收动力学
– 消除动力学
– 毒代动力学
? 体内过程
– 研究药物的吸收 (A)、分布 (D)、代谢 (M)、排泄 (E)等体内过
程的规律 (ADME)
– 药动学参数实际上只能分析吸收、分布、消除（包括代谢
和排泄）规律
速率过程
? 一级速率
– 包括：一级吸收，一级消除
– 特点：定比例吸收或消除
? 零级速率
– 包括：零级吸收，零级消除
– 特点：定量吸收或消除
? 米曼式（非线性）速率
– 常先呈零级速率，后呈一级
速率
– 特点：常先定量吸收或消除，
后定比例吸收或消除
0
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x
dx/dt
一级速率
零级速率
非线性速率
线性与非线性药代动力学
? 线性动力学
– 吸收：一级速率,AUC,Cmax与剂量大小呈正相关
– 消除：一级速率，剂量变化但 t1/2不变
? 非线性动力学
– 吸收,AUC与剂量大小不相关
– 消除,t1/2与剂量大小呈正比，定量消除，消除慢
? 区分与实际意义
– 与线性动力学无绝对界线，有时难以区分
– 呈非线动力学药物的中毒，抢救较为困难
房室模型
? 一室模型
? Ka吸收速率
? Ke消除速率
? Vd表观分布容积
? 二室模型
? K12,1室到 2室的速率
? K21,2室到 1室的速率
? K10：消除速率常数
? V1,1室表观分布容积
? 三室模型
– K13,1室到 2室的速率
– K31,1室到 2室的速率
– 其他符号意义同二室
C-T
曲线
lnC-T
曲线
一室 (少见 ) 二室 (多数药物 ) 三室 (与内源物相近者 )
静注给药 C-T曲线
C(t)=Ae-?t+Be-β t+Ge-?t
一级参数与二级参数
? 一级参数
– 药动学数学方程中变量前的系数
– 例如,A,B,G,?,β,γ
? 二级参数
– 由一级参数变换、计算所得
– 例如,t1/2,K10,Vd,CL,K12,K21
? 通常药动学参数是指二级参数
反映吸收的参数 AUC
? AUC（ c-t曲线下面积）
? 既反映吸收，又反映体内药量和蓄积
? AUC,有四种
– 实测
? AUC(0～ t)梯形计算值
? AUC(0～ ∞)梯形计算值
– 拟合
? AUC*(0～ t)积分拟合值
? AUC*(0～ ∞)积分拟合值
四种 AUC
反映吸收程度的参数 F (生物利用度 )
? 用药剂量相同
– 绝对 F=AUC口服 /AUC静注 ?100%
– 相对 F=AUC试 /AUC标 ?100%
? 用药剂量不同
– 绝对 F=(D静注 ? AUC口服 ) / (D口服 ? AUC静注 )?100%
– 相对 F =(D标 ? AUC试 ) /(D试 ? AUC标 ) ?100%
反映吸收的浓度参数
? 平均稳态血浓 Cav(ss)=AUCss/ τ
? 等间隔（ τ）恒量多次用药
– 5-7个 t1/2到稳态
– τ≥ t1/2 不蓄积
– τ < t1/2 可蓄积
– τ <（ t1/2） /1.4 易蓄积
? 静注给药的零时血浓（ C0）
反映吸收的峰值参数
? 为非静脉给药参数
? 药浓峰值
– 实测值 (Cmax)
– 拟合值 (Cp)
? 达峰时间
– 实测值 (Tmax)
– 拟合值 (Tp）
反应吸收速率的常数 Ka
? 曲线拟合法有误差
? 吸收百分数 -时间图
– 不管一级吸收或零级吸收
– Wagner-Nelson法：单室模型
– Loo-Riegelman法：需静注、口服两类数据
? 反卷积法
– 需静注、口服两类数据
– 两类数据浓度的时间点相同
反映分布的参数 Vd(表观分布容积 )
? 多种形式,Vd,Vc(V1),V2
? 两种表达
– 剂量按个体用药，不管体重,Vd单位为 L
– 剂量按公斤体重给药,Vd单位为 L/kg
? 人体试验,ABC三药均静注 6mg，其血浓不同,
– A药 0.6 mg/L,Vd=10L 药物近似全身分布 (人,2.5-36 L)
– B药 6 mg/L,Vd＝ 1L 药物主要在血中 （人,<2.5 L）
– C药 0.06 mg/L,Vd＝ 100L 药物浓集于某脏器（人,>36 L）
– 实际上人体不可能有 100L体液,故称“表观分布容积”
反映消除的参数 t1/2（半衰期）
? 反映消除,t1/2=0.693/Ke
? 多种 t1/2
– 一室, t1/2
– 二室, t1/2?,t1/2β
– 三室, t1/2?,t1/2β,t1/2γ
? 现主张统一用 t1/2z 终末半衰期
反映消除的参数 CL(总清除率 )
? CL=Ke·Vd（一室模型）
? iv CL=D/AUC
? iv gtt CL=k0/Css (k0为输注速度 )
? nv F=100%时，类似 iv gtt
? 附：尿排率
– 24h(48h)尿中原型药物排出累加曲线,尿排总量占给药总量
的百分率 (尿排率 )
– 尿排率过大者,肾功不佳时应注意减量或延时
– 尿排率过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用
统计矩参数
? 特点：与房室模型无关；需符合线性动力学
? MRT为体内平均驻留时间，类似于 t1/2，为给药剂量消除 63.2%
的时间
? VRT为 MRT的方差
? 零阶矩,AUC=∫cdt （积分 t均为 0～ ∞)
? 一阶矩,MRT=∫tcdt /∫cdt=AUMC/AUC
? 二阶矩,VRT =∫t2cdt /∫cdt
? iv t1/2=0.693MRTiv
? nv MAT=MRTim? MRTiv
– Ka=1/MAT
– t1/2=0.693MAT
药动学参数的单位
t1/2,Tmax,Tp,MRT h
Ka,Ke,K10,K12,K21,K13,K31 1/h
VRT h2
AUC mg/L·h
CL L/h,L/h/kg
Vd,Vc,V1,Vss L,L/kg
C,C0,Css,Cav,Cmax,Cp mg/L
F %
Vm,Km mg/h
药动学研究主要结果与报告
? C-t曲线与 lnc-t曲线
? 房室数，线性与非线性
? 血样主要参数及其不同剂量参数间比较
– 静注, C0,t1/2,Vd,CL,AUC
– 静滴,t1/2,CL,Cav,AUCss,DF
– 非静注, t1/2,Cmax,Cp,Tmax,Tp,Ka,Vd,CL
– 统计矩参数,AUC,MRT,VRT
– 非线性动力学,Vm,Km
? 尿样
– 排出累加曲线
– 尿排总量，尿排率
? 个体差异
– AUC,Vd及 t1/2的变异系数大于 50%者,临床用药时应注意剂量调控
曲线拟合方法
? 线性药动学
– 手工
? 残差法
? 对数回归法
– 计算机
? Marquardt法
? 改进 Gauss-Newton法
? Simplex法
? 非线性动力学
– Runge-Kutta法
– Merson法
模型选择
? 模型选择参考指标
– AIC
– F检验
– 散点法
– 游程检验
? 模型 选择原则
– AIC小的房室为好,AIC为负值时越负越好
– 在 F检验无统计意义时,取较少的房室数
– 各例房室数不同时,取多数的最佳房室数
权重系数
? 使数学模型拟合 c-t数据更好
? 数据典型，无需权重
? W=1 照顾高浓度点多,峰点
准,T1/2误差大
? W=1/c 是折中办法,无数学意
义,少用
? W=1/c/c 照顾低浓度点
多,T1/2准,峰点误差大
? W=1/SD 误差大者权重小,合
理,用于群体药代
Va r i a ti o n B e tw e e n T y p e s o f A U C Me a s u r e m e n ts
0
10
20
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T ra p e z o i d
曲线拟合的影响因素
? 试验
– 取血点数和时间，拐点，峰点
– 中间缺失数据, 如凝血,溶血,或测不出，说明理由,不用
– 离群值, 同时间点的 M± 2.5SD 之外者,可不用，并说明
– 尾点反跳, 尾点对终末半衰期影响很大,反跳点宁可不用
– 双峰现象, 与肝肠回路或胃肠回路有关
– 体内固有成分的药代
? 计算
– 模型选择
– 权重，初值，迭代次数，步长，精度
– 滞后时间（ lag time）,血管外给药，药物延迟吸收的时间
– 不确定性问题
拟合优度
? AIC
? F检验
? 相关系数
? 确定系数 R2 =1– 相对误差平方和
? 拟合优度值
? 相对误差平方和，即 Σ[(C-C’)2/C2]
? 绝对误差平方和，即 Σ(C-C’)2
? 游程检验
数据处理与软件
? 重视参数的实际意义和解释，不可手工计算，应由软件完成
? 数据处理
– 由每个受试者的各时间的血药浓度,分别绘出血浓 -时间曲线
(C-t及 lnC-t曲线 )
– 计算每人的药物代谢动力学参数,再计算均数及标准差
– 注意, 不宜用各时间血浓均数计算参数
? 计算软件
– 国外有, NOLIN,NONMEN,PKanalys… 等
– 国内有, 3P87,3P97,NDST21,PKBPN-1,DAS… 等
? 如何处理难以算出结果的数据
? 软件应注意,合法性,合理性,公认性
谢谢！
郑青山
研究员，教授，博导
241001 安徽药物临床评价中心 主任
中国临床药理学与治疗学杂志社 社长
电话, 0553-5738350,13956206891
Email,zhengqs@mail.wh.ah.cn
Http://www.DrugChina.net
